Отдаленные последствия противоопухолевой терапии гемобластозов и реабилитация больных

ЦИКЛ СОРР

ЦИКЛ ОЕРА (для мальчиков)

ЦИКЛ ОРРА (для девочек)

DAL-HD - 90

ЛЕЧЕНИЕ ЛИМФОМЫ ХОДЖКИНА по протоколу

Лечению подлежат дети в возрасте до 18 лет

В зависимости от диагностической стадии больные должны быть относены в одну из терапевтических групп:

Группа 1: стадии 1А, 1Б,ПА лмфомы Ходжкина

Химиотерапия: 2 цикла ОРРА (девочки) или 2 цикла ОЕРА (мальчики).

Лучевая терапия в дозе 25 Гр на доказанные первично пораженные регионы.

Группа 2: стадии ПБ и ША, а также 1Е-А, 1Е-Б, ПЕ-А лимфомы Ходжкина

Химиотерапия: 2 цикла ОЕРА и 2 цикла СОРР для мальчиков; 2 цикла ОРРА и 2 цикла СОРР - для девочек.

Лучевая терапия в дозе 25Гр на доказанные первично пораженные регионы.

Группа 3: стадия ШБ, 1VА, 1VБ, а также ПЕ-Б, ШЕ-А,ШЕ-Б лимфомы Ходжкина.

Химиотерапия: 2 цикла ОРРА + 4 цикла СОРР для девочек и мальчиков.

Лучевая терапия в дозе 20Гр на доказанные первично праженные регионы.

Адриамицин 40 мг/м 30 мин инфузия в/в 1,15 дни

Винкристин 1,5 мг/м в/в (максимальная разовая доза 2 мг), 1, 8, 15 дни

Прокарбазин 100 мг/м / сут per os в 2-3 приема с 1 по15 дни

Преднизолон 60 мг/м /день per os в 3 приема c 1 по 15 дни

Адриомицин 40 мг/м 30 мин инфузия в/в 1. 15 дни

Винкристин 1,5 мг/и в/в инъекция (максимальная доза 2 мг) 1,8,15 дни

Этопозид 125 мг/м /сут 60 мин инфузия с 3 по 6 дни

Преднизолон 60 мг/м /день per os в 3 приема с 1 по 15 дни

С 16 по 28 день – пауза в лечении, после чего проводится второй цикл, если состояние ребенка удовлетворительное и в анализе крови: лейкоциты >2000/мм, гранулоциты >500/мм, тромбоциты>100000 /мм

Циклофосфамид 500 мг/м в/в инекция 1, 8 дни

Винкристин 1,5 мг/м в/в инъекция (максимальная разовая доза 2мг)

Прокарбазин 100 мг/м /день в 2-3 приема с 1 по 15 день

Преднизолон 40 мг/м / день в 3 приема равномерно

Предотвращение токсического действия циклофосфамида на мочевые пути достигается совместным введением его с уропротектером Месной (уромитексан) в дозе 200 мг/м во время инъекции циклофосфана и спустя 4 и 8 часов. Первое введение должно быть внутривенным, два остальных можно дать через рот (1 мл=100 мг Месны).

Современная противоопухолевая терапия гемобластозов за последние два десятилетия увенчалась значительными успехами. Так, если в 60-70е годы продолжительность жизни больных острым лейкозом исчислялась неделями, а ремиссии были крайне редкими, то в настоящее время при остром лейкозе ремиссии удается получить у 90% детей и 60-65% взрослых. Считавшийся крайне тяжелым и малоперспективным в лечении острый промиелоцитарный лейкоз (ОПЛ) в настоящее время благодаря использованию транс-ретиноевой кислоты (АТRA), снимающей блок дифференцировки лейкозных клеток, и последующей химиотерапии, позволяет получить ремиссии более чем у 60% больных. Сочетание ATRA с химиотерапией признано «золотым» стандартом лечения ОПЛ. Современная терапия неходжкинских злокачественных лимфом дает 5-летнию безрецидивную выживаемость в зависимости от морфологического варианта опухоли у 70-38% больных. При лимфогранулематозе (лимфоме Ходжкина) у взрослых и детей ремиссию удается получить более чем у 90% пациентов, при этом 5-летняя безрецидивная выживаемость и число переживших 10 и более лет достигает в различных центрах 65-70%. Эти успехи всецело связаны с использованием эффективных полихимиотерапевтических (ПХТ) программ, в которых имеется определенное сочетание цитостатических препаратов, антиметаболитов, противоопухолевых антибиотиков, стероидных гормонов, а также сочетанием ПХТ с локальной лучевой терапией.

