Медицины и обучение ее основам 1 страница

Применение принципов доказательной

•ЛЕЧЕНИЕ И РИСК: ПРИЧИНЫ

НЕДОСТОВЕРНОСТИ РЕЗУЛЬТАТОВ — СИСТЕМАТИЧЕСКИЕ Ш СЛУЧАЙНЫЕ

ОШИБКИ

•ЛЕЧЕНИЕ И ПОНИМАНИЕ РЕЗУЛЬТАТОВ

ИССЛЕДОВАНИЯ: ПРОВЕРКА ГИПОТЕЗ

•ЛЕЧЕНИЕ И ПОНИМАНИЕ РЕЗУЛЬТАТОВ

ИССЛЕДОВАНИЯ: ДОВЕРИТЕЛЬНЫЕ

ИНТЕРВАЛЫ

•ЛЕЧЕНИЕ И ПОНИМАНИЕ РЕЗУЛЬТАТОВ

ИССЛЕДОВАНИЯ; ИЗМЕРЕНИЕ

КОРРЕЛЯЦИИ

270

В печатном варианте второй части книги более детально обсуждают-

ся основные положения, изложенные в первой части. Специально для

тех, кто хотел бы полнее понять методы статистической обработки дан-

ных, мы подробно остановимся на некоторых понятиях, таких как сис-

тематическая и случайная ошибка, проверка исходной гипотезы, дове-

рительные интервалы и оценка взаимосвязи между явлениями.

В электронном варианте книги каждая глава второй части имеет пря-

мую ссылку на соответствующий раздел первой части и наоборот. Во

второй части представлены рекомендуемые подходы к изложению наи-

более сложных концепций доказательной медицины; они могут оказать-

ся особенно полезными для преподавателей.

Вторая часть книги на компакт-диске начинается с раздела, в кото-

ром продолжено обсуждение вопросов, рассматриваемых в главе 1 пер-

вой части Введение: философская концепция доказательной медицины, в

том числе о критических замечаниях в адрес доказательной медицины.

Следующая глава посвящена проблеме, которая нередко служит причи-

ной получения недостоверных результатов; речь идет о наличии систе-

матических и случайных ошибок. Мы сочли необходимым подчеркнуть

тесную связь между исследованиями, посвященными оценке эффектив-

ности и безопасности лечения. Данная глава включена и в печатный ва-

риант книги.

В самой большой главе второй части книги рассматриваются спосо-

бы наиболее эффективного использования результатов исследований

при лечении конкретных больных. Обсуждаются случаи, когда резуль-

таты рандомизированных контролируемых испытаний отличаются от

прогнозируемых или противоречат данным, полученным в ходе обсер-

вационных исследований. Кроме того, для целого ряда медицинских

вмешательств приводятся значения такого показателя, как ЧБНЛ (т.е.

число больных, которых необходимо лечить определенным методом в

течение определенного времени, чтобы достичь благоприятного исхода

у одного больного или предотвратить один неблагоприятный клиниче-

ский исход); особое внимание уделено зависимости данного показателя

от величины исходного риска.

В этом разделе книги рассматриваются также различные аспекты ста-

тистической обработки данных, в частности анализ, проводимый исхо-

дя из допущения, что все больные получили предписанное лечение; про-

верка исходной гипотезы; доверительные интервалы и выбор самого

наглядного способа представления размера эффекта (глава 4 Лечение и

понимание результатов исследования: измерение корреляции). Некоторые

из этих глав вошли и в печатный вариант книги. Мы приводим реко-

271

мендации по практическому использованию результатов рандомизиро-

ванных контролируемых испытаний при лечении конкретных больных

и выборе наилучшего метода лечения в клинических испытаниях с уча-

стием отдельно взятого больного (испытания N=1).

