Частная патофизиология

Ранние поражения наблюдаются с начала первой декады жизни. Это долипидные изменения интимы (которые обнаруживают даже в артериях годовалых детей), липидные пятна и липидные полоски.

Долипидные изменения неспецифичны, то есть могут вызываться как самой гиперлипопротеинемией, так и другими факторами: гипертензией, колебаниями гемодинамических характеристик потока крови в местах бифуркации изгибов, сужений и ветвления сосудов, около полулунных клапанов («shear stress»), курением, иммунопатологическими реакциями, гипоксией, вирусной инфекцией, бактериальными эндотоксинами, гипервитаминозом D, прочими ядами, например, свинцом и кадмием. Большое значение придают прямой эндотелиотоксичности гомоцистеина, поскольку при гипергомоцистеинемии и гиповитаминозе по фолацину и другим витаминам, участвующим в утилизации этого метаболита, атеросклероз резко ускоряется. Так или иначе, существенно то, что для запуска атерогенеза не нужно явной десквамации эндотелия. Достаточно активации эндотелия и экспрессии на его поверхности, под воздействием многих вышеперечисленных факторов, в частности, лизофосфатидилхолина, патологических ЛП частиц, молекул клеточной адгезии.

Это создает на поверхности эндотелия зоны повышенной клейкости и проницаемости. Внешне данный процесс может проявляться в разрыхлении и истончении (вплоть до исчезновения) защитного гликокалекса на поверхности эндотелиоцитов. Межэндотелиальные щели расширяются. Везикуляция цитоплазмы эндотелиальных клеток свидетельствует об усилении эндоцитоза и трансцитоза. Субъэндотелиальный слой интимы отекает, происходит разъединение его клеток и волокон. Некоторые авторы, рассматривают механизмы долипидной стадии, подчеркивая роль накопления в интиме глюкозамииогликанов, способных связываться в комплексы с ЛП, и появление плоских пристеночных наслоений лейкоцитов и тромбоцитов над окнами активного эндотелия.

Происходит не только адгезия, но и усиленное проникновение моноцитов в интиму, где они ведут себя как активированные макрофаги. Макрофаги и эндотелий, а при десквамации эндотелия на ранних или последующих стадиях атерогенеза также и активированные тромбоциты вырабатывают ряд медиаторов воспаления, среди которых эндогенные окислители и факторы роста, хемоаттрактанты и ингибиторы миграции гладкомышечных клеток. Все это, в совокупности, представляет, по X. Стэри, I тип изменений – стадию начальных поражений.

Под влиянием эндогенных окислителей ЛПНП и ЛПОНП, проникновение которых в интиму усилилось еще на стадии дисфункции эндотелия, подвергаются трансформации, в частности, окислению и взаимодействию с продуктом активации кровяных пластинок – малоновым диальдегидом. Эти производные ЛП (а при действии других факторов риска – также гликированные и ацетилированные ЛП), усиленно захватываются «мусорными» рецепторами макрофагов и мигрирующих из медии гладкомышечных клеток, трансформирующихся под действием местных цитокинов и ЛП в макрофагоподобные миоинтимациты. Макрофаги при этом приобретают пенистый вид.

ГМК тоже способны к нерегулируемому захвату ЛП атерогенных классов без участия апо-В-чувствительных рецепторов. Именно этот вариант выступает на первый план при дефектах специфической рецепторной системы регуляции эндоцитоза ЛП, в частности:

1. Отсутствие, дефицит, блокада апо-В-рецепторов, задержка интернализации комплексов ЛП-рецептор.

2. Резко повышенный приток ЛП в сосудистую стенку.

3. Видоизменение ЛП частиц.

4. Недостаточное выведение ЛП материала из стенки сосуда.

