Мутации, вызывающие наследственные болезни, могут зат­рагивать структурные, транспорт-ные, эмбриональные белки, ферменты. 1 страница

Кома (от греч. koma - глубокий сон) - состояние, характеризующееся глубокой по­терей сознания в связи с резко выражен­ной степенью патологического торможения центральной нервной системы, отсутствием рефлексов на внешние раздражения и рас­стройством регуляции жизненно важных функций организма.

Ожоговый шок. Возникает при обшир­ных и глубоких ожогах, охватывающих более 15% поверхности тела, а у детей и по­жилых лиц - даже при меньших площадях. При этом уже в первые 12-36 ч резко уве­личивается проницаемость капилляров, осо­бенно в зоне ожога, что ведет к значи­тельному выходу жидкости из сосудов в тка­ни. Большое количество отечной жидкости, главным образом в месте повреждения, ис­паряется. При ожоге 30 % поверхности тела у взрослого теряется с испарени­ем до 5-6 л в сутки, а объем цирку­лирующей крови падает на 20-30 %. Ве­дущими патогенетическими факторами стано­вятся гиповолемия, болевое раздражение, вы­раженное повышение проницаемости сосудов.

Шок (от англ. shock - удар) - остро раз­вивающийся синдром, характеризующийся резким уменьшением капиллярного (обмен­ного, нутритивного) кровотока в различных органах, недостаточным снабжением кисло­родом, неадекватным удалением из ткани продуктов обмена и проявляющийся тяже­лыми нарушениями функций организма.

Шок необходимо отличать от коллапса (от лат. collabor - падать, спадать), так как иногда одно и то же состояние обозначают то как шок, то как коллапс, например кардиогенный коллапс и кардиогенный шок. Это связано с тем, что в обоих случаях происхо­дит падение артериального давления. Кол­лапс представляет собой острую сосудистую недостаточность, характеризующуюся рез­ким снижением артериального давления, уменьшением массы циркулирующей кро­ви. Человек при этом теряет сознание. При шоке также снижается артериальное дав­ление и затемняется сознание.

Однако между этими двумя состояниями имеются принципиальные различия. При кол­лапсе процесс развивается с первичной недо­статочностью вазоконстрикторной реакции. При шоке в связи с активацией симпатоадреналовой системы вазоконстрикция резко выражена. Она же и является начальным звеном развития нарушений микроциркуля­ции и обмена веществ в тканях, получивших название шок-специфических (схема 7), которых нет при коллапсе. Например, при потере крови вначале может развиться гемор­рагический коллапс, а затем произойти транс­формация процесса в шок. Есть еще неко­торые различия между коллапсом и шоком. При шоках, особенно травматическом, в ос­новном можно видеть две стадии в их раз­витии: возбуждения и угнетения. В стадии возбуждения артериальное давление бывает даже повышенным. При коллапсе нет стадии возбуждения и сознание выключается пол­ностью. При шоках сознание спутано и вы­ключается только на поз-дних стадиях и в тяжелых случаях развития.

По этиологии различают следующие виды шоков: 1) геморрагический; 2 ) травматичес­кий; 3) дегидратационный; 4) ожоговый; 5) кардиогенный; 6) септический; 7) анафи­лактический.

Естественно, что патогенез каждого вида шока имеет свои особенности развития, свои ведущие звенья. В зависимости от характера действующей причины и особенностей разви­вающегося повреждения основными веду­щими патогенетическими звеньями стано­вятся: гиповолемия (абсолютная или относи­тельная), болевое раздражение, инфекцион­ный процесс на стадии сепсиса. Их соотношение и выраженность при каж­дом виде шока различны. Вместе с тем в механизмах развития всех видов шока мож­но выделить и общее звено. Им становится последовательное включение двух типов компенсаторно-приспособительных механизмов.

