Анализ отобранных данных 1 страница

Отбор данных для систематического обзора

Применение критериев включения и исключения

Поиск доказательной информации

Формулирование клинического вопроса

Определите критерии включения и исключения первичных исследований с учетом:

популяции,

вмешательства или потенциально неблагоприятного воздействия,

клинического исхода,

методологического качества исстедований

Сформулируйте предварительную гипотезу, объясняющую гетерогенность резуль-

татов первичных исследований

Определите источники информации базы данных, контакты с экспертами, пред-

ставителями финансирующих организаций и фармацевтических компаний, ручной

поиск, личные подборки данных, реестры, библиографические списки в найден-

ных статьях

Определите критерии, ограничивающие поиск- временное рамки, возможность

включения неопубликованных данных, язык публикации

Отберите названия и рефераты публикаций по интересующей тематике

Примените критерии включения и исключения к названиям и рефератам найден-

ных публикаций

Найдите полный текст публикаций, название и реферат которых отвечают крите-

риям включения

Примените критерии включения и исключения к полному тексту публикаций

Проведите окончательный отбор публикаций

Определите, насколько согласованным было мнение авторов, принимавших уча-

стие в отборе публикаций

Проведите отбор данных об участниках, вмешательствах в основных и контрольных

группах, структуре исследований

Отберите интересующие вас результаты первичных исследований

Проведите отбор данных, характеризующих методологическое качество первичных

исследований

Определите, насколько согласованным было мнение авторов, принимавших уча-

стие в оценке достоверности результатов первичных исследований

Определите метод обобщения результатов первичных исследований

Обобщите результаты (если это возможно)

Решите вопрос о возможности дополнительного получения отсутствующих данных

Оцените гетерогенность первичных исследований, проведите анализ чувствитель-

ности и анализ в подгруппах

Оцените возможность наличия систематической ошибки, связанной с предпочти-

тельной публикацией положительных результатов исследований

Рисунок. Этапы проведения систематического обзора.

зультатов любого обзора и использованию его результатов в собствен-

ной клинической практике (табл. 1).

Таблица 1. Рекомендуемый подход к оценке качества обзорных статей и их

применению в повседневной практике

Достоверны ли результаты обзора?

Рассматривается ли в обзоре интересующий вас конкретный клинический во-

прос?

Проведен ли детальный и исчерпывающий поиск исследований по данной те-

матике?

Характеризовались ли оригинальные исследования, включенные в обзор, вы-

соким методологическим качеством?

Воспроизводимы ли результаты оценки оригинальных исследований?

Каковы результаты обзора?

Были ли сходными результаты разных первичных исследований?

Каковы общие результаты обзора?

Насколько точны результаты обзора?

Как применить результаты обзора на практике?

Как правильно интерпретировать результаты обзора, чтобы наилучшим обра-

зом использовать их на практике?

Оценивались ли в обзоре все клинически значимые исходы?

Сопоставимы ли преимущества изучаемого вмешательства с материальными

ДОСТОВЕРНЫ ЛИ РЕЗУЛЬТАТЫ ОБЗОРА?

РАССМАТРИВАЕТСЯ ЛИ В ОБЗОРЕ ИНТЕРЕСУЮЩИЙ ВАС КОНКРЕТНЫЙ

КЛИНИЧЕСКИЙ ВОПРОС?