Трансформацию гладких миоцитов (ГК) в перегруженные липидами клетки удается получить in vitro под действием ЛП больных ИБС, но не ЛП здоровых доноров. Но in vivo благодаря наличию цитокинов, происходи классический массовый переход ГМК в макрофагоподобные клетки, которые насыщаются ЛП путем нерегулируемого эндоцитоза, исчерпывают ресурсы лизосомальной холинэстеразы и ацилхолестерин-ацилтрансферазы гладкого эндоплазматического ретикулума, нагружаются сначала экзогенным холестерином (в которых сперва преобладает олеат), а затем – и свободным холестерином. Это приводит к появлению пенистых клеток – характерных элементов липидных пятен и полосок. Липидные пятна – это не возвышающиеся над поверхностью эндотелия, желтоватые точки до 1,5 мм, мягкой консистенции. К началу второй декады жизни они могут переходить в удлиненные образования шириной 3 и длиной до 15 мм, иногда слегка приподнятые над эндотелием. Это липидные полоски. И те, и другие представляют скопления пенистых клеток миоцитарного и макрофагального происхождения, в которых изобилуют и внутриклеточные липиды, богатые олеатом холестерины. Рядом находятся лимфоциты (как CD4⁺, так и CD8⁺). В данной стадии не отмечаются больших скоплений внеклеточных липидов, хотя могут появляться вследствие гибели пенистых клеток их отдельные экстрацеллюлярные капли. Миоинтимациты не синтезируют значительных количеств компонентов межклеточного вещества, но по периферии образований пролиферируют.

Данная картина соответствует, по X. Стери, II типу изменений. Она сопровождается ростом поражений за счет аккумуляции ЛП, и, даже при отсутствии дополнительных факторов риска, достигает яркой выраженности во второй-третьей декадах жизни. Эта стадия изменений встречается очень часто в артериях молодых людей и даже детей, причем в тех регионах, где осложнения атеросклероза являются редкостью. Следовательно, лишь меньшинство этих поражений переходит в более глубокие стадии процесса и дает атеромы. Остальные могут персистировать или подвергаться обратному развитию.

В последнее время появились наблюдения, реанимирующие цитированные выше взгляды Р. Тома, согласно которым лишь те липидные пятна и полоски переходят в глубокие атеросклеротические поражения, которые находятся над зонами изначальной адаптивной мышечно-эластической гиперплазии интимы. Подобные участки были обнаружены еще в 1960 г. практически у всех плодов старше 14-недельного возраста, а А.С. Дауд показал, что они возникают в участках наибольшей биомеханической нагрузки и посчитал их locus minoris resistentiae для будущего прогрессирования атером. Очевидно, это стигмы повышенной местной продукции трансформирующих клетки интимы цитокинов.

Последующие стадии поражений относятся уже к глубоким или поздним. К ним принадлежат переходные поражения (промежуточный тип III, по X. Стэри, или липосклероз, по традиционной терминологии Аничкова-Цинзерлинга, атеромы – атероматозный тип IV, по X. Стэри), фиброатеромы и фиброзные бляшки (варианты фиброатероматозного типа, по X. Стэри). Решающими отличиями глубоких поражений являются:

1. Наличие значительных скоплений внеклеточных липидов (начиная со стадии III). Постепенно отложение экстрацеллюлярных липидов увеличивается, и в них повышается доля свободного холестерина и эфиров холестерина, близких к плазменным по составу – линолеатов холестерина. На стадии IV атерома уже располагает липидным ядром.

2. Активная пролиферация и гибель пенистых клеток, накопление межклеточного вещества и формирование фиброзной «крышечки» над ядром липидов (начиная со стадии V). Ядра и крышки могут быть в одной фиброатероме множественными. В фиброатеромах, где преобладают пенистые клетки макрофагального генеза и макрофаги, внеклеточных липидов много. Если пенистые клетки, в основном, миоинтимацитарного происхождения, фиброзные изменения могут преобладать, и бляшка выглядит как фиброзная. Характерна также неоваскуляризация по периферии поражения и со стороны медии, куда поздние поражения могут «прорываться».

3. Все поздние стадии анатомически имеют поверхность, выступающую в просвет артерии. Они в различной степени нарушают гемодинамику и снижают тромборезистентность сосуда как вследствие механических причин и экспрессии молекул клеточной адгезии, так и в связи с продукцией из липидов атеромы под воздействием макрофагальной липооксигеназы лейкотриенов, обладающих вазоконстрикторной и тромбогенной активностью. Это может рекрутировать новые тромбоциты и лейкоциты, добавляющие свои цитокины и иные медиаторы, которые усиливают пролиферативно-синтетический ответ клеток интимы.

