КАТЕГОРИИ: Архитектура-(3434)Астрономия-(809)Биология-(7483)Биотехнологии-(1457)Военное дело-(14632)Высокие технологии-(1363)География-(913)Геология-(1438)Государство-(451)Демография-(1065)Дом-(47672)Журналистика и СМИ-(912)Изобретательство-(14524)Иностранные языки-(4268)Информатика-(17799)Искусство-(1338)История-(13644)Компьютеры-(11121)Косметика-(55)Кулинария-(373)Культура-(8427)Лингвистика-(374)Литература-(1642)Маркетинг-(23702)Математика-(16968)Машиностроение-(1700)Медицина-(12668)Менеджмент-(24684)Механика-(15423)Науковедение-(506)Образование-(11852)Охрана труда-(3308)Педагогика-(5571)Полиграфия-(1312)Политика-(7869)Право-(5454)Приборостроение-(1369)Программирование-(2801)Производство-(97182)Промышленность-(8706)Психология-(18388)Религия-(3217)Связь-(10668)Сельское хозяйство-(299)Социология-(6455)Спорт-(42831)Строительство-(4793)Торговля-(5050)Транспорт-(2929)Туризм-(1568)Физика-(3942)Философия-(17015)Финансы-(26596)Химия-(22929)Экология-(12095)Экономика-(9961)Электроника-(8441)Электротехника-(4623)Энергетика-(12629)Юриспруденция-(1492)Ядерная техника-(1748) |
Общие механизмы цитотоксичности
Часто в основе токсического действия веществ лежит повреждение клеток, сопровождающееся их функциональными либо структурно-фун-кциональными изменениями. Разнообразие формирующихся при этом эффектов со стороны целостного организма обусловлено сложностью ор-ганизации клеток, многообразием клеточных форм, составляющих орга-низм. Сформировавшиеся в процессе эволюции особенности структуры и функции отдельных клеточных типов, формирующих различные орга-ны и ткани, настолько существенны, что чувствительность различных клеток к токсикантам может отличаться в тысячи раз. Тем не менее жи-вое объединено общностью фундаментальных свойств, а это позволяет выделить и некоторые общие механизмы, лежащие в основе цитотокси-ческого действия ксенобиотиков. К числу важнейших можно отнести следующие: » нарушение энергетического обмена; * активация свободнорадикальных процессов в клетке;» повреждение клеточных мембран; * нарушение гомеостаза внутриклеточного кальция; * нарушение процессов синтеза белка и клеточного деления. Необходимо отметить, что все эти механизмы тесно связаны друг с Другом. Порой один из них является пусковым, но в дальнейшем особую значимость для судьбы поврежденной клетки приобретаютдругие. Очень часто два или несколько из упомянутых механизмов связаны между собой по типу «порочного круга». С «% ^ Нарушение процессов биознергетики •*-Изнь клеток — это постоянный процесс синтеза сложных молекул (нук- леиновых кислот, белков, полисахаридов, липидов и т. д.), т. е. структур с Достаточно высокой энтальпией и низкой энтропией. Синтетические Роцессы, идущие с поглощением энергии, невозможны без одновремен-
°го протекания реакций, сопровождающихся ее высвобождением. Основ- Ньщ видом таких реакций в организме является гидролитическое рас- Часть I. ТОКСИКОЛОГИЯ щепление богатых энергией веществ, содержащих пирофосфатные связи (макроэрги), таких как: аденозинтрифосфорная кислота (АТФ), адено-зиндифосфорная кислота (АДФ), гуанозинтрифосфорная кислота (ГТФ), цитозинтрифосфорная кислота (ЦТФ), уридинтрифосфорная кислота (УТФ), ацилфосфаты и др. В конечном итоге энергетические возможно-сти клетки определяются запасами макроэргов, и в первую очередь — АТФ. Процессы, обеспечивающие поддержание определенного уровня АТФ в клетках организма, составляют