Особое внимание уделено случаям, когда вмешательство явно влия-

ет на биологические параметры, но не влияет на клинические исходы,

имеющие значение для больного (≪Использование косвенных критери-

ев оценки≫). Подробно рассмотрены клинические исходы, которыми

авторы рандомизированных испытаний нередко пренебрегают (напри-

мер, качество жизни). Предложен подход, позволяющий либо судить о

применимости результатов, полученных при изучении какого-либо од-

ного препарата определенного фармакологического класса, ко всем пре-

паратам этого класса, либо сделать вывод о большей эффективности

одного из препаратов по сравнению с остальными. Наконец, рассмат-

риваются исследования двух конкретных типов: посвященные оценке

эффективности компьютерных систем, облегчающих принятие клини-

ческих решений, а также исследования с использованием качественных

критериев оценки, в которых особое внимание уделяется мнению боль-

ных о качестве жизни и медицинской помощи.

Во второй части книги более детально рассматриваются исследова-

ния, посвященные диагностике (в частности, те из них, в которых опи-

сываются клинические проявления заболеваний, разрабатываются или

проходят проверку правила клинического прогнозирования). Читатель

узнает о том, что совпадение мнений (например, мнений врачей, оце-

нивающих определенный результат обследования конкретного боль-

ного) может быть обусловлено влиянием случайных факторов, а так-

же о методах, позволяющих нивелировать это влияние. Далее приво-

дятся примеры расчета отношения правдоподобия —показателя, ко-

торый служит для представления результатов исследований диагно-

стических тестов. В главе 4 Лечение и понимание результатов исследо-

вания: измерение корреляции, обсуждаются разные методы статисти-

ческого анализа.

В следующем разделе второй части на компакт-диске более детально

Осуждаются вопросы использования систематических обзоров. Поче-

му результаты оригинальных исследований по одному и тому же вопро-

су могут противоречить друг другу? Когда можно доверять данным, сви-

детельствующим о том, что лечение тем или иным препаратом оказыва-

ет положительный эффект в одной группе больных, но неэффективно в

РУгой? Достоверны ли данные о том, что применение разных доз пре-

аРата по-разному влияет на клинический исход? Кроме того, в этом

272

разделе обсуждаются трудности, возникающие при включении в систе-

матические обзоры неопубликованных материалов, а также выбор оп-

тимальных методов статистического анализа.

Во второй части более подробно рассматривается применение имею-

щихся данных при лечении конкретного больного или группы больных

со схожими характеристиками. Изучение этого раздела поможет оценить

достоверность клинических рекомендаций и понимать результаты ис-

следований, посвященных сравнительной экономической оценке эф-

фективности разных лечебных вмешательств. Детально обсуждаются

исследования, посвященные оценке эффективности скрининговых об-

следований и качества медицинской помощи. Рассматривается также

одна из важнейших проблем доказательной медицины: каким образом

следует в полной мере учитывать предпочтения конкретного больного

при принятии клинического решения, которое может повлиять на всю

дальнейшую жизнь этого больного.

ЛЕЧЕНИЕ И РИСК:

ПРИЧИНЫ НЕДОСТОВЕРНОСТИ

РЕЗУЛЬТАТОВ — СИСТЕМАТИЧЕСКИЕ

И СЛУЧАЙНЫЕ ОШИБКИ

Г. Гайятт

В подготовке данной главы принимали также участие

члены рабочей группы по разработке и внедрению

принципов доказательной медицины Ш. Строе, Д. Кук

и П. Уайер

В ЭТОМ РАЗДЕЛЕ

Случайная ошибка

Систематическая ошибка

Оценка влияния систематической и случайной ошибки

Методы снижения вероятности возникновения систематической

ошибки в исследованиях, посвященных эффективности лечения

и риску

СЛУЧАЙНАЯ ОШИБКА

На каждый клинический вопрос есть правильный ответ, который со-

ответствует истине. Например, применение [3-блокаторов определенным

образом влияет на уровень смертности при сердечной недостаточности,

ингаляции кортикостероидных препаратов —на частоту обострений

бронхиальной астмы, а каротидная эндартерэктомия —на риск разви-

тия инсульта у больных с преходящими нарушениями мозгового крово-

обращения. К сожалению, нам никогда не известно, насколько выраже-

ны эти влияния. Почему?

Представьте, что подбрасываете идеально сбалансированную моне-

ту. Каждый раз вероятность выпадения орла или решки составляет 50%.