Представьте себе систематический обзор, авторы которого обобщи-

ли информацию обо всех возможных методах консервативного лечения

при всех существующих видах рака, чтобы дать общую оценку влияния

такого лечения на уровень смертности. Представьте себе еще один об-

зор, авторы которого обобщили данные о влиянии терапии любыми ан-

тиагрегантами (включая аспирин, сульфинпиразон и дипиридамол) в

любых дозах на смертность и частоту развития тяжелых тромбоэмболи-

ческих осложнений (включая инфаркт миокарда, инсульт, острую не-

достаточность кровообращения в нижних конечностях) при атероскле-

розе с клиническими проявлениями (вне зависимости от того, какие

артерии преимущественно поражены —сердца, головного мозга или

нижних конечностей). И наконец, представьте себе третий обзор, в ко-

тором оценивается эффективность приема аспирина в разных дозах для

профилактики ишемического инсульта после преходящего нарушения

мозгового кровообращения в бассейне сонных артерий. Вряд ли врачи

сочтут первый из этих обзоров полезным, они решат, что его тематика

слишком широка. По той же причине большинству врачей не понра-

вится и второй обзор, хотя заслуживающая доверия группа опытнейших

исследователей сочла эту тему правомерной и опубликовала результаты

соответствующего мета-анализа в одном из ведущих медицинских жур-

налов [7—]. Тема третьего обзора удовлетворит практически всех вра-

чей, хотя некоторые из них могут выразить сомнения по поводу обоб-

щения результатов исследований, в которых аспирин применялся в раз-

ных дозах.

Что делает тему систематического обзора слишком широкой или

слишком узкой? Ранее уже отмечалось, что четкое определение популя-

ции, вмешательства или потенциально вредного воздействия, а также

определенных клинических исходов необходимо при формулировании

клинической задачи (см. главу 2 Поиск доказательной информации). Оце-

нивая значимость клинического вопроса, решению которого посвящен

обзор, врач должен обратить внимание на определение изучаемого за-

болевания (от этого зависит, будет ли эффект данного вмешательства

одинаковым у разных больных). Одновременно следует обращать вни-

мание и на другие составляющие основного клинического вопроса. На-

пример, такова ли биологическая сущность заболевания или состояния,

что при использовании разных вмешательств и оценке разных клиниче-

ских исходов предполагается более или менее сходный эффект лечения?

Аналогичные вопросы уместны и при анализе результатов исследова-

ний других типов. Например, будут ли сопоставимыми отношения прав-

доподобия результатов диагностического теста у разных больных при

использовании разных модификаций изучаемого теста и "золотого стан-

дарта" (см. главу 8 Диагностические методы) [10]?

Практикующие врачи откажутся рассматривать первый системати-

ческий обзор, поскольку знают, что при определенных разновидностях

рака некоторые методы лечения эффективны, а применение других мо-

жет нанести вред. При обобщении результатов исследований, в ходе ко-

торых применялись разные виды лечения при разных видах рака, рас-

считанный размер эффекта будет бессмысленным по сути и неприме-

нимым ни к одному из рассматриваемых вмешательств.

Врачи, отвергающие второй обзор, могут аргументировать свое ре-

шение тем, что лечебный эффект разных антиагрегантов может в значи-

тельной степени различаться из-за особенностей их фармакологических

свойств. Они могут также указать на существенные различия в патофи-

зиологии атеросклероза сосудов сердца, головного мозга и нижних ко-

нечностей. Кроме того, поскольку врачам приходится принимать кли-

нические решения относительно ведения конкретного больного, они

обычно склонны искать обзоры о вмешательстве, которое применялось

у больных, в наибольшей степени соответствующих по своим характе-

ристикам этому конкретному больному.

Врачи, считающие написание второго обзора целесообразным, мо-

гут возразить, что патофизиологические механизмы атеросклероза раз-

ной локализации и механизмы действия разных антиагрегантов в прин-

ципе похожи; поэтому и размер лечебного эффекта должен быть при-

мерно одинаковым. Кроме того, более точные предположения о том,

каким будет размер эффекта при лечении конкретного больного, быва-

ет проще сделать на основании результатов обзора с более широкой те-

мой, чем с более узкой. Это обусловлено тремя причинами.

Во-первых, когда в обзоре рассматриваются ограниченная попу-

ляция больных (например, с наиболее тяжелым течением атероскле-

роза), определенное вмешательство (например, прием аспирина в ка-

кой-то одной дозе при преходящем нарушении мозгового кровооб-

ращения) или ограниченный круг исследований (например, только

те из них, материалы которых опубликованы на английском языке),

повышается вероятность получения ошибочных результатов [11, 12].