основу и сущность энергетическо-го обмена. Основными элементами биологической системы, обеспечивающей образование макроэргов в организме, являются: * механизмы доставки кислорода к клеткам; * механизмы биологического окисления субстратов — источников энергии (ферменты цикла трикарбоновых кислот, ферменты ды-хательной цепи); * механизмы сопряжения биологического окисления и фосфори-лирования молекул-предшественников макроэргических соеди-нений (например, образования АТФ из АДФ и фосфата). Механизмы, посредством которых токсиканты могут нарушать энер-гетический обмен, разнообразны. Непрямым механизмом повреждающего действия на энергообмен яв-ляется повреждение токсикантами систем транспорта кислорода в орга-низме и понижение его парциального давления в тканях (оксид углерода, метгемоглобинообразователи). Мышьяк, ртуть, их органические и неорганические соединения, дру-гие тяжелые металлы, йодацетат и прочие способны взаимодействовать с сульфгидрильными группами целого ряда энзимов гликолиза и цикла трикарбоновых кислот и подавлять их активность (сульфгидрильные яды). Действие таких веществ на энергообмен малоспецифично и, как правило, сопровождается нарушением и других метаболических процес-сов. Специфичнее действуют токсиканты — взаимодействующие с актив-ными центрами энзимов, непосредственно регулирующих реакции био-логического окисления и фосфорилирования.
Ингибирование энзимов цикла трикарбоновых кислот (ТКК) являет-ся пагубным для клетки. Так, некоторые фторированные спирты и фтор-карбоновые кислоты (ингибиторы ферментов цикла ТКК) являются чрезвычайно токсичными соединениями, вызывающими смертельное отравление в дозах нескольких миллиграмм на килограмм массы. Большое токсикологическое значение имеют вещества, действуюшие на цепь дыхательных ферментов. Окисление субстратов, образуюшихся в цикле ТКК при угнетении активности таких ферментов, прерывается и исчезает движущая сила процесса синтеза АТФ из АДФ и неорганическо-го фосфата. Токсиканты, блокирующие элементы цепи дыхательных ферментов (цианиды, сульфиды, азиды), могут в течение нескольких ми-нут привести организм к гибели. Глава 5. ТОКСИКОДИНАМИКА Некоторые вещества способны разобщать процессы биологического исления и фосфорилирования. Такими свойствами обладают, напри-°Кр 2,4-динитрофенол (ДНФ), динитро-о-крезол (ДНОК), хлорфенолы, сенаты и др. Механизм действия разобщителей до конца не выяснен. Полагают, что они облегчают переход протонов через мембрану из мито-ондрий в цитоплазму. Двигателем же процесса образования АТФ из дПф и неорганического фосфата как раз и является градиент протонов по обе стороны мембраны митохондрий, подцерживаемый реакциями биологического окисления. В результате действия «разобщителей» синтез дТФ в клетках прекращается, а образующаяся в ходе окисления субстра-тов энергия рассеивается в форме тепла. Наконец, еще одним механизмом нарушения энергообеспечения клетки является угнетение митохондриальной транслоказы, обеспечива-ющей транспорт ситезированной АТФ из митохондрий в цитоплазму. Та-ким образом действует, в частности, атрактилозид, вещество выделяемое из растения ВЫе1 АШс1уИз %итт1/ега, произрастающего в Средиземно- морье. Результатом токсического повреждения энергетического обмена кле-ток является нарушение их функций и гибель. Наибольшей чувствитель-ностью к ингибиторам энергопродукции обладают клетки нервной систе-мы, почек, миокарда.