Допустим, что вы исследователь и не знаете о том, что монета идеально

сбалансирована, а точнее не имеете представления о том, насколько хо-

рошо она сбалансирована и хотели бы это выяснить. Сформулировав

вопрос —какова истинная вероятность выпадения орла или решки — вы подбрасываете монету 10 раз подряд. Допустим, что орел выпал 8 раз,

а решка два. Какой вывод можно сделать? Если подойти к результатам

эксперимента формально, может сложиться впечатление, что монета

сбалансирована плохо (так как орел выпадает намного чаще, чем реш-

ка), и что вероятность выпадения орла при каждом подбрасывании со-

ставляет 80%.

Подобное заключение удовлетворит немногих, так как мы знаем, что

на самом деле даже у идеально сбалансированной монеты орел и решка

не всегда выпадают одинаково часто, т.е. результат зависит от случая.

Иными словами, в любом эксперименте возможна случайная ошибка. При

подбрасывании хорошо сбалансированной монеты орел иногда выпа-

дает 8, реже —9 и совсем редко —10 из 10 раз.

А что, если орел и решка выпадали одинаково часто (т.е. по 5 из 10

Раз)? Поскольку при проведении данного теста большую роль играет

случай, мы усомнимся в том, что полученные результаты достоверны.

Нам известно, что, во-первых, орел может выпасть 8, а решка 2 раза в

тех случаях, когда истинная вероятность выпадения орла составляет 0,5,

а, во-вторых, обе стороны даже плохо сбалансированной монеты могут

вьтасть одинаково часто (например, когда истинная вероятность выпа-

Дения орла составляет 0,8).

Допустим, что наш маленький эксперимент заинтересовал СПОНСО-

РОВ, которые выделили средства для проведения более крупного иссле-

Вания. Это позволило значительно увеличить размеры выборки (мо-

етУ подбрасывали 1000 раз). После того как орел и решка выпали по

500 раз, можно ли будет утверждать, что полученные данные отражают

истину? Нет. Мы знаем, что даже в тех случаях, когда истинная вероят-

ность выпадения орла составляет 51%, подбросив монету 1000 раз, мож-

но получить результаты, аналогичные описанным.

Влияние случайных факторов в медицинских исследованиях. Логические

рассуждения, изложенные выше, можно применять при оценке резуль-

татов медицинских исследований. Так, данные, полученные в рандоми-

зированном контролируемом испытании (РКИ), свидетельствуют о том,

что в группе лечения умирают 10 из 100, а в группе контроля —20 из 100

больных. Значит ли это, что проводимая терапия действительно снижа-

ет уровень смертности на 50%? Возможно, но нельзя быть в этом уве-

ренным, так как достоверно неизвестно, насколько эффективно лече-

ние (если оно вообще эффективно). Приведем реальный пример: в 1

плацебо-контролируемом исследовании эффективности бисопролола

при умеренно тяжелой и тяжелой сердечной недостаточности в группе

контроля умерли 228 (17%) из 1320 больных, в группе лечения —156

(12%) из 1327 больных [1]. Несмотря на то что истинное снижение отно-

сительного риска (ОР) смерти, скорее всего, близко к величине, получен-

ной в исследовании (34%), полученные данные могут оказаться и ошибоч-

ными. В начале главы мы задали вопрос "Почему никогда нельзя быть аб-

солютно уверенными в размере эффекта лечения, независимо от статисти-

ческой мощности исследования и того, насколько хорошо оно было спла-

нировано?" Потому что всегда возможна случайная ошибка.

СИСТЕМАТИЧЕСКАЯ ОШИБКА

Что имеют в виду, когда говорят о достоверности или обоснованно-

сти результатов исследования? Под достоверностью подразумевается

степень, в которой результат исследования позволяет правильно отве-

тить на поставленный вопрос или измерить тот или иной показатель. В

данной книге достоверность используется в качестве технического тер-

мина, с помощью которого описывают вероятность возникновения сис-

тематической ошибки. В отличие от случайной систематическая ошиб-

ка приводит к появлению систематического отклонения от истинного

значения в определенную сторону. В исследованиях, посвященных оцен-

ке эффективности и безопасности лечения, наличие систематической

ошибки сопровождается недооценкой или переоценкой его преимуществ

или недостатков.