Трансформация ранних поражений в поздние формы требует продолжения инфильтрации ЛП и может быть заторможена или даже обращена вспять при нормализации липидного обмена, но зависит в огромной степени от спектра и количества вырабатываемых в интиме цитокинов. Наибольший процент трансформации ранних поражений в глубокие характерен для коронарных артерий и брюшной аорты. При наличии дислипопротеинемий подобный переход ускоряется, и его масштабы расширяются. Самые ранние сроки появления III типа – третья декада жизни, 1V тип формируется в быстро прогрессирующих случаях, начиная с середины третьей декады; а к V типу первые поражения подходят у лиц с выраженным действием атерогенных факторов риска, уже начиная с четвертого десятилетия жизни.

Цитокины усиливают миграцию миоцитов в интиму, их активацию, захват ЛП, заставляют миоинтимациты пролиферировать и синтезировать большие количества гликозаминогликанов, гликопротеидов и волокнистых белков (эластина и коллагена). Особое значение в атерогенезе имеют следующие регуляторы:

ИЛ-1, ФНО-a и моноцитарный хемотаксический белок I (МХБ-1) рекрутируют в интиму из крови новые лейкоциты, тромбоциты, усиливают адгезивность и продукцию цитокинов эндотелием.

Ряд цитокинов клеток интимы и крови (среди них – интерлейкин-1, эндотелин-1, тромбин, ЛП (а), тромбоцитарные факторы роста гладких мышц, основной фактор роста фибробластов, трансформирующий фактор роста a (ТФРa), фактор роста эпидермиса) стимулируют пролиферацию и эндоцитотическую активность, а также биосинтез белков и гликозаминогликанов соединительной ткани и миоинтимацитах. Тромбоцитарный фактор роста служит мощным хемоаттрактантом миоцитов медии, стимулируя их приток в интиму. Данный цитокин выделяют не только кровяные пластинки, но также активированные эндотелиоциты и макрофаги. Поэтому прогрессия липидных пятен и полосок в атеромы и фиброатеромы может проходить как с потерей эндотелиального слоя и значительным тромбообразованием, так и под сохраненным эндотелием при минимальном участии тромбоцитов. Более того, ген данного цитокина экспрессируется в самих пенистых клетках миоинтимацитарного происхождения, поэтому миоинтимациты фактически после пенистой трансформации стимулируют поддержание клеточного пула атером аутокринным образом.

Экспрессия «мусорных» рецепторов на поверхности клеток интимы усиливается под действием отдельных цитокинов (в частности макрофагального колониестимулирующего фактора – М-КСФ), а также самих видоизмененных ЛП.

Большое значение имеет снижение на этой стадии процесса местной продукции гепариноподобных ингибиторов пролиферации, кейлонов и трансформирующего фактора роста-b (ТФР-b). Понижается продукция окиси азота, которая в норме служит антипролиферативным регулятором для ГМК артерий. Реакция клеток интимы на перегрузку патологическими ЛП может расцениваться как адаптивная. Пенистые клетки поглощают ЛП в обход регулируемых путей, связанных с физиологическим рецепторным эндоцитозом через апо-В-чувствительные рецепторы. Механизмы ауторегуляции, описанные в разделе, посвященном транспорту ЛП, – понижение активности синтеза собственного холестерина, уменьшение экспрессии апо-В-рецепторов, усиленная эстерификация и реэстерификация холестерина, лизосомальный гидролиз компонентов ЛП частиц – не включаются или исчерпывают свои возможности.

Дренажные механизмы сосудистой стенки, связанные с ЛПВП, также используются предельно, относительно их ограниченной у лиц с предрасположенностью к атеросклерозу мощности, или испытывают затруднения в связи с тем, что часть ЛП мобилизируется в составе нерастворимых комплексов в сосудистой стенке.

В этих условиях клетки интимы подвергаются опасности из-за избытка свободного холестерина в их мембранах. Часть из них некротизируется, так как их мембраны понижают свою жидкостность и проницаемость и меняют фазовое состояние, а, значит, страдают метаболические возможности всей клетки. Холестерин из состава некротизированных клеток входит в липидное ядро атером в виде игольчатых кристаллов, но может повторно захватываться макрофагами.

Сходным образом как проявление несовершенной адаптации трактуется и усиленный синтез пенистыми клетками гликозаминогликанов и протеогликанов, а также коллагена, эластина и гликопротеидов межклеточного вещества.

Целым рядом исследований показано, что гликозаминогликаны (ГАГ ) связывают атерогенные ЛП в комплексы с участием кальция, магния и других двухвалентных катионов. Наиболее активны гепарин, гепаринсульфат, хондроитинсульфаты. Этот процесс происходит, главным образом, у базальной мембраны и в подэндотелиальном слое, а ГМК населяют, в основном, медию. Показано, что гепарин может вытеснять ЛПНП из анионных участков их фиксации на мембранах ГМК. Все это, возможно, предохраняет ГМК от притока новых порций холестерина. Комплексы ЛП и ГАГ могут ассоциироваться с эластином, коллагеном и фибриногеном.

Таким образом, структуры фиброзной «крышки» атером могут рассматриваться как аварийный щит, с помощью которого интима пытается предохранить клетки от нерегулируемого захвата холестерин-содержащего материала или экранировать липидное ядро от действия макрофагов. Адаптивная ценность фиброзных изменений доказывается прижизненными наблюдениями за состоянием пораженных различными поздними атеросклеротическими изменениями коронарных артерий. Эти данные получены методом коронарной артериографии и доплеровской ультрасонографии.

Доказано, что средние и малые по размеру бляшки, богатые липидами, вызывают спазм коронарных сосудов и приступы ИБС намного чаще, чем большие фиброзные бляшки, богатые ГАГ и эластином. Причина этого кроется в том, что бляшка провоцирует окклюзию сосуда не механически, в силу своего размера и геометрии, а патохимически – как источник лейкотриенов и тромбоксанов. Эти липидные медиаторы высвобождаются при контакте активных макрофагов с липидами атером. Поэтому, нестабильная стенокардия, инфаркт миокарда и внезапная сердечная смерть чаще наблюдаются при наличии бляшек, богатых липидами, или при разрыве фиброзных капсул фиброатером. Фиброзные бляшки чаще дают стабильные формы стенокардии.

Еще Д. Холландер показал, что после введения обезьяне меченых ЛПНП большая часть недеградировавших частиц в течение часа соединяется в стенке артерий с коллагеном (20%), эластином (15%), сульфатированными ГАГ (10%), и высказал предположение, что последствия такой фиксации зависят от свойств комплексов и могут быть неоднозначными. Большую роль здесь могут играть свойства ЛП части комплексов. Так, только при взаимодействии липопротеидов больных ИБС людей, но не липопротеидов плазмы крови здоровых лиц, с компонентами сосудистой стенки удалось получить стойкие комплексы.

Как и всякая аварийная адаптация, пролиферативно-фиброзные механизмы не свободны от побочных эффектов, усугубляющих некоторые аспекты поражений. ЛП иммобилизируются и задерживаются в очаге поражения, вне доступности для дренажных механизмов. Накопление межклеточного вещества соединительной ткани благоприятствует образованию фиброзных бляшек. По данным А. Робера, ЛП и свободные жирные кислоты, связанные с эластином, способствуют разволокнению эластических волокон, оказывают мылоподобный эффект, облегчают разрывы фиброзной крышки. Детергентное действие липидов на эластин и комплексообразование ГАГ и ЛП, приводят к атерокальцинозу. Комплексообразование ГАГ и ЛП, в конечном итоге, ослабляет антигемостатическое действие ГАГ и снижает тромборезистентность сосуда. Доказано, что при наличии атером любого вида артерии менее способны к генерации окиси азота и вазодилататорным ответам, но более склонны к вазоконстрикции. В общем, считается, что комплексообразование ЛП с хондроитинсульфатами, особенно с хондроитинсульфатом В, приводит к формированию крупномолекулярных связанных со склеропротеинами комплексов, трудно выводимых из сосуда. В то же время, комлексообразование ЛП с гепарином и гиалуроновой кислотой дает комплексы с более благоприятными для адаптации сосудистой стенки свойствами.

Все вышеописанные фибропластические реактивные процессы изменяют атерому и фиброатерому и приводят к появлению осложненных поражений (тип V1, поСтэри). К ним относятся кальцификация (атерокальциноз), расщепление или изъязвление бляшки (приводящее к липидной эмболии, наслаивающемуся тромбозу, тромбоэмболии и окклюзии сосудов), разрыв сосудов, новообразованных по периферии атеромы (что ведет к интрамуральному тромбозу, а также кровоизлияниям). Эволюция бляшки в крупнейших артериях может закончиться прорывом в медию и формированием атеросклеротической аневризмы (чаще всею, дистальной части аорты).