Активация свободнорадикальных процессов в клетке Некоторые ксенобиотики, попав во внутренние среды организма, под-вергаются метаболическим превращениям, в ходе которых образуются промежуточные продукты (см. 4.4.2. «Метаболизм ксенобиотиков (био-трансформация)»). Многие промежуточные продукты существуют в форме свободных радикалов, т. е. в форме молекул, на внешней орбитали кото-РЫХ находится неспаренный электрон. Наличие такого электрона делает метаболит способным к активному взаимодействию с различными струк-турами-мишенями (рис. 14). » Связывание с протеинами» Связывание с ДНК и РНК «Окисление ЗН-групп» Истощение коэнзимов * Пероксидация липидов Рис. 14. Некоторые эффекты свободных радикалов К числу веществ, действие которых может быть обусловлено образо-свободных радикалов, относятся иприты, фосген, четыреххлори-стый углерод, бенз(а)пирен, паракват и многие другие. Способность веществ метаболизировать с образованием радикалов °бычно связывают с величиной их одноэлектронного восстановительно- Часть I. ТОКСИКОЛОГИЯ го потенциала. Соединения с высокой аффинностью к электрону пред-расположены к их акцепции и легко восстанавливаются системами мета-болизма ксенобиотиков, в то время как вещества с низким сродством к электрону восстанавливаются биосистемами готохо. В присутствии кис-лорода восстановленные радикалы спонтанно окисляются до исходной формы, а затем вновь подвергаются восстановлению. Складывается свое-образный окислительно-восстановительный цикл превращения ксеноби-отика. Вещества, не вступающие в окислительно-восстановительный цикл, не являются источниками образования свободных радикалов в клетках. Например, хлороформ (НСС1з) является слабым источником свободных радикалов из-за низкой способности к одноэлектронному восстановлению. Напротив, четыреххлористый углерод (СС14) легко ме-таболизирует в трихлорметильный активный радикал (*СС1з) и иниции-рует каскад радикал-инициируюших реакций.
Превращения молекулы в системе окислительно-восстановительного цикла сопровождается активацией молекулярного кислорода путем одно-валентного восстановления последнего до супероксид-аниона (Оз*). Су-пероксид при взаимодействии с водой с большой скоростью дисмутирует с образованием перекиси водорода (Н^О^) и чрезвычайно активного ок-сиданта — гидроксильного радикала (ОН*). Эти так называемые вторич-ные радикалы представляют большую опасность для клетки, поскольку, обладая достаточной стабильностью, взаимодействуют с самыми разны-ми биомолекулами, повреждают их и провоцируют формирование цеп-ных реакций дальнейшего образования третичных и т. д. активных ради-калов из воды, липидов, аминокислот. Интегральный эффект такого каскада радикал-инициирующих реакций приводит к значительному на-рушению физиологии клетки, ее повреждению (рис. 15). клеточная система _ энзиматической е Д активации ^/ \^ окисленная форма ксенобиотика ^ О2* —— *• О2* + О2* +2Н*- X °' + Н2О2 + Ре++ / \ г\ П * восстановленная ^2 ^2 форма ксенобиотика + Р64-" 1\ / дополнителыные метаболиты / Н2О2 + О2 -•ОН + ОЬГ-Н202 • Ре О2*; Н2О2;*ОН \ органические и неорганические радикалы (аскорбат, карбонаты, формиаты, тиоцианаты, тиолаты и др.) ЧУВСТВИТЕЛЬНЫЕ БИОМОЛЕКУЛЫ Рис. 15. Окислительно-восстановительный цикл трансформации ксенобиотиков, в& провождающийся активацией свободнорадикальных процессов в клетке. *' 02* — супероксидный анион; ОН* — гидроксильный радикал "' Глава 5. ТОКСИКОДИНАМИКА &*»**•• Содержание в клетке свободных радикалов жестко контролируется ши- ким спектром как ферментативных, так и неферментативных механиз- в антирадикальной защиты. Основными элементами ферментативной ашиты являются: супероксиддисмутаза, каталаза, глутатион-пероксидаза, лутатион-редуктаза; неферментативной — а-токоферол, р-каротин, ас- корбиновая кислота, восстановленный глутатион, мочевая кислота. Отде- льные элементы системы