Систематическая ошибка может быть обусловлена тем, что группы

лечения и контроля изначально различались по влиянию факторов, не

имеющих отношения к изучаемому вмешательству. В то же время она

может стать следствием различий, возникших в ходе исследования. Кли-

нические исходы у больных, не получающих терапию, могут быть бла-

гоприятными или неблагоприятными. Под неблагоприятными клини-

ческими исходами подразумевают осложнения, которые развиваются в

процессе исследования (например, инсульт). Именно они часто явля-

ются объектами изучения или оцениваемыми клиническими исходами.

Вероятность развития оцениваемого (неблагоприятного) клиническо-

го исхода зависит от множества факторов. Например, риск развития

инсульта будет выше у больных пожилого возраста, мужчин, при нали-

чии выраженных патологических изменений сосудов (атеросклероз) и

артериальной гипертонии [2]. Каждая из перечисленных характеристик

участников исследования называется прогностическим фактором, или

фактором, определяющим клинический исход. Именно эти факторы опре-

деляют вероятность развития у конкретного больного оцениваемого кли-

нического исхода.

В отличие от перечисленных другие характеристики участников, та-

кие как цвет глаз или размер обуви, едва ли способны повлиять на риск

развития инсульта. У голубоглазых людей или лиц, носящих 12-й раз-

мер обуви, риск развития данного осложнения не выше и не ниже, чем у

кареглазых или тех, кто носит 8-й размер.

Различия между группами лечения и контроля, влияющие на прогноз.

Систематическая ошибка появляется в том случае, если группы лече-

ния и контроля изначально различаются по какому-либо фактору, спо-

собному предопределить развитие оцениваемого клинического исхода.

В отличие от различий по цвету глаз и размеру обуви такие факторы

риска могут привести к появлению систематической ошибки. Напри-

мер, если в группе лечения атеросклероз более выраженный, или воз-

раст участников старше, в ней будет выше частота развития неблаго-

приятных клинических исходов, чем в группе контроля. В данном слу-

чае возникнет систематическая ошибка, приводящая к занижению эф-

фективность лечения, а полученные результаты будут неистинными

(недостоверными).

Если в контрольную группу будет включено больше мужчин или боль-

ных с более высокими средними показателями артериального давле-

Ния, чем в группу вмешательства, возникнет систематическая ошиб-

ка, ведущая к переоценке эффективности лечения. Таким образом,

одна из причин появления систематической ошибки заключается в

Исходных различиях между группами лечения и контроля, влияющих

На прогноз.

Эффект плацебо. Даже в том случае, когда факторы риска в основной

и контрольной группах не различаются, эффективность вмешательства

может быть оценена неверно. Так, больные, уверенные в получении ак-

тивного лечения, могут ожидать наступления улучшения, и само это

ожидание приведет к положительным переменам в их самочувствии и

даже функциональном статусе. Таким образом, эффект плацебо может

приводить к завышению реальной эффективности лечения.

Дифференцированный подход к проведению вмешательств. Другой

причиной появления систематической ошибки может стать дифферен-

цированный подход к проведению дополнительных вмешательств, от-

личных от тех, которые изучаются в данном исследовании, в группах

лечения и контроля. Например, если при проведении испытания ново-

го препарата, снижающего риск развития инсульта, в основную группу

будет включено больше больных, которые получают аспирин или кло-

пидогрел, чем в группу контроля, оценка эффективности изучаемого

лечения будет завышена. Однако, если в основной группе большая доля

больных будет также применять изотонический раствор натрия хлорида

в виде глазных капель или антацидные препараты, то это никак не отра-

зится на вероятности появления систематической ошибки, поскольку

прием аспирина и клопидогрела снижает риск развития инсульта, а при-

менение таких глазных капель или антацидных препаратов —нет. Со-

путствующее вмешательство используется в данной книге в качестве тех-

нического термина, описывающего применение в одной из групп срав-

нения дополнительных методов лечения, влияющих на частоту разви-

тия оцениваемого клинического исхода.