Первый (вазоконстрикторный) тип - активация симпатоадреналовой и гипофизарно-надпочечниковой систем. Они включа­ются ведущими патогенетическими звеньями. Гиповолемия абсолютная (потеря крови) или относительная (снижение минутного объема крови и венозного возврата к сердцу) приводит к снижению артериального давле­ния крови и раздражению барорецепторов (см. схему 7), что через центральную нервную систему активирует указанный приспособительный механизм. Болевое раздражение, как и сепсис, стимулирует его включение. Результатом активации симпатоадреналовой и гипофизарно-надпочечниковой систем является выброс катехоламинов и кортикостероидов. Катехоламины вызывают сокра­щение сосудов, имеющих выраженную a-адренорецепцию: главным образом кожи, почек, органов брюшной полости. Нутритивный кровоток в этих органах резко огра­ничивается. Коронарные и мозговые сосу­ды не имеют этих адренорецепторов, поэ­тому не сокращаются. Происходит так назы­ваемая «централизация кровообращения», т. е. сохранение кровотока в жизненно важ­ных органах - сердце и мозге и поддержи­вается давление в крупных артериальных сосудах. Именно в этом заключается биоло­гическое значение включения первого типа компенсаторно-приспособительных меха­низмов.Однако резкое ограничение перфузии кожи, почек, органов брюшной полости вызы­ваетих ишемию. Возникает гипоксия. Это включает второй (вазодилятаторный) тип ме­ханизмов, направленных на ликвидациюише­мии. Начинают образовываться вазоактивные амины, полипептиды и другие биологически активные вещества, вызывающие расширение сосудов, повышениеих проницаемости и на­рушение реологических свойств крови. Зна­чительный вклад в их образование вносят поврежденные ткани, в которых идет распад тучных клеток, активация протеолитических систем, выход из клеток ионов калия и др. Развивается неадекватность вазодилятаторного типа компенсаторно-приспособительных механизмов из-за избыточного образования вазоактивных веществ. Все вместе взятое из­меняет микроциркуляцию в тканях, снижая капиллярный и усиливая шунтовой кровоток, изменяя реакцию прекапиллярных сфинкте­ров на катехоламины и увеличивая прони­цаемость капиллярных сосудов. Меняются реологические свойства крови, включаются «порочные круги». Это и есть шокспеци­фические изменения микроциркуляции и обмена (схема 8). Результатом этих на­рушений является выход жидкости из сосу­дов в ткани и уменьшение венозного воз­врата. Включается «порочный круг» на уровне сердечно-сосудистой системы, ве­дущий к уменьшению сердечного выброса и снижению артериального давления. Болевой компонент приводит к угнетению рефлек­торной саморегуляции сердечно-сосудистой системы, усугубляя развивающиеся наруше­ния. Течение шока переходит в следующую, более тяжелую стадию. Возникают расстрой­ства функции легких («шоковое легкое»), почек, свертывания крови.

При каждом виде шока степень актива­ции симпатоадреналовой и гипофизарно-надпочечниковой систем, а также характер, количество и соотношение различных видов образующихся биологически активных веще­ств различны, что отражается на быстроте и степени развития микроциркуляторных нарушений в различных органах. Развитие шока зависит также от состояния организма. Все факторы, вызывающие его ослабление (период реконвалесценции, частичное голода­ние, гипокинезия и др.), будут способство­вать развитию шока. И наоборот, благоприятные условия труда, быта, физическая нагрузка тормозят его возникновение.

Каждый вид шока имеет особенности в своем развитии.

Геморрагический шок. Возникает при наружных (ножевое, пулевое ранение, аррозивные кровотечения из желудка при яз­венной болезни, опухолях, из легких при туберкулезе и др.) или внутренних (гемо­торакс, гемоперитонеум) кровотечениях в условиях минимального травмирования тка­ней.

Травматический шок. Возникает при тяжелых травмах органов брюшной и груд­ной полостей, опорно-двигательного ап­парата, сопровождающихся даже минималь­ными кровопотерями. Увеличение кровопотери в этих случаях утяжеляет развитие шо­ка. В его течении выделяют эректильную и торпидную стадии. В эректильной стадии отмечаются речевое и двигательное возбуж­дение, бледность кожных покровов, тахикар­дия, временное повышение кровяного дав­ления. Эти признаки в значительной мере связаны с активацией симпатоадреналовой системы.