зашиты действуют комплексно и потенцируют эффект друг друга. Они локализуются либо в гидрофобных, либо гидрофи- льных компартментах клеток (например, токоферол — липофилен, глута- тион, аскорбиновая кислота — гидрофильны). Результатом действия сис- темы антирадикальной защиты клетки является превращение свободных радикалов в нереакционноспособные вещества. Однако если функциони- рование окислительно-восстановительного цикла превращения ксенобио- тика, проникшего в организм в относительно высокой дозе, будет продол- жаться в течение достаточно длительного времени, механизмы клеточной защиты могут истощиться и произойдет повреждение клетки. Итогом такого действия являются изменение функционального со-стояния и гибель клетки, мутация ее генетического кода, что на уровне макроорганизма приводит к явлению массивной клеточной гибели (не-кроз), разрастанию соединительной ткани в органе (фиброз), развитию новообразований в отдаленные периоды после действия токсиканта, те-ратогенезу (рис. 16). ВЕЩЕСТВО (токсикант) Клеточная метаболизирующая система Коергизм Особенности диеты Ионизирующее излучение ОБРАЗОВАНИЕ СВОБОДНЫХ РАДИКАЛОВ УФ-облучение Активация токсиканта Радикальные формы «активного кислорода» Активация токсиканта Энзиматическая и неэнзиматическая защита клеток • супероксидцисмутаза» каталаза • СЗН-пероксидаза • 055С-редуктаза» аскорбат» глутатион • мочевая кислота «токоферол Взаимодействие с молекулами-мишенями I Механизмы'репарации Нарушение клеточного метаболизма Повреждение клетки МАНИФЕСТАЦИЯ активации свободнорадикальных процессов Генерация диффундирующих реактивных продуктов взаимодействия молекул и радикалов » мутагенез; канцерогенез «фотосенсибилизация; фотоаллергия » гемолиз эритроцитов «некроз кпеток » фиброз пораженных органов Рис. 16. Активация свободнорадикальных процессов в клетках и их последствия Часть I. ТОКСИКОЛОГИЯ Характер повреждающего действия активных радикалов во многом определяется их стабильностью и расстоянием, на которое они могут мигрировать от места своего образования. Наиболее реакционноспособ-ные радикалы (винилгалогены, дигидропиридины) разрушают только образующие их энзимы. Метаболиты, обладающие меньшей реакцион-ной способностью, способны выходить даже за пределы органов, в кото-рых они образуются, и повреждать другие органы и ткани (метаболиты гексана вызывают периферическую нейропатию; метаболиты пирроли-зидиновых алкалоидов мигрируют из печени в легкие, где повреждают сосуды и т. д.). Повреждение мембранных структур Помимо непосредственного действия на липидный бислой (см. выше) возможны и иные механизмы повреждения токсикантами биомембран. К числу важнейших относятся: * активация перекисного окисления липидов; * активация фосфолипаз. *'•' Активация перекисного окисления липидов. Благодаря высокому содер-жанию ненасыщенных связей в углеводородной цепи жирных кислот, фосфолипиды клеточных мембран наиболее предрасположены к реакции окисления, инициируемой свободными радикалами, образующимися в клетке (см. выше). Этому способствует то обстоятельство, что молекуляр-ный кислород в 7-8 раз лучше растворяется в липидной фазе, чем в воде и гидрофильных сайтах клетки. Атака активных форм кислорода на нена-сышенные связи жирных кислот приводит к образованию пероксидных радикалов («перекисное окисление липидов») и разрушению биологиче-ских мембран. Процесс перекисного окисления сопровождается также образованием из липидов высокореакционноспособных и легко диффун-дирующих карбонильных радикалов, которые могут обусловливать не-благоприятные процессы, развивающиеся в клетках далеко за пределами места своего образования — не только клетки, но и органа. Хорошо кро-воснабжающиеся и насыщенные кислородом ткани (легкие, сердце, го-ловной мозг) являются более чувствительными к повреждающему дейст-вию прооксидантов. Активация фосфолипаз. Важным механизмом повреждения биологи-ческих мембран является гидролиз фосфолипидов, наступающий вслед-ствие активации фосфолипаз (особенно фосфолипазы А2). Активация энзима происходит в результате прямого или опосредованного (гипок-сия, нарушение гомеостаза внутриклеточного кальция и т. д.) действия многих токсикантов на клетки организма (рис. 17). В результате действия фосфолипазы А2 на липиды биологических мембран высвобождается арахидоновая кислота. Последняя является, в свою очередь, субстратом энзима циклооксигеназы. Превращение арахи-доновой кислоты под влиянием энзима приводит к образованию эйкоза-ноидов (простагландинов, тромбоксанов, простациклинов) — веществ, Глава 5. ТОКСИКОДИНАМИКА ирующих воспалительные процессы в тканях. Под влиянием друго-аК нзима 5-липоксигеназы арахидоновая кислота превращается в лей-г° оиены и эйкозатетраеноевые кислоты — химиоатрактанты нейтрофи-К вешества, регулирующие сосудистую проницаемостъ. Еще одним продуктом энзиматического расщепления липидов мемб- является фактор агрегации тромбоцитов (ФАТ) — клон биологически ктивных веществ (более 150 аналогов) близкого строения. ФАТ — чрез- ычайно токсичные вещества (ЬО^о для кролика — 0,005 мг/кг; для соба- ки __ 0,07 мг/кг), вызывающие при внутривенном введении шокоподоб- ное состояние (острый, некупируемый коллапс, бронхоспазм и др.). ТОКСИКАНТЫ экзогенные фосфопипазы (змеиные яды) фактор агрегации тромбоцитов он простагландин лейкотриены Рис. 17. Образование биологически активных веществ при участии фосфолипаз, активируемых в ходе токсического процесса Поскольку система внутриклеточных мембран также является мише-нью ддя действия многочисленных токсикантов, среди них можно выде-лить группу митохондриальных ядов, повреждающих различные звенья Процессов биоэнергетики, — веществ, действующих на шероховатый (на-РУШение процессов синтеза белка) и гладкий эндоплазматический рети-кУлум (индукция или угнетение метаболизма ксенобиотиков), лизосома-льные мембраны (провоцируют аутолиз клеток) и др. Часть I. ТОКСИКОЛОГИЯ Нарушение гомеостаза ^ -. внутриклеточного кальция Нарушение гомеостаза внутриклеточного кальция, сопровождающееся существенным повышением его концентрации в цитоплазме клетки, ле-жит, как полагают, в основе механизма клеточной гибели при различных патологических состояниях, в том числе при острых отравлениях. Цито-токсическое действие самых разных токсикантов (цианидов, четыреххло-ристого углерода, свинца, органических соединений олова и ртути, алки-лирующих агентов, диоксина и т. д.), как полагают, хотя бы отчасти связано с повышением уровня кальция внутри клеток. В норме низкая концентрация кальция в цитоплазме подцерживается энергозависимыми механизмами его активного удаления из клетки и компартментализашш в клеточных органеллах (рис. 18). Са2+ 1,3 мМ КЛЕТКА АТФ \ АДФ АДФЧ Са2+ ЮОнМ Са2+ митохондрии АТФ АТФ эндоплазматический ретикулум АДФ ядро Рис. 18. Схема регуляции ионов кальция в цитоплазме "' Нарушение механизмов поддержания гомеостаза внутриклеточного кальция, как это видно из представленной схемы обмена иона, может стать следствием: * повреждения биологических мембран и усиления их проницае-мости для ионов; * нарушения биоэнергетики клетки, приводящего к истощению запасов макроэрогов; * изменения функционального состояния белковых комплексов (в том числе пугем действия на соответствующие рецепторы), образующих каналы для Са2+. Главаб. ТОКСИКОДИНАМИКА псе эти механизмы могут приводить к усилению инфлюкса кальция неклеточной жидкости и его высвобождению из депо в цитоплазму И3 ки Примеры веществ, повреждающих механизмы поддержания го-^ стаза кальция внутри клеток, представлены в табл. Н. Таблица 11 Некоторые вещества, нарушающие внутриклеточный гомеостаз кальция Высвобождение кальция из митохондрий: динитрофенол динитрокрезол кадмий 3. Усиление поступления кальция через плазматическую мембрану:» четыреххлористый углерод» 2,3,7,8-тетрахлордибензо-п-диоксин 2 Высвобождение кальция из эндоплазматического ретикулума: • четыреххлористый углерод «бромбензол • перекиси • альдегиды ___ 4. Угнетение эффлюкса кальция из клетки:» цистамин * хиноны» паракват * ванадий Цитотоксический эффект, опосредованный стойким повышением со-держания свободного кальция в цитоплазме, в настоящее время связыва-ют с развивающимся при этом повреждением целостности цитоскелета и неконтролируемой активацией катаболических энзимов (фосфолипаз, протеаз, эндонуклеаз). Повреждение цитоскелета. Цитоплазма клетки помимо цитозоля и клеточных органелл, как правило, содержит еще и нитевидные белковые структуры, которые в массе формируют клеточный скелет. Это образова-ние выполняет не только стабилизирующую и структурирующую, но и другие функции, среди которых обеспечение клеточного деления, внут-риклеточный транспорт, секреция, обмен рецепторных белков, регуля-ция клеточной подвижности и формы. При действии разнообразных веществ на изолированные клетки (ку-льтура ткани) выявляется отчетливое изменение формы их поверхности: появляются выпячивания цитоплазмы (пузырьками — ЫеЪ$). Такое «пу-зырение» (или вскипание — ЫеЬЫп$) клеточной мембраны — один из ранних признаков разрушения сети цитоскелета, предшествующий раз-РУшению клетки. Кальций вовлечен в процесс поддержания структуры цитоскелета че-Рез ряд Са2+-связывающих протеинов и Са2+-зависимых энзимов, обес-печивающих ассоциацию белков цитоскелета с белками плазматической мембраны. Во-первых, стойкое увеличение концентрации кальция в ци-тозоле разрушает комплекс актина микрофиламентов с а-актинином, елком, связывающим микрофиламенты цитоскелета с белками плазма-тической мембраны. Во-вторых, Са2+ активирует протеазы (см. ниже), которые могут расщеплять актин-связывающие белки, разрушая тем са-^ьщ места прикрепления филаментов цитоскелета к клеточной мембра-Не- Отщепление цитоскелета от мембраны приводит к ослаблению фик- Часть!, ТОКСИКОЛОГИЯ Глава 5. ТОКСИКОДИНАМИКА сации последней и ее «вскипанию», что и наблюдается при действии различных токсикантов на клетки. Активация фосфолипаз. Эти энзимы широко представлены в различ-ных клетках. Особое значение имеют фосфолипазы А2, основная функ-ция которых состоит в удалении из мембран поврежденных фосфолипи-дов путем отщепления жирных кислот, подвергшихся пероксидации. Фосфолипазы А2 являются Са2+- и кальмодулин-зависимыми энзимами и, следовательно, чувствительными к повышению кальция в цитоплазме. При интоксикациях стимуляция фосфолипаз избыточным кальцием при-водит к усилению разрушения фосфолипидов мембран и повреждению клеток. Активация протеаз. К числу протеаз с оптимумом активности в облас-ти нейтральных значений рН относятся АТФ-зависимые и Са2+-зависи-мые (кальпаины) протеазы. Кальпаины присутствуют практически во всех клетках млекопитающих. Они локализуются вне лизосом, в мемб-ранных структурах в форме неактивного комплекса с ингибиторными протеинами (кальпастатины). Основные функции кальпаинов — репара-ция цитоскелета и клеточных мембран, разрушение рецепторных протеи-нов и их обновление, активация некоторых энзимов, участие в процессах митоза. Неуправляемая активация кальпаинов кальцием приводит к по-вреждению микрофиламентов цитоскелета и гибели клеток. Активация эндонуклеаз. При завершении клеткой жизненного цикла активируется процесс «программированной» физиологической клеточ-ной гибели — апоптоз. На ранних этапах в апоптотической клетке прояв-ляются морфологические изменения: «вскипание» клеточной и ядерной мембран, угототнение органелл, конденсация хроматина. Биохимическим коррелятом процесса является активация эндонуклеаз, энзимов, расщеп-ляющих хроматин на фрагменты — олигонуклеосомы. Установлено, что кальций участвует в активации эндонуклеаз, а повышение его содержа-ния