Во-вторых, при рассмотрении данных об определенной подгруппе

больных высока вероятность возникновения систематической ошиб-

ки, если на критерии, используемые при формировании подгруппы,

влияют и другие факторы, определяющие эффект лечения. Так, кри-

терием отбора исследований могут стать только определенные харак-

теристики больных, даже если методологическое качество отбирае-

мых исследований будет сравнительно низким; это может привести к

ошибочной оценке лечебного эффекта. В-третьих, включение в об-

зор максимального числа исследований по определенной тематике

позволяет объяснить возможные различия в их результатах (с учетом

различий в характеристиках участников, применяемых вмешательст-

вах или способах оценки клинических исходов). Таким образом, на

основании более широких обзоров легче оценить эффект конкретно-

го вмешательства при конкретном заболевании и судить о достовер-

ности результатов анализа в подгруппах, чем на основании обзоров

по узкой тематике, в которых результаты такого анализа нередко со-

мнительны (см. главу 2Е на компакт-диске).

Вернемся к третьему примеру. Большинство врачей согласятся с тем,

что фармакологическое действие аспирина скорее всего будет одинако-

вым при преходящем нарушении мозгового кровообращения с преиму-

щественной ишемией участков правого или левого полушария головно-

го мозга; у больных старше 75 лет и более молодых участников; у мужчин

и у женщин; при использовании препарата в любых дозах; при наблю-

дении в течение 1 года или 5 лет; после инсульта, выявленного лечащим

врачом или комиссией экспертов. При едином механизме действия пре-

парата размер эффекта лечения тоже скорее должен быть одинаковым.

Однако даже в рамках этого более узко поставленного клинического

вопроса могут оставаться другие различия в характеристиках больных, в

применяемых вмешательствах, в критериях оценки клинических исхо-

дов и методах проведения первичных исследований. Поэтому остается

актуальной и необходимость выявления возможных причин несоответ-

ствия результатов первичных исследований (см. главу 2Е на компакт-

диске). Получается, что ответить на вопрос о возможности обобщения

результатов разных исследований нельзя до тех пор, пока не будут рас-

смотрены сами результаты. Если в нескольких исследованиях эффект

вмешательства будет одинаковым, результаты таких исследований мож-

но обобщать; в противном случае возникнет вопрос о достоверности

любых выводов, которые будут сделаны после обобщения.

Таким образом, врач должен решить, в каких случаях эффект вмеша-

тельства будет одинаковым (несмотря на различия в характеристиках

больных, особенностях потенциально вредных воздействий или приме-

няемых вмешательств, а также в критериях оценки клинических исхо-

дов). Это возможно только в тех случаях, когда в обзоре четко сформу-

лированы критерии включения первичных исследований с перечисле-

нием соответствующих характеристик больных, вмешательств и клини-

ческих исходов. Кроме того, должны быть указаны критерии, позволяю-

щие оценить соответствие темы включенных исследований основному

клиническому вопросу обзора. В целом эти критерии имеют много об-

щего с критериями, применяемыми для оценки достоверности первич-

ных исследований (табл. 2), Наличие таких четких критериев не только

облегчает для читателя оценку значимости основного клинического во-

проса, но и снижают вероятность того, что в обзор включались преиму-

щественно те исследования, результаты которых свидетельствуют в поль-

зу заранее сформулированной авторами концепции.

Таблица 2. Рекомендуемый подход к отбору публикаций, результаты которых

могут быть наиболее достоверными [3]

Направленность

исследования

Вопросы, на которые следует ответить

Лечение Применялась ли рандомизация больных?

Все ли больные наблюдались до конца исследования?

Диагностика Была ли выборка репрезентативной по отношению ко всей

популяции таких больных?

Был ли диагноз подтвержден с помощью "золотого

стандарта", применение которого не зависело от наличия

определенной симптоматики?

Оценка риска Продемонстрировали ли исследователи схожесть по всем

известным факторам, способным повлиять на клинический

исход; были ли учтены имеющиеся различия при анализе

данных?