Эректильная стадия переходит в торпид­ную. Клиническая картина этой стадии была описана в 1864 г. выдающимся отечествен­ным хирургом Н. И. Пироговым: «С оторван­ной рукой или ногой лежит такой окоче­нелый на перевязочном пункте неподвижно. Он не кричит, не вопит, не жалуется, не принимает ни в чем участия и ничего не требует: тело холодное, лицо бледное, как у трупа; взгляд неподвижен и обращен вдаль; пульс, как нитка, едва заметен под пальцем и с частыми перемежками. На вопросы окоче­нелый или вовсе не отвечает, или только про себя чуть слышно шёпотом, дыхание тоже едва приметно. Рана и кожа почти не­чувствительные». Описанные признаки свиде­тельствуют о продолжающейся активации симпатоадреналовой системы (бледная, хо­лодная кожа, тахикардия) и об угнетении функции центральной нервной системы (соз­нание затемнено, хотя полностью и не выклю­чено, угнетение болевой чувствительности). Ведущими патогенетическими звеньями яв­ляются болевое раздражение и развиваю­щаяся гиповолемия.

Дегидратационный шок. Возникает как следствие значительной дегидратации организма в связи с потерей жидкости и электролитов. При выраженных экссудативных плевритах, илеусе, перитоните жид­кость из сосудистого русла переходит в соот­ветствующие полости. При неукротимой рвоте и сильной диарее жидкость теряется наружу. Следствием является развитие гиповолемии, которая и играет роль ведущего патогенетического звена. Дополнительным действующим фактором нередко служит ин­фекционный процесс.

Кардиогенный шок. Возникает чаще всего как одно из тяжелых осложнений острого инфаркта миокарда. По данным ВОЗ, развивается у 4-5 % больных в воз­расте до 64 лет. Большую роль в разви­тии кардиогенного шока играет величина по­раженной части миокарда. Считается, что он всегда развивается при поражении 40 % и более массы миокарда. Может возникать и при меньших объемах повреждения миокарда в случаях присоединения дополнительных осложнений, например аритмиях. Возможно развитие этого вида шока и при отсутствии инфаркта в случаях механических препятст­вий для наполнения или опорожнения желу­дочков, при тампонаде сердца, внутрисердечных опухолях. Кардиогенный шок прояв­ляется болью, вплоть до ангинозного состоя­ния, артериальной гипотензией, хотя и есть случаи нормального артериального давления, активацией симпатоадреналовой системы и периферическими признаками нарушения перфузии.

Ведущими патогенетическими звеньями в развитии кардиогенного шока являются: 1) бо­левое раздражение; 2) нарушение сократи­тельной функции сердца и 3) нарушения ритма сердца. Выраженность и сочетание этих звеньев в каждом случае кардиогенного шока различны, что дает основание для выделения разных форм этого ослож­нения. Результатом нарушения сократитель­ной функции является уменьшение сердечного выброса и как следствие - снижение сердечного индекса. Развивается гиповолемия. Присоединение аритмии усугубляет этот процесс.

Септический (синоним: эндотоксиновый) шок. Возникает как осложнение сепсиса. Отсюда название «септический». Поскольку главным повреждающим фактором являются эндотоксины микроорганизмов, этот шок называют также эндотоксиновым. Введением соответствующих доз эндотоксинов животным можно получить многие изме­нения, возникающие при септическом шоке у людей. Наиболее частой причиной сепсиса являются грамотрицательные микроорганизмы (кишечная палоч­ка, клебсиелла и др.), а также стрептококки, стафилококки, пневмококки и многие другие микроорганизмы. Особенность сепсиса заключается в том, что он развивается на фоне существующего инфекционного заболевания или первичного септического очага, из которого в организм поступают микроорганизмы иих токсины (холангит или пиелонефрит с обструкцией выводящих путей, перитонит и др.). В связи с этим сепсис нельзя рассматривать как отдельную нозологическую единицу. Это особое состояние (ответ) организма, которое может развиться при многих инфекционных процессах и заболеваниях. Условием его развития является недостаточность противоинфекционной защиты организма, включающей неспецифические и специфические (иммунные) механизмы.

При обычном развитии инфекционного процесса вначале включа­ются главным образом неспецифические защитные механизмы, наивысшее развитие которых проявляется в виде реакции острой фазы (см. разд. 3.2.1). Их включение осуществляется cекрецией макрофагами и рядом других клеток группы провоспалительных цитокинов (ИЛ-1 и ИЛ-6, ФНОa). Эти же цитокины, совместно с ИЛ-3, ИЛ-12, ИЛ-15, подключают иммунные механизмы защиты.