в цитоплазме значительно активирует процесс фрагментации ДНК. Активация эндонуклеаз может быть причиной гибели клеток печени, ми-окарда, почек и других органов при отравлениях многими химическими веществами. Повреждение процессов синтеза белка и клеточного деления В основе нарушения процессов синтеза белка, клеточного деления и пе-редачи наследственной информации лежит повреждение токсикантами молекул ДНК, РНК и ферментов, учаетвующих в их синтезе и репарации (табл. 12). Кроме представленных в табл. 12 существуют и другие способы ток-сического повреждения процессов. Так, в фазе приготовления к митозу возможно повреждение центриолей и угнетение синтеза митотического аппарата, образующего клеточное веретено. Веретено формируется 5Н-содержащими протеинами (тубулином), которые благодаря -8-8-связям (=1П 3уЮТ нитевидные структуры. Естественно, токсиканты, взаимодей-° уюшие с 5Н-группами, способны повреждать митотическое веретено °Т ем самым нарушать клеточное деление. Примерами таких токсикан-Й в являются мышьяк, ртуть и их соединения, колхицин, подофилоток- син и др- Таблица 12 Возможные точки приложения повреждающего действия токсикантов на процессы синтеза белка и клеточного деления 1. Синтез ДНК. Репликация » изменение структуры (конформации) ДНК» нарушение процесса полимеризации ДНК * нарушение синтеза нуклеотидов * нарушение процесса репарации ДНК » нарушение механизмов регуляции синтеза ДНК 2. Синтез РНК. Транскрипция «разрушение РНК * нарушение полимеризации РНК * нарушение процессии РНК » нарушение синтеза нуклеотидов » нарушение механизмов регуляции синтеза РНК 3. Синтез белка. Трансляция » нарушение организации и процессии рибосом и полисом «нарушенйе полимеризации аминокислот * нарушение образования аминоацетил-1РНК «нарушение формирования конформации белка и его третичной и четвертичной структур» нарушение механизмов регуляции трансляции Повреждающее действие химических веществ на ДНК называется ге-нотоксическим. Результатом генотоксического действия ксенобиотиков нередко является мутагенез. Мутации — это наследуемые изменения генетической информации, хранящейся в ДНК клеток. Химические вещества, способные вызывать мутации, называются мутагенами. Все клетки организма находятся в одной из фаз клеточного цикла: 1. Покоя (фаза Со): клетка функционирует или покоится (большинст-во соматических неделящихся клеток). 2. Синтеза клеточных компонентов, необходимых для последующего синтеза ДНК (фаза С\): идет накопление необходимого количества пури-^овых и пиримидиновых оснований и других химических компонентов АНК. В делящейся клетке процесс занимает до 40% общего времени цик-Ла клеточного деления. ^интеза ДНК (фаза 8): осуществляется «сборка» новой молекулы из наличествУюЩих в клетке компонентов. Процесс занимает до времени клеточного цикла. Часть I. ТОКСИКОЛОГИЯ 4. Синтеза клеточных компонентов ддя митоза (фаза О^). В частности синтезируются мономеры и полимер тубулина и т. д. Процесс занимает около 19% времени цикла делящейся клетки. 5. Митоза (фаза М): разделение генетического материала между вновь образуюшимися дочерними клетками; клеточное деление. Процесс зани-мает 2% времени. Некоторые химические вещества способны вызывать мутации лищь тех клеток, которые находятся в определенной фазе цикла, это так назы-ваемые цикло-специфичные вещества. Другие действуют на генетиче-ский аппарат не зависимо от того, в каком периоде клеточного цикла находится клетка (цикло-неспецифичные). Такая особенность опреде-ляется механизмом токсического действии веществ (см. выше). К числу цикло-неспецифичных принадлежат мутагены, способные вызывать хи-мическое повреждение ДНК (алкилирующие агенты и химические мо-дификаторы нуклеотидов). Все остальные мутагены являются цикло-специфичными. Основными видами мутаций, вызываемых химическими веществами, являются: 1) точечная мутация, связанная с модификацией одного нуклеоти-да в структуре ДНК (замещение нуклеотида, выпадение нуклео-тида из цепи, включение дополнительного нуклеотида в цепь); 2) хромосомные аберрации, т. е. изменение структуры хромосом (разрывы молекул ДНК, транслокации фрагментов ДНК) или числа хромосом в клетке. Далеко не всякая модификация молекулы ДНК (мутация) является опасной для организма. Клетки обладают способностью корректировать и устранять повреж-дения ДНК. Вследствие этого лишь небольшое число мутаций, иниции-рованных токсикантом, сохраняется в процессе репликации молекулы. Однако если мутация не распознана, извращенная информация транс-крибируется в РНК, а затем экспрессируется в форме неполноценного протеина. Последствия этого для клетки могут быть либо несушествен-ны, либо критичны, в зависимости от функций, выполняемых протеи-ном. Неблагоприятные эффекты мутагенеза определяются также и тем, в клетках какого типа он реализуется: половых или соматических, стволо-вых и делящихся или созревающих и зрелых. Результатом грубых мута-ций половых клеток и делящихся клеток развивающегося плода являют-ся: стерильность особи, врожденная патология у потомства, тератогенез, гибель плода. Мутации стволовых и делящихся соматических клеток со-провождаются структурно-функциональными нарушениями тканей с не-прерывной физиологической регенерацией (система крови, иммунная система, эпителиальные ткани) и канцерогенезом. Повреждение токси-кантом ДНК зрелой соматической клетки не приводит к пагубным по-следствиям для организма. Главаб.ТОКСИКОДИНАМИКА Последствия повреждения ДНК зависят от дозы токсиканта. Высокие вызывают цитостатический эффект (гибель пула делящихся кле-дистрофические изменения в клетке, более низкие — канцероген-Т°е тератогенное действие. Н° Сушествует представление, согласно которому проникновение в ор- изм даже единственной молекулы генотоксиканта (в отличие от ток-Га кантов с иным механизмом токсического действия) может привести к СИрубным последствиям. Дело в том, что химическое повреждение еди-"ичной молекулы ДНК в единичной клетке макроорганизма, при стече-нии обстоятельств, может стать причиной образования целого клона клеток с измененным геномом. Вероятность такого события бесконечно мала, но теоретически возможна. Такой характер действия веществ на биосистемы называется беспороговым. 5.3, Развитие токсического процесса Повреждение биологических систем в наиболее общей форме реализует-ся нарушением основных функций живого: * раздражимости; * энергетического обмена;» пластического обмена; » системы физиологической регенерации и размножения;» информационного обмена;» интегративной регуляции. Нарушение энергетического обмена, как правило, приводит к быст-рому формированию нарушений наиболее энергоемких органов (ЦНС, сердечная мышца, почки). Нарушение пластического обмена сопровож-дается медленным развитием длительно текущих патологических процес-сов в наиболее чувствительных органах и системах. Нарушение системы физиологической регенерации тканей проявляется поражением прежде всего системы крови, эпителия слизистой оболочки ЖКТ, органов ды-хания, кожи и ее придатков. Нарушение информационного обмена при-водит к нарушению механизмов нервной и гуморальной регуляции про-чессов, происходящих в организме. Вещества, нарушающие нервную РегУДяцию, как правило, вызывают быстро развивающиеся эффекты. Клиническая картина интоксикации зависит прежде всего от того, ка-е органы и ткани будут вовлечены в патологический процесс. фоявления токсического процесса, инициируемого токсикантами Зличных групп, рассматриваются ниже. Глава 6. АНТИДОТЫ. ОБЩИЕ ПРИНЦИПЫ ОКАЗАНИЯ НЕОТЛОЖНОЙ ПОМОЩИ ОТРАВЛЕННЫМ '№••
Дата добавления: 2014-12-27; Просмотров: 1360; Нарушение авторских прав?; Мы поможем в написании вашей работы! Нам важно ваше мнение! Был ли полезен опубликованный материал? Да | Нет |