События атерогенеза по-своему классифицировали и именовали многие авторы. Дополняя классификацию стадий процесса по Аничкову-Цинзерлингу, и по Стэри, которые рассмотрены выше, в заключение данного раздела с целью напоминания общей динамики развития атеросклеротических поражений приводим и краткую характеристику трех этапов развития атеросклероза, по У Фьюстеру:

I. Стадия эндотелиальных повреждений. Характеризуется утолщением и альтерацией эндотелия, активацией и прилипанием макрофагов, усиленной липопротеидной инфильтрацией интимы.

II. Стадия поражения интимы. Характеризуется активацией тромбоцитов, присутствием ряда цитокинов, миграцией из медии ГМК, пенистой трансформацией интимацитов, их пролиферацией и синтезом элементов межклеточного вещества соединительной ткани, формируется фиброзная капсула.

III. Стадия интимо-медийного поражения. Характеризуется появлением разрывов капсулы, геморрагий, активным неоангиогенезом. Формируется кальциноз, интрамуральный и пристеночный тромбоз, в крупнейших сосудах – аневризмы.

Итак, в современном понимании атеросклероз представляет процесс, который начинается с изменений эндотелия крупных сосудов. Эти изменения вызываются как патологическими ЛП, так и иными факторами. Они приводят к миграции в интиму из крови и медии клеток, которые под влиянием ЛП и местных цитокинов претерпевают пенистую трансформацию, пролиферируют, ведут себя как активные макрофаги и синтезируют компоненты межклеточного вещества. Это приводит к появлению и эволюции атером, изменяющих тромборезистентность сосуда и его ответ на регуляторы кровотока. В конечном счете, развиваются ишемические осложнения.

Справедливости ради надо отметить, что имеются альтернативные теории атерогенеза, возникшие в стороне от материнской инфильтративно-комбинационной концепции и не интегрированные в теорию ответа на повреждение. Тромбогенная теория Рокитанского-Дьюгида к ним не относится, поскольку она вошла в ныне существующие синтетические представления и вполне согласуется с липидными теориями. Это, прежде всего, концепции, основанные на идее о первичности патологической пролиферации гладкомышечных клеток при атеросклерозе.

Моноклональная гипотеза принадлежит американским авторам Э.П. Бендитт и Дж. М. Бендитт. Согласно этим представлениям, атеросклероз – клональный неопластический процесс, который возникает в результате соматической мутации (мутаций) в артериальных гладкомышечных клетках по типу доброкачественных лейомиом. Расселение мутантных клеток с током крови ведет к распространению атеросклероза, по аналогии с метастазированием. В поддержку этой гипотезы говорят факты, свидетельствующие, что во многих (но не во всех!) атеромах пенистые клетки – потомство одной клетки-предшественницы, то есть они моноклональны или олигоклональны. Мутагенами, по мнению основателей теории, могут быть окисленные производные холестерина, экзогенные гетероциклические соединения, особенно, растворимые в липидах, а также вирусы.

Атеромы у экспериментальных животных в аорте получены под воздействием мутагена бензантрацена. Онкогенный вирус куриной болезни Марека, ответственный за возникновение у птиц лимфом и поражений нервной системы, способствует в аорте атеросклеротическим поражениям. Тромбин индуцирует в ГМК экспрессию онкогена c-fos. Впрочем, все эти факты совместимы и с теорией ответа на повреждение.

Из пенистых клеток человеческих атером выделялась м-РНК онкогенного вируса герпеса. Здесь уместно охарактеризовать инфекционные теории атерогенеза. К. Г. Фабрикант интерпретировала некоторые атеросклеротические поражения у животных как результат герпетической инфекции. Помимо подозрений о роли вирусной инфекции в генезе атеросклероза, имеются эпидемиологические и иммунологические данные, позволяющие предполагать, что известную роль в провоцировании атерогенеза могут играть некоторые формы хламидиоза и их поздние иммунопатологические осложнения, поражающие эндотелий. Некоторые инфекционно-иммунопатологические васкулиты, поражающие эндотелий, способствуют атеросклерозу.

К моноклональной гипотезе близка теория очагового моноклонального старения как причины атерогенеза. Известно, что еще И.В. Давыдовский (1969) отождествлял некоторые проявления атеросклероза и возрастные изменения сосудов. Теория клонального старения постулирует, что из-за старения и гибели клеток медии, в которых из них накапливаются соматические мутации, прекращается или ослабевает выработка этим слоем артерий локальных антипролиферативных сигналов, сдерживающих размножение интимацитов. Это и служит толчком к началу атерогенеза.

Г. Селье считал атеросклероз болезнью адаптации (социальной эволюции) и придавал решающее значение в его развитии хроническому стрессу, в частности, вызванному факторами цивилизации. Выше уже было показано, что стрессорная концепция атерогенеза и вполне интегрируется в липидную теорию, а тем более – в концепцию ответа на повреждение.

К. де Дюв был автором лизосомальной теории атеросклероза, отводившей ему место среди других лизосомальных болезней накопления. Наблюдения за больными первичным ксантоматозом Вольмана не вполне подтверждают эту гипотезу. К тому же, накопления липидов в пенистых клетках оказались, по большей части, внелизосомальными, цитоплазматическими.

Атеросклероз – полиэтиологическое заболевание. Однако материалы данного раздела показывают, сколь велика и в его этиологии, и в патогенезе роль нарушений липопротеидного метаболизма.

ЛИТЕРАТУРА

.

1. Алмазов В.А., Петрищев Н.Н., Шляхто Е.В., Леонтьева Н.В. Клиническая патофизиология. – М.: ВУНМЦ, 1999. – 464 с.

2. Алмазов В.А., Шляхто Е.В. Гипертоническая болезнь. Симптоматическая артериальная гипертония.// В кн.: Болезни органов кровообращения/ Под редакцией Е.И. Чазова. – М.:Медицина, 1997.

3. Ардаматский Н.А., Абакумова Ю.В. Атеросклероз: настоящее и будущее. Из-во «Слово Саратов», 2000. – 284 с.

4. Гогин Е.Е. Гипертоническая болезнь. – Москва, 1997. – 400 с.

5. Зайчик А. Ш., Чурилов Л.П. Основы общей патологии. Часть I /Учебное пособие для студентов медицинских ВУЗов. – ЭЛБИ СПб., 1999. – 624 с.

6. Зайчик А. Ш., Чурилов Л.П. Основы общей патологии. Часть 2. Основы патохимии /Учебное пособие для студентов медицинских ВУЗов. – ЭЛБИ СПб., 2000. – 688 с.

7. Кушаковский М.С. Гипертоническая болезнь. – СПб: Сотис, 1995. – 316 с.

8. Михайлов В.В. Основы патологической физиологии /Руководство для врачей. М.: «Медицина», 2001. – 704 с.

9. Патологическая физиология /Под редакцией А.Д. Адо, М.А. Адо, В.И. Пыцкого и др. – М.: Триада-Х, 2000. – 574 с.

10. Патологическая физиология /В.А.Фролов, Г.А. Дроздова, Т.А. Казанская и др. М.: - Фонд «За экономическую грамотность», 1999. – 560 с.

11. Патофизиология: Курс лекций: Учебное пособие /Под редакцией П.Ф. Литвицкого. М.: Медицина, 1997. – 752 с.

12. Постнов Ю.В., Орлов С.Н. Первичная гипертензия как патология клеточных мембран. – М.: Медицина, 1987. – 190 с.

13. Тестовые задания по курсу патофизиологии /Под редакцией Г.В. Порядина. М.: ВУНМЦ, 1998. – 295 с.

14. Фатенков В.Н., Фатенков О.В. Гипертоническая болезнь/ Учебное пособие. Самара, 2001. – 52 с.

15. Шанин В.Ю. Клиническая патофизиология. – СПб., 1998. – 569 с.

16. Шулутко Б.И. Гипертоническая болезнь и другие формы артериальных гипертензий. – СПб.: «Ренкор»,1998. – 140 с.

17. Pathophysiology. The Biologic Basis for Disease in Adults and Children. /Editors Kathryn L. McCance, Sue E. Huether. – 2-end Edition. – Mosby, 1994. – 1577 p.

18. Textbook of Hypertension. Ed. By J.D. Swales. – Oxford, Blackwell scientific publications, 1994. – 1328 p.

Учебное издание

Сергеев Олег Степанович

Уксусова Людмила Ивановна

Лясковская Наталия Ивановна

Дата добавления: 2015-05-09