Двойное распознавание(dual recognition)

Подготовительная стадия иммунного ответа(нулевой цикл, эндоцитоз антигена, его процессинг и загрузка на HLA).

Лекция № 7.

Эта стадия всегда протекает в антиген представляющих клетках(в эндосомах – для экзоантигенов, в цитозоле – для вирусов и эндоантигенов).

Строение HLA.

HLA1 экспрессируются всеми клетками организма(кроме синцитиотрофобластов). Имеют белки – А, В, С, Е, F, G.

HLA2(DR, DP, DQ) – экспрессируются только иммунокомпетентными клетками.

Существуют дополнительные белки – шапероны(chaperone) – ответственны за особую укладку белка. Шапероны находятся рядом с молекулой HLA. А когда HLA находится в интактном состоянии, шаперон занимает желобок(groove) и как бы блюдет девственность HLA.

Шапероны – для HLA1 – кальнексин, кальретикулин, топозин;

для HLA2 – ii – цепь, кальнексин, HLA – DM\DO.

Экзоантигены эндоцитируются и поступают в эндосому, где они подвергаются гидролизу, в результате чего высвобождаются антигенные детерминанты(эпитопы). В это время в эндоплазматическом ретикулуме идет синтез HLA2. однако эта молекула за счет шаперонов уложена таким образом, что ее groove закрыт ii – цепью. Далее HLA2 поступает в эндосому, ii – цепь расщепляется и groove освобождается. На этот желобок загружается антигенная детерминанта. Этот комплекс – HLA + сигнальная детерминанта выставляется на поверхности антиген представляющей клетки. Этот процесс может протекать во всех антиген представляющих клетках(В – лимфоцитах, макрофагах, дендритных клетках).

Эндоантигены и вирусы расщепляются в протеосоме(мультиферментный комплекс, локализованный в цитозоле). В результате освободившиеся эпитопы с помощью белков TAP1 and TAP2 поступают в эндоплазматический ретикулум. Одновременно в эндоплазматическом ретикулуме идет синтез HLA1. Однако ее первоначальная укладка за счет шаперонов закрывает groove. Groove открывается при попадании антигена, антиген загружается в желобок. Этот комплекс – HLA + антигенная детерминанта выставляется на поверхность антиген представляющей клетки. Это механизм характерен для вирусных белков. Процесс может идти только в дендритных клетках.

Наивный лимфоцит клона осуществляет распознавание нескольких молекул на поверхности антиген представляющей клетки и получает от них три стимула активации(этот лимфоцит коммитирован, но не праймирован).

СТИМУЛЫ:

1. специфический стимул(TCR and BCR распознают комплекс антиген + HLA)

2. неспецифический сигнал от цитокинов. Антигенпредставляющие или другие клетки синтезируют набор цитокинов, которые определяют путь дифференцировки будущего распознающего Т – лимфоцита. Если в среде много IL12, то будет Th1, а если больше IL4, то будет Th2.

3. неспецифический стимул от костимулирующих молекул. Антиген представляющая клетка экспрессирует В7, а Т – лимфоциты экспрессируют CD28, которая взаимодействует с В7. в этом случае Т – лимфоцит дифференцируется по Th1. Если распознающий Т – лимфоцит экспрессирует больше CD152(CTLA - 4), то путь его дифференцировки – Th2.

То есть двойное распознавание включает в себя эти три стимула.

Кроме этих стимулов для поддержания физического контакта между клетками во время распознавания необходимо наличие взаимодействия между другими адгезивными молекулами(LFA1 – CD18\11a ↔ ICAM).

За открытие такого специфического сигнала(«свое», «чужое») была дана Нобелевская премия в 1996 г. – Zinkernagel, Doherty.

Дата добавления: 2017-01-13