При успешном очищении организма от чужеродных антигенов усиливается образование противовоспалительных цитокинов (ИЛ-4, ИЛ-10, ИЛ-11, ИЛ-13, трансформирующий фактор роста - ТФРb, антагонисты ИЛ-1 и ФНО), снижается образование провоспалительной группы цитокинов, нормализуется функция неспецифических и иммунных механизмов.

При нарушении баланса между про- и противовоспалительными цитокинами нарушается функционирование различных защитных механизмов, что ведет к развитию сепсиса. Однимиз механизмов его развития является несоответствие микробной нагрузки возможнос­тям фагоцитарной системы, а также эндотоксиновая толерантность моноцитов всвязис избыточным образованием противовоспалительных цитокинов - ТФРb, ИЛ-10 и простагландинов группы Е2. Чрезмерная продукция макрофагами ФНОa, ИЛ-1 и ИЛ-6 способствует переводу сепсиса в септический шок. Известно, что ФHO повреждает эндотелий сосудов и приводит к развитию гипотонии. В экспериментах на интактных животных введение рекомбинантного ФНОa приводило к появлению изменений, характерных для септического шока, а введение инфи­цированным животным моноклональных Ат к ФНОa предотвращало смертельное его развитие. У людей с развивающимся септическим шоком введение рекомбинантного рецепторного антагониста ИЛ-1, конкурирующего с ИЛ-1 за его рецептор, значительно снижало смертельные исходы.

Шок характеризуется лихорадкой, потрясающими ознобами с обильным потоотделением, тахикардией, тахипноэ, бледной кожей, быстро прогрессирующей недостаточностью кровообращения, развитием гипотензии, диссеминированного внутрисосудистого свертывания крови, что сопровождается снижением уровня тромбоцитов в крови, недостаточностью функций печени и почек.

Ведущими патогенетическими звеньями шока являются: 1) увеличение потребности организма в доставке тканям кислорода. Это вызывается лихорадкой (усиление обменных процессов), усилением работы органов дыхания (тахипноэ), ознобами (усиление работы скелетной мускулатуры), увеличением работы сердца - сердечный выброс увеличивается в 2-3 раза. Последнее ведет к снижению общего перифе­рического сопротивления сосудов; 2) сниже­ние оксигенации крови в легких и недоста­точное извлечение кислорода из крови тка­нями. Оксигенация снижена в связи с циркуляторными нарушениями в малом круге, вызванными микротромбоэмболией, агрега­цией тромбоцитов на стенках сосудов, а также нарушением вентиляционно-перфузионных отношений в легких из-за развития ателек­тазов, пневмоний, отека. Недостаточное извле­чение кислорода из крови объясняется не­сколькими причинами: а) резким усилением шунтового кровотока в тканях; б) на ранних стадиях дыхательным алкалозом в связи с тахипноэ и вызванным этим сдвигом кривой диссоциации оксигемоглобина влево; 3) акти­вацией эндотоксинами протеолитических сис­тем в биологических жидкостях (калликреин-кининовая, комплемента, фибринолитическая) с образованием продуктов с выра­женным биологическим действием.

Анафилактический шок (см. гл. 7).

3.2.4. Кома

Кома является далеко зашедшей стадией развития ряда заболеваний, когда ведущим в их патогенезе становится поражение цент­ральной нервной системы. Особую роль в развитии комы играют нарушение функции ретикулярной формации с выпадением акти­вирующего влияния на кору головного мозга и угнетение функции подкорковых образова­ний и центров вегетативной нервной сис­темы. Ведущими патогенетическими звенья­ми являются гипоксия мозга, ацидоз, наруше­ния баланса электролитов и образования и выделения медиаторов в синапсах ЦНС. Морфологические субстраты этих нарушений проявляются в виде набуханий и отека мозга и мозговых оболочек, мелких крово­излияний и очажков размягчения.