Следует отметить, что нас не волнуют исходные различия между уча-

стниками по цвету глаз или размеру обуви {исходные характеристики),

так же как и различия по применению глазных капель или антацидных

препаратов в течение периода наблюдения. Однако мы обратим самое

пристальное внимание на несоответствие по тяжести заболевания и час-

тоте приема аспирина в сравниваемых группах, поскольку эти факторы

влияют на риск развития инсульта. Таким образом, результаты исследо-

вания могут быть смещены под влиянием систематической ошибки, если

в группах сравнения различаются исходные характеристики больных или

сопутствующие вмешательства, влияющие на прогноз. Термином иска-

жающий фактор обозначают любое влияние, имеющее прогностическое

значение (включая характеристики больных и вмешательства), которое

в группах лечения и контроля различается. Во избежание систематиче"

ской ошибки группы должны быть сходными (сравнимыми) до начала

исследования и оставаться таковыми на всем его протяжении.

Дифференцированный подход к оценке изучаемого клинического исхо-

да- Причиной систематической ошибки также может стать дифферен-

цированный подход к определению изучаемого клинического исхода.

Например, решение о том, перенес ли больной преходящее нарушение

мозгового кровообращения или микроинсульт, может быть принято в

результате совместного обсуждения. Если же в группе контроля данный

клинический исход расценивается как инсульт, а в группе лечения —как

преходящее нарушение мозгового кровообращения, эффективность те-

рапии будет переоценена.

Выбывание участников из исследования. Систематическая ошибка

может появляться в тех случаях, когда из исследования выбывает боль-

шое число больных. Если частота оцениваемого неблагоприятного кли-

нического исхода у выбывших больных и остальных участников неоди-

накова, полученные результаты могут оказаться ошибочными.

ОЦЕНКА ВЛИЯНИЯ СИСТЕМАТИЧЕСКОЙ И СЛУЧАЙНОЙ ОШИБКИ

При изучении принципов доказательной медицины можно столк-

нуться с непониманием концепций и путаницей в терминологии. На

вопрос, что делает результаты исследования достоверными, студенты

часто отвечают: "Большие размеры выборки". Однако маленькая вы-

борка не способствует появлению систематической ошибки (и потому

не снижает достоверность полученных данных), но повышает риск воз-

никновения случайной ошибки. Следующее упражнение поможет вам

лучше уяснить смысл данных терминов.

Представьте группу исследований со сходной структурой и одинако-

вым числом участников, набранных в одной и той же популяции. Как и

в случае с подбрасыванием монеты, когда частота выпадения орла и реш-

ки не всегда одинакова, результаты исследований будут различаться в

связи с влиянием случайных факторов.

Теперь представьте 4 такие группы, в две из которых были включены

исследования с малой выборкой, в остальные две —с большой.

В две группы были включены РКИ с применением слепого метода

0 отношению к больным, медицинскому персоналу и исследователям,

ченивающим клинические исходы (одна группа исследований с малы-

и одна —с большими выборками), в остальные две —обсервацион-

е исследования, в которых больных включали в ту или иную группу с

том их пожеланий, мнения лечащего врача или без определенной

емы. Риск появления систематических ошибок в обсервационных

еДованиях гораздо выше, чем в РКИ. В рассматриваемом примере

нам будет предоставлена уникальная возможность, которой лишены

врачи в реальных условиях —знать об истинном эффекте вмешательст-

ва. На рисунке он обозначен черным кружком, а мелкие точки пред-

ставляют не отдельных больных, а результаты одного исследования. Чем

больше расстояние между точкой и кружком, тем менее достоверны ре-

зультаты конкретного лечения.

Прежде чем продолжить чтение, внимательно изучите рисунок и по-

пробуйте сделать собственные выводы о влиянии структуры исследова-

ний и их выборки на полученные данные.

Фрагмент А отображает результаты серии крупных РКИ. В связи с

высокой статистической мощностью РКИ полученные данные досто-

верны, поэтому точки (результаты отдельных РКИ) сгруппированы во-

круг кружка. Точки выходят за его пределы из-за возникновения слу-

чайной ошибки, однако при больших выборках снижается риск ее по-

явления, поэтому результаты отдельных РКИ приближаются к истин-

ному размеру эффекта вмешательства.