В настоящее время идет внедрение в практику нового класса препаратов – модификаторов биологического ответа (a-интерферона, гливека, цитокинов), которые способны изменять биологию опухолевой клетки и активировать иммунный ответ организма, что приводит к элиминации опухолевых клеток, активации апоптоза. В результате удается получить цитогенетическую ремиссию у больных хроническим миелолейкозом, длительные ремиссии при волосатоклеточном лейкозе, множественной миеломе и других гемобластозах. Большим достижением современной медицины является введение в практику лечения больных неходжкинскими лимфомами моноклональных антител. Так, МАБТЕРА – ритуксимаб, представляет собой анти-СД20+ моноклональное антитело, которое блокирует пролиферацию В-клеток (СД20+), что приводит к ремиссии. Сочетание МАБТЕРЫ с ПХТ увеличивает число ремиссий при НХЛ.

Однако, несмотря на имеющиеся успехи в терапии онкогематологических заболеваний в 20-30% случаев наблюдается первичная резистентность опухолевых клеток к воздействию, которая увеличивается при рецидивах и прогрессировании гемобластоза. Преодоление множественной лекарственной резистентности (МЛР) представляет собой сложную и пока нерешенную медицинскую и биологическую проблему.

Относительно использования высокодозной ПХТ с целью преодоления лекарственной резистентности существуют различные мнения: от признания целесообразности до ее отрицания. При современной ПХТ особое внимание привлекают возможность трансплантации стволовых клеток костного мозга или периферической крови (аллогенных или аутологичных) после применения миелоаблативных (максимально переносимых) доз цитостатических препаратов, что позволяет получить ремиссии при агрессивном и рецидивирующем течении гемобластоза.

Наряду с указанным, разрабатываются новые подходы к терапии с использованием цитокинов, вакцинотерапии и клеточной терапии. Таким образом, достигнутые в настоящее время успехи в лечении гемобластозов определяются преимущественно агрессивной полихимиотерапией или сочетанием ПХТ с лучевой терапией, которая может быть усилена биологическими модификаторами опухолевого роста.

Вместе с тем интенсивная противоопухолевая и, особенно, высокодозная ПХТ имеет небольшой порог лечебной и токсической доз, поэтому токсическому воздействию подвергаются как опухолевые, так и здоровые ткани. Это приводит к серьезным осложнениям на этапе индукции-консолидации ремиссии (эндотоксикозу, синдрому лизиса опухолевых клеток, язвенно-некротическому поражению слизистой желудочно-кишечного тракта, мукозиту и энтеропатии, тяжелому ДВС и геморрагическому синдрому, миелодепрессии и агранулоцитозу, кардиомиопатии, токсическому гепатиту и др.) Токсические эффекты усиливаются присоединением бактериальной, грибковой, вирусной инфекции. Осложнения периода индукции ремиссии (ранние осложнения) достаточно хорошо изучены. Разработаны программы сопровождения, детоксикации и защиты здоровых тканей. Что касается отдаленных последствий противоопухолевой терапии и качества жизни

больных в период клинико-гематологической ремиссии, то эта проблема является для онкологии и онкогематологии новой. В литературе имеются описания отдельных клинических наблюдений, в которых приводятся данные о поражении того или другого органа, но систематизированных исследований крайне мало. Не изучены механизмы формирования патологии внутренних органов, их клинические, морфологические и функциональные особенности, возможности восстановительного лечения.