По происхождению различают:

1) неврологические комы в связи с первичным поражением ЦНС, развиваю­щиеся при инсультах, черепно-мозговых травмах, воспалениях и опухолях головного мозга и его оболочек;

2) эндокринологические комы, возникаю­щие как при недостаточности некоторых желез внутренней секреции (диабетическая, гипокортикоидная, гипопитуитарная, гипотиреоидная комы), так и при их гипер­функции (тиреотоксическая, гипогликемическая);

3) токсические комы, возникающие при эндогенных (уремия, печёночная недостаточ­ность, токсикоинфекции, панкреатит) и экзогенных (отравления алкоголем, барбитуратами, фосфорорганическими и другими соединениями) интоксикациях;

4) комы, обусловленные нарушениями газообмена при различных видах гипоксии.

Глава 4

РОЛЬ НАСЛЕДСТВЕННОСТИ, КОНСТИТУЦИИ И

ВОЗРАСТА В ПАТОЛОГИИ

4.1. НАСЛЕДСТВЕННОСТЬ И ПАТОЛОГИЯ. ЭТИОЛОГИЯ И ПАТОГЕНЕЗ НАСЛЕДСТВЕННЫХ БОЛЕЗНЕЙ

4.1.1. Изменчивость наследственных признаков как основа патологии

Наследственность как способность организмов передавать разнообразные (морфологические, функциональные, биохимические) признаки своим потомкам определяется стабильностью функционирования или консерватизмом генетического аппарата. Но это лишь одна сторона явления наследственности. Другой ее стороной является изменчивость (наследственная изменчивость). Лишь в своей совокупности наследственность и изменчивость обеспечили и сохранение жиз­ни на Земле, и непрерывную биологическую эволюцию. Наследственная изменчивость организма обеспечивает необходи­мую ему приспособляемость к условиям существования как в пределах жизни одного индивида, так и в рамках существования биологического вида в целом.

Наследственное разнообразие человека - это результат длительной эволюции живой материи. При этом надо иметь в виду особенности эволюции человека как биологического и социального существа. У человека как социального существа естест­венный отбор протекал со временем все в более и более специфических формах, что, безусловно, расширяло наследственное раз­нообразие популяций. Сохранялось то, что могло отметаться у животных или, напротив, терялось то, что нужно животным. Например, более полноценное обеспечение себя пищей и возмож­ность восполнять потребность в витамине С «позволили» человеку в процессе эволюции «утерять» ген фермента L-гулонолактонок­сидазы, катализирующей у животных синтез аскорбиновой кис­лоты. Наличие этого гена у животных гарантирует их от разви­тия цинги, а человек из-за такой «всеобщей врожденной ошибки метаболизма» подвержен авитаминозу С. В процессе эволюции человек и «приобретал» нежелательные признаки, имеющие пря­мое отношение к патологии. Большинство видов живот­ных невосприимчиво к дифтерийному токсину и вирусу полиомиелита, потому что у них отсутствуют компоненты мембраны клеток, обеспечивающие восприятие того или другого патоген­ного фактора. У человека эти компоненты есть. Гены, их де­терминирующие, уже идентифицированы. Для восприятия дифте­рийного токсина, например, он локализован в 5-й хромосоме, для вируса полиомиелита - в 19-й.

Ни у одного биологического вида, в том числе и у чело­века, нет резкой границы между наследственной изменчивостью, ведущей к нормальным вариациям признаков, и наследственной изменчивостью, определяющей патологические вариации (наследственные болезни). Большинство мутаций увеличивает по­лиморфизм человеческих популяций (группы крови, цвет волос, рост, разрез глаз и т.д.), но в ряде случаев мутации затра­гивают жизненно важные функции, а это уже приводит к болез­ни. Таким образом, наследственная патология - это часть наследственной изменчивости, накопившейся за время эволюции че­ловека. Человек, став биологическим видом homo sapiens (че­ловек разумный), как бы заплатил за «сапиентацию» своего вида накоплением патологических мутаций. На основе этих положений формулируется одна из главных концепций медицинской генетики об эволюционном накоплении патологических мутаций в человеческих популяциях. Подтверждением этой концепции являются патологические мутации у животных, по своим проявлениям сходные с наследственными болезнями у человека (ахондроплазии, гемофилии, мышечные дистрофии и многие другие у коров, свиней, овец, кошек, собак, грызунов), а также наличие нас­ледственных болезней у людей, живших несколько тысячелетий назад, о чем можно судить по раскопкам и произведениям искусства.