В фрагменте В структура РКИ также является залогом того, что ре-

зультаты отдельных исследований (точки) будут располагаться вокруг

истинного значения (кружка). Однако при малых выборках РКИ повы-

шается риск появления случайных ошибок, поэтому некоторые точки

отстоят от черного кружка довольно далеко.

Эксперимент с подбрасыванием монеты поможет понять природу

различий между результатами исследований, отображенных на фрагмен-

тах А и В. Представьте, что в каждом из РКИ идеально сбалансирован-

ную монету подбросили 10 раз; при этом результаты отдельных испыта-

ний могут достаточно сильно отличаться от истинных (т.е. в 70 или даже

80% случаев может выпасть орел или решка). Описанная ситуация соот-

ретствует фрагменту В. Если в каждом РКИ монету подбросили 1000 раз,

картина будет соответствовать фрагменту А. При этом вероятность вы-

падения орла или решки более чем, например, 540 раз (в 54% случаев),

достаточно мала. Таким образом, в исследованиях с малой выборкой

полученные результаты могут сильно отличаться от истинного значе-

ния, а в крупных РКИ, как правило, приближаются к нему.

Фрагменты А и В позволяют понять целесообразность обобщения ре-

зультатов отдельных исследований. Этот процесс называют мета-анализом.

Допустим, что информация об эффективности того или иного метода лече-

ния получена в нескольких небольших РКИ. При этом результаты иссле-

дований значительно различаются (вследствие влияния случайных факто-

ров). Статистическая мощность РКИ высока, поэтому точки (результаты

отдельных РКИ) располагаются вокруг кружка (истинного размера эффек-

та лечения). В свою очередь мы можем снизить влияние случайной ошиб-

ки и повысить достоверность результатов отдельных РКИ, обобщив их (т.е.

приблизив ситуацию фрагмента В к ситуации фрагмента А).

На фрагменте С центр скопления точек (отдельные исследования)

далеко отстоит от кружка (истинное значение), поскольку при проведе-

нии обсервационных исследований даже с большой выборкой повыша-

ется риск появления систематической ошибки. Вследствие одинаковой

структуры ее величина и направленность в отдельных исследованиях

одинакова. При большой выборке снижается вероятность появления

случайной ошибки, поэтому результаты отдельных исследований раз-

личаются мало. Тем не менее они будут недостоверными.

Приведем пример из реальной жизни. В 1 крупном обсервационном

исследовании было показано, что применение препаратов, содержащих

витамин Е, снижает смертность от ишемической болезни сердца (ИБС)

[5]. Однако полученные результаты не удалось подтвердить в ходе круп-

ного хорошо спланированного РКИ [6].

А вот другой пример. В серии обсервационных исследований с боль-

шой выборкой было выявлено, что проведение заместительной гормональ-

ной терапии (ЗГТ) в постменопаузе снижает риск смерти от ИБС на 35%

[']•Вместе с тем в первом же РКИ, в котором участвовали женщины с вы-

соким риском развития сердечно-сосудистых осложнений, не было обна-

ружено различий по эффективности препаратов для ЗГТ и плацебо [8].

"Ьяснением в обоих случаях может служить тот факт, что препараты вита-

^ н а Е и ЗГТ чаще принимают лица с более низким риском развития ИБС,

3 X 0 приводит к неправильной оценке эффективности лечения.

Ситуация, представленная на фрагменте С, особенно коварна, так

к большие выборки исследований внушают врачам уверенность в дос-

товерности полученных результатов. Например, многие врачи до сих пор

верят в то, что ЗГТ снижает риск смерти от ИБС.

На фрагменте D, как и на фрагменте С, представлены результаты об-

сервационных исследований, которые значительно отличаются от ис-

тинных (вследствие систематической ошибки). Кроме того, малые вы-

борки стали причиной выраженных различий между данными, получен-

ными в отдельных исследованиях. Возможно, некоторые захотят про-

вести мета-анализ результатов обсервационных исследований. Однако

это весьма опасно, так как на основании данных, неточных вследствие

выраженного влияния случайной ошибки, будет получен точный, но по-

Дата добавления: 2015-04-24