Сотрудниками кафедры гематологии и трансфузиологии Новосибирской медицинской академии, врачами гематологами, кардиологами, гастроэнтерологами, эндокринологами, патоморфологами, врачами функциональной диагностики и другими специалистами проведено комплексное исследование состояния внутренних органов и зндокринной системы у больных гемобластозами в период клинико-гематологической ремиссии, определение качества их жизни и возможностей реабилитации.

Были обследованы пациенты лимфогранулематозом(ЛГМ), неходжкинской лимфомой(НХЛ), острым лейкозом(ОЛ). Средний возраст больных 36,9 + 14,6 года. При ЛГМ – 32,8 + 11,5 лет, НХЛ – 46,5 + 14,5 лет, остром лейкозе – 32,7 + 17,4 лет. Все больные находились в ремиссии, продолжительность которой колебалась от 26,6 мес. и более при неходжкинской лимфоме, от 36 до 60,5 мес. при остром лейкозе и от 24 мес. до 15 и более лет- при лимфогранулематозе. Ремиссии получены при использовании стандартных протоколов первой и второй линии полихимиотерапии и в 62,4% случаев сочетанной полихимио - и лучевой терапии (ТГТ).

Все больные обследованы по единому протоколу с использованием современных клинико-биохимических, радиоиммунных, иммуноферментных методов. Все сыворотки и биоптаты печени исследовались на содержание ДНК вируса гепатита В и РНК вируса гепатита С методом ПЦР. В программу входила эндоскопия, ультразвуковые исследования и ЯМР-томография органов, электрокардиография, эхокардиография с допплерографией, оценивалась кислотообразующая функция желудка с помощью эндоскопической и интрагастральной рН-метрии, ставился тест на наличие Helicobacter pylori, по показаниям проводилось морфологическое исследование слизистой оболочки желудка, двенадцатиперстной, толстой кишки и печени В динамике оценивалась микрофлора кишечника. С целью изучения состояния желчевыводящих путей проводили пятифракционное минутированное дуоденальное зондирование. Состояние эндокринной системы оценивалось с учетом клинических данных, УЗИ щитовидной железы, ЯМР- томографии надпочечников и результатов исследования спектра гормонов радиоиммунным и иммунноферментным методами. Качество жизни больных в период ремиссии изучено на основе анализа анкеты – опросника Европейской организации исследования и лечения рака (EORTC – QLQ – C30), содержащего 30 вопросов, 5 функциональных шкал (физической-PF, познавательно-когнитивной-CF, эмоциональной – EF и социальной активности – SF), трех симптоматических шкал (утомляемость – FA, боль – PA, тошнота и рвота – NV), шкалы общего состояния здоровья и уровня качества жизни (QL2), кроме того, включены дополнительные симптомы (одышка, нарушение сна, снижение аппетита, запор, понос, денежные затруднения, которые вызваны данным заболеванием и его лечением. Все исследования проводились в динамике: до начала реабилитационной программы, через 6 мес., 12 мес., 24 мес. и при необходимости.

Проведенное исследование показало, что основные клинические синдромы встречались у больных как до ПХТ, так и в период клинико-гематологической ремиссии. Так, астено-невротический синдром наблюдался с одинаковой частотой - 91% и 89% соответственно, тогда как интоксикационный- до ПХТ отмечен у 90% больных, в период ремиссии- сохранялся у 64,5%, но выраженность его была значительно меньше. Напротив, такие синдромы как кардиальный в 2 раза чаще наблюдался у больных в период ремиссии (44,6% и 95,3% соответственно), поражение нервной системы также чаще было отмечено в период ремиссии (27,8% по сравнению с 88,3%), поражение печени и желче-выводящих путей (ЖВП), выявленное до ПХТ в 78,8% случаев, в период ремиссии увеличилось до 96%. Симптомы поражения гастроинтестинальной системы до ПХТ наблюдались в 83,8%, в период ремиссии- в 100%. Значительно чаще в период ремиссии были жалобы женщин на дисфункцию половой сферы (23,5% и 78,8% соответственно). Симптомы поражения эндокринной системы в 2 раза чаще встречались также у больных в период ремиссии (38,4% и 77,3%, соответственно).

Дата добавления: 2014-12-17