Основным источником многообразия наследственных призна­ков и их непрекращающейся эволюции служит мутационная измен­чивость. Способность ДНК мутировать сложилась в эволюции и закрепилась отбором, по-видимому, так же, как и способность противостоять мутационным изменениям, т.е. репарировать их. Следовательно, в организации ДНК заложены как вероятность ошибок ее репликации, так и возможность изменения ее первичной структуры. Вероят­ность «сбоя» в точности репликации молекулы ДНК невелика. Она составляет одно событие на 10-5-10-7 нуклеотидов. Однако, принимая во внимание исклю­чительно большое число нуклеотидов в геноме (3,3 млрд нуклеотидов на гап­лоидный набор), следует признать, что в сумме на геном клетки на одно ее поколение приходится несколько мутаций в структур­ных генах. Считается, что каждый индивид наследует 2-3 новых вредных мутации, которые могут вызывать летальный эффект.

Изменение нуклеотидной последовательности молекулы ДНК может отра­зиться на первичной (аминокислотной) структуре белка или на регуляции его синтеза. Так, большой опыт изучения молекулярной природы мутаций гемоглобина показывает, что значительная часть таких мутаций не изменяет функции гемоглобина. Такие мутации нейтральны и не подвергаются отбору. Другие мутации приводят к функциональным отклонениям в молекуле белка. Эти отклонения в каких-то условиях жизни организма могут оказаться полезными, т.е. иметь адаптивное значение, поэтому сохраняются и размножаются в последующих поколениях. Именно таким путем возникали и сохранялись в популяциях разнообразные варианты структурных, транспор­тных и ферментных белков организма. Свойственный организму широкий белковый поли­морфизм, благодаря которому каждый индивид биохимически неповторим, обусловлен мутационной изменчивостью и отбором адаптивных белковых вариантов. Если структурные отклонения несовместимы с вы­полнением белком его функции, а функции жизненно важны для клетки, для организма, мутация становится патологической и в дальнейшем либо исключается из популяции вместе с нежизнес­пособной клеткой (организмом), либо сохраняется, обусловли­вая наследственную болезнь. В отдельных случаях гетерозигот­ные носители патологической мутации подвергаются положитель­ному отбору. Примером этого служит ген серповидноклеточной анемии, который широко распространился в популяциях, прожи­вающих в эндемичных по малярии районах, вследствие устойчивости гетерозиготных носителей «аномального» гена (мутантного аллеля) к малярийному плазмодию.

Различные признаки организма по-разному устойчивы к му­тационным изменениям, что связано, по-видимому, со значением признака и его эволюционным «возрастом». Такие признаки, как гистоновые белки, входящие в состав хромосом, или сократительные белки актин и тубулин, или ферментные белки репли­кации и транскрипции, весьма консервативны и одинаковы не только у разных представителей человечества, но и у биологи­ческих видов значительной филогенетической отдаленности. По-видимому, мутации в соответствующих генах летальны. Боль­шинство же белков организма, особенно фермент-ных, существуют в нескольких изоформах и подвержены таким мутационным изменениям, которые ведут к патологии.

Патологические мутации различны по способности сохра­няться и распространяться в популяциях. Одни из них, позво­ляющие их носителю сохранять плодовитость и не вызывающие серьезных неблагоприятных сдвигов в фенотипе, могут переда­ваться из поколения в поколение длительное время. Такие признаки сегрегируют (распределяются) в поколениях согласно законам Менделя, и обусловленный ими генетический груз в популяциях может долго сохраняться. Некоторые комбинации условно патологических рецессивных аллелей могут давать селективное преимущество индивидам (выживаемость, плодовитость). Частота таких аллелей в популяции будет повышаться до определенного уровня в ряду поколений, пока не наступит равновесие между мутационным процессом и отбором. Частота разных мутантных аллелей это­го рода может быть неодинаковой в различных популяциях, что опре­деляется популяционными закономерностями (эффект родоначаль­ника, частота кровнородственных браков, миграция и эколо­гические условия). Если вновь возникшая мутация имеет доминантное патологическое проявление и ведет к летальному генетическому исходу (индивид не оставляет потомства), то такой мутационный груз не передается следующему поколению. Это обычно доминантