Мутации, вызывающие наследственные болезни, могут зат­рагивать структурные, транспорт-ные, эмбриональные белки, ферменты. 3 страница

Современными молекулярно-генетическими исследованиями показано, что родительский мозаицизм (в том числе гонадный) ответствен не менее чем за 5-15% случаев доминантных бо­лезней. Мозаицизм у здоровых родителей убедительно доказан при рождении больных детей по соответствующим генам с несо­вершенным остеогенезом, синдромом Элерса-Данлоса (тип IV), гемофилии (фактор VIII и IX).

Как отмечалось выше, в последние годы обнаружен ряд новых закономерностей наследования признаков (нормальных и патологических), не соответствующих менделевским. К ним относятся: геномный импринтинг и экспансия триплетных повторов.

Геномный импринтинг представляет собой механизм, с помощью которого различается активность гомологичных генов (или участков хромосом) у индивида в зависимости от их родительского происхождения. У диплоидных организмов обычно экспрессируются оба аллеля какого-то локуса. В участках генома, подверженных импринтингу, экспрессируется только один аллель - отцовский или материнский, т.е. наблюдается моноаллельная экспрессия импринтированных генов. Так, известно, что в проксимальном участке хромосомы 15 имеются близко сцепленные, но противоположно импринтированные локусы, отвечающие за возникновение двух фенотипически разных синдромов - Прадера-Вилли и Энгельмана. Для синдрома Прадера-Вилли, фенотипически проявляющегося умственной отсталостью, мышечной гипотонией, выраженным ожирением, гипогонадизмом, низким ростом и акромикрией, установлен кандидатный ген, ответственный за синтез полипептида N малого ядерного рибонуклеопротеина (SNRPN). Этот ген активно экспрессируется исключительно на отцовской хромосоме 15. Кандидатным геном синдрома Энгельмана (синоним - синдром «счастливой куклы»), характеризующегося неадекватной счастливой улыбкой и глубокой умственной отсталостью с резкими кукольными судорожными движениями, является убиквитин - белковый лигазный ген (ИВЕЗА) E6-AP, который экспрессируется главным образом на материнской хромосоме 15.

В начале 90-х годов у человека был обнаружен новый тип мутаций, который до сих пор не зарегистрирован ни у одного вида млекопитающих. Он получил название - динамические мутации или мутации экспансии. Суть мутации заключается в нарастании (экспансии) числа триплетных повторов, расположенных в регуляторной или в кодирующей части генов. К наиболее известным тринуклеотидным повторам, экспансия которых, т.е. увеличение их числа в конкретном участке по сравнению с нормой, приводит к наследственной патологии, относятся повторы СGG (цитозин - гуанин - гуанин) и САG (цитозин - аденин - гуанин). Увеличение числа повторов данных триплетов от 5-40 в норме до 90-200 приводит к развитию ряда тяжелых неврологических болезней (миотоническая дистрофия, атаксия Фридрейха, синдром ломкой Х-хромосомы и др.). Число повторов в норме и при болезнях неодинаково.

Утверждение, что весь генетический материал человека находится в составе хромосом, не совсем верно, поскольку есть одно исключение - митохондриальный геном. Митохондриальная ДНК (мтДНК) представляет собой небольшую кольцевидную молекулу длиной 16569 пар оснований. В отличие от ДНК ядерного генома она не связана с белками, имеет очень высокую «плотность генов» ввиду отсутствия интронов, содержит 13 генов, кодирующих белки (3 субъ-единицы цитохром-с-оксидазы, 6 компонентов АТФазы и др.), 22 гена транспортных РНК и 2 гена рибосомальных РНК. На рис. 25 представлена схема структуры мтДНК и приведены примеры митохондриальных болезней, которые являются следствием мутации мт-генов. Эти болезни передаются только по материнской линии.

Первичные эффекты любых (ядерных и митохондриальных) мутантных аллелей могут проявляться в четырех вариантах: 1) отсутствии синтеза полипептидной цепи (белка); 2) синтезе аномальной по первичной структуре поли­пептидной цепи (белка); 3) количественно недостаточном синтезе полипептидной цепи (белка); 4) количественно избыточном синтезе полипептидной цепи (белка). На основе первичного эф­фекта мутантного аллеля (при каждой болезни он всегда один и тот же) уже развертывается весь сложнейший патогенез генной болезни, проявляющийся в разнообразных фенотипических эффектах или клинической картине заболевания.

Результатом действия патологической мутации в онтогенезе (фенотипи­ческий эффект) может быть прежде всего летальность на ранних стадиях развития зародыша - до имплантации. Механизмы такой летальности еще не выяснены, но наличие ее у человека не вы­зывает сомнений. Проявляется это в виде несостоявшегося за­чатия (имплантации) у фертильных женщин при нормальной поло­вой жизни. У молодых женщин зачатие наступает в среднем че­рез 3 месяца регулярной половой жизни без контрацепции. Из несостоявшихся зачатий примерно половина обусловлена гибелью зиготы по генетическим причинам (генные, хромосомные и ге­номные мутации). Если развитие эмбриона с патологической генной мутацией не остановилось на ранних стадиях, то фено­типические эффекты в зависимости от вовлеченного гена и ха­рактера мутации формируются в виде трех вариантов: дисморфо­генеза (врожденных пороков развития), нарушенного обмена ве­ществ, смешанных эффектов (дисморфогенез и аномальный обмен веществ).

Эффекты патологических мутаций начинают реализовываться в разные периоды онтогенеза: от внутриутробного до пожилого возраста. Большая часть патологических мутаций проявляется внутриутробно (до 25% от общего количества наследственной патологии) и в допубертатном возрасте (45%). Еще 20% прояв­ляется в пубертатном и юношеском возрасте и лишь 10% моно­генных болезней развивается позже 20 лет.

Важно подчеркнуть, что к одинаковой клинической картине заболе­вания могут привести нарушения мутации разных ге­нов. Такие случаи называется генокопиями. Наряду с этим, хотя и редко, могут встречаться фенокопии генных болезней. Это те случаи, при которых повреждающие внешние факторы, действующие, как правило, внутриутробно, вызывают болезнь, сход­ную по клинической картине с наследственной. Противоположное состояние, когда при мутантном генотипе ин­дивида в результате средовых воздействий (лекарства, диета и т.п.) болезнь не развивается, называют нормокопированием. Понятия о гено- и фенокопиях помогают врачу поставить правильный диагноз, а также более точно определить возможность возникновения заболевания и вероятность рождения больного ребенка. Понимание принципов нормокопирования дает врачу воз­можность вторичной профилактики наследственных болезней, а в каждом конкретном случае предупредить развитие болезни у ребенка, унаследовавшего патологический ген.

Дата добавления: 2015-06-04