Была ли достаточной доля больных, наблюдавшихся до

конца исследования?

Прогноз Была ли выборка репрезентативной, характеристики

участников —четко определенными, а стадия заболевания

при включении в исследование —одинаковой?

Была ли достаточной доля больных, наблюдавшихся до

конца исследования?

Наличие систематической ошибки, связанной с отбором публика-

ций, характерно как для систематических обзоров, так и для отчетов об

исследованиях (в которых раздел, посвященный обсуждению получен-

ных результатов, часто содержит сравнение с результатами других ис-

следований). Р.С. Gotzsche, например, проанализировал библиографи-

ческие списки в отчетах об испытаниях новых нестероидных противо-

воспалительных средств при ревматоидном артрите [13]. Из 77 отчетов,

в которых авторы ссылались на результаты других испытаний опреде-

ленного препарата, примерно в 44 (60%) случаях преимущественно упо-

минались испытания с положительными результатами (т.е. подтверждаю-

щие эффективность и безопасность нового препарата). В 22 отчетах о

контролируемых испытаниях гипохолестеринемических препаратов

U. Ravnskov выявил наличие той же систематической ошибки, обусловлен-

ной преимущественным цитированием исследований с положительными

результатами [14]. При анализе 26 отчетов об РКИ, опубликованных в

ведущих медицинских журналах, М. Clarke и I. Chalmers нашли только

Две статьи, в которых обсуждение результатов проводилось в контексте

недавно обновленного систематического обзора [15]. Читатель должен

проявлять осторожность при интерпретации результатов исследования,

не включенного в систематический обзор.

ПРОВЕДЕН ЛИ ДЕТАЛЬНЫЙ И ИСЧЕРПЫВАЮЩИЙ ПОИСК ИССЛЕДОВАНИИ

ПО ДАННОЙ ТЕМАТИКЕ?

Авторы систематического обзора должны провести детальный и ис-

черпывающий поиск исследований, соответствующих критериям вклю-

чения. Для этого следует использовать библиографические базы данных,

такие как MEDLINE и EMBASE, Кокрановский реестр контролируе-

мых испытаний (Cochrane Controlled Trials Register; содержит данные

более чем о 250 000 РКИ) и базы данных исследований, проводимых на

момент поиска [16]. Следует также изучить библиографические списки

в найденных статьях и установить личные контакты со специалистами в

интересующей области медицины. Важным может оказаться ознаком-

ление с недавно опубликованными материалами научных конгрессов, а

также поиск в редко используемых базах данных (содержащих, напри-

мер, тезисы докторских диссертаций или материалы исследований, ко-

торые финансируются фармацевтическими компаниями). При перечис-

лении этих источников информации становится очевидной недостаточ-

ность поиска только в базе данных MEDLINE. Если авторы обзора не

указали способы поиска данных, читателю сложно будет оценить веро-

ятность того, что некоторые исследования, содержащие важную инфор-

мацию, не были найдены.

Существуют две причины, по которым желателен личный контакт

авторов обзора со специалистами в определенных областях медицины.

Во-первых, это позволяет выявить опубликованные материалы иссле-

дований, которые могли быть пропущены при первичном поиске (вклю-

чая сданные в печать статьи и материалы, которые еще не прошли ин-

дексацию). Во-вторых, такой контакт помогает найти неопубликован-

ные материалы исследований и включить их в обзор для предотвраще-

ния систематической ошибки, связанной с преимущественной публикаци-

ей положительных результатов.

Такая систематическая ошибка возникает, когда решение о публика-

ции статьи зависит от результатов исследования или от их статистиче-

ской значимости. В ряде случаев отчеты об исследованиях, в которых

эффективность вмешательства не подтвердилась, не публикуются. Если

при проведении систематического обзора такие исследования не будут

учитываться, оценка эффекта вмешательства может оказаться завышен-

ной [17—1] (см. главу 2Е на компакт-диске).

При включении неопубликованных материалов в обзор авторам сле-

дует получить полный текст отчета, а затем провести такую же оценку

достоверности, как и при рассмотрении опубликованных материалов.

Авторы обзора могут также использовать статистические методы для

определения вероятности наличия систематической ошибки, связанной

с предпочтительной публикацией положительных результатов исследо-

ваний и систематических ошибок других типов, хотя чувствительность

этих методов ограничена [22]. При проведении систематических обзо-

ров, включающих ограниченное число исследований с небольшими вы-

борками, наиболее высока вероятность возникновения систематической

ошибки, связанной с предпочтительной публикацией положительных

результатов исследований; применять результаты таких обзоров следует

с осторожностью. Результаты, которые выглядят слишком хорошими,

могут на самом деле оказаться ошибочными.

Составители обзора могут пойти дальше обычных контактов с авто-

рами оригинальных исследований и пригласить этих исследователей к

сотрудничеству; в этом случае появляется возможность получить дан-

ные об отдельных участниках. Это повышает статистическую мощность

обзора и достоверность его выводов.

ХАРАКТЕРИЗОВАЛИСЬ _______ЛИ ОРИГИНАЛЬНЫЕ ИССЛЕДОВАНИЯ, ВКЛЮЧЕННЫЕ

8 ОБЗОР, ВЫСОКИМ МЕТОДОЛОГИЧЕСКИМ КАЧЕСТВОМ?

Даже если в обзор включались только РКИ, следует располагать ин-

формацией о их методологическом качестве. К сожалению, достовер-

ность результатов исследования не может быть гарантирована одним

только фактом внешнего рецензирования его материалов (см. главу 4

Исследования, посвященные эффективности лечения) [23]. В предыдущих

главах уже было показано, что при оценке отчетов об оригинальных ис-

следованиях врач должен в первую очередь выяснить достоверность пред-

ставленных результатов; по этой же причине при рассмотрении систе-

матического обзора необходимо сначала убедиться в достоверности

включенных в него первичных исследований.

Различия в методах исследований могут стать причиной существен-

ных различий в их результатах [24—6]. Например, в исследованиях с

использованием менее строгих методов отмечена тенденция к завыше-

нию оценки эффективности лечения или профилактики [27]. Но даже

при схожести результатов первичных исследований важно убедиться в

их достоверности. Сходные результаты выглядят менее убедительно, если

они получены в ходе исследований низкого, а не высокого методологи-

ческого качества.

Особенно подозрительны сходные результаты обсервационных ис-

следований. Врачи могут систематически отбирать больных с хорошим

прогнозом для проведения изучаемой терапии; такая практика весьма

распространена и не зависит от времени или места проведения исследо-

вания. Например, во всех обсервационных исследованиях, включенных

в систематический обзор [28], сообщалось о том, что на фоне замести-

тельной гормональной терапии относительный риск развития тяжелых

сердечно-сосудистых осложнений снижается в среднем на 50% Однако

уже при проведении первого крупного РКИ было выявлено отсутствие

подобного эффекта заместительной гормональной терапии [29].

Точных способов оценки методологического качества исследований

не существует, однако читатель должен помнить, что при рассмотрении

любого систематического обзора основное внимание следует уделить

оценке достоверности результатов первичных исследований; при этом

надо с осторожностью относиться к использованию специальных шкал

[30, 31]. Некоторые исследователи используют длинные списки пара-

метров, по которым оценивается методологическое качество, другие

анализируют 3 или 4 ключевых аспекта. При решении вопроса о том,

можно ли доверять результатам обзора, вам надо проверить, совпадают

ли критерии, применявшиеся авторами обзора, с критериями, представ-

ленными в других главах этой книги (см. главы 4 Исследования, посвя-

щенные эффективности лечения, 6 Диагностика, 5 Оценка риска и 9 Про-

гноз). Авторы обзора должны применять эти критерии как при отборе

исследований, так и при оценке достоверности результатов включенных

исследований (см. рисунок и табл. 2).

ВОСПРОИЗВОДИМЫ ЛИ РЕЗУЛЬТАТЫ ОЦЕНКИ ОРИГИНАЛЬНЫХ

ИССЛЕДОВАНИЙ?

Как уже упоминалось, при составлении систематического обзора

необходимо определить, какие исследования в него включать, насколь-

ко достоверны их результаты и какие данные следует отбирать. Приня-

тие таких решений требует экспертной оценки, при этом также не ис-

ключено возникновение случайных и систематических ошибок. Участие

нескольких экспертов в принятии каждого решения предотвращает по-

явление ошибок; если степень согласованности мнений экспертов была

высокой, врач может с большей уверенностью доверять результатам об-

зора (см. главу 2С на компакт-диске).

ИСПОЛЬЗОВАНИЕ РЕКОМЕНДУЕМОГО ПОДХОДА

ПРИ ОЦЕНКЕ ОБЗОРА

Вернемся к нашему основному примеру. В найденный вами Ко-

крановский систематический обзор включались испытания, в которых

у участников был диагностирован ишемический инсульт (наличие ге-

моррагического инсульта исключали с помощью компьютерной томо-

графии) [1]. Все участники рандомизированно распределялись в груп-

пы тромболитической терапии или ее отсутствия; во всех испытаниях

анализ данных, проводимый в зависимости от назначенного лечения,

либо точно проводился, либо мог быть проведен (см. главу 2В1 на ком-

пакт-диске). Такой анализ подразумевает, что данные обо всех участ-

никах рассматриваются в соответствии с первоначальным отнесени-

ем к той или иной группе, независимо от реально полученного лече-

ния. Вы предполагаете, что результаты лечения могут существенно

различаться при начале лечения в ранние или более поздние сроки,

при более выраженных или незначительных неврологических наруше-

ниях, на фоне применения разных тромболитических препаратов, при

использовании различных способов оценки функционального статуса

и при разной длительности наблюдения. Однако вы не знаете, в какой

степени указанные факторы влияют на клинические исходы, и пола-

гаете, что обобщение данных обо всех больных, вмешательствах и

клинических исходах может оказаться информативным.

Составители обзора проводили поиск в Кокрановском реестре кон-

тролируемых испытаний и базе данных EMBASE. Дополнительно они

осуществляли ручной поиск в ряде журналов на японском языке, лич-

но обращались к представителям 321 фармацевтической компании и

к ведущим исследователям из Европы, США, Японии и Китая; посети-

ли несколько международных симпозиумов по лечению инсульта; изу-

чили библиографические ссылки из найденных статей. Похоже, им

удалось выявить все исследования по данной тематике.

В 7 из 17 включенных в обзор исследований для сокрытия порядка

отнесения больных к группе лечения или контроля использовался ме-

тод централизованной рандомизации. В 13 исследованиях слепой ме-

тод применялся в отношении больных и медицинского персонала; для

этого тромболитические препараты и плацебо заранее расфасовыва-

лись в одинаковые внешне флаконы, которые затем были запечатаны.

Однако из-за возможного развития геморрагических осложнений, свя-

занных с использованием тромболитических препаратов, сокрытие

информации от больных и врачей могло оказаться неэффективным,

что повышало важность применения слепого метода в отношении лиц,

оценивающих клинические исходы. Тем не менее это было сделано

лишь в 4 исследованиях. В обзоре не сообщалось о числе участников,

которые не наблюдались до конца каждого из исследований.

Один из авторов обзора принимал решение о соответствии най-

денных исследований критериям включения; другой отбирал необхо-

димые данные, затем уточнял их с помощью руководителей первич-

ных исследований и исправлял все выявленные ошибки В 10 исследо-

ваниях авторы обзора смогли оценить функциональный статус отдель-

ных больных (в баллах по шкале Рэнкина). Если этот показатель со-

ставляет менее 2 баллов из 5 возможных, больной не нуждается в

постороннем уходе [32], поэтому оценку, составлявшую от 3 до 5 бал-

Дата добавления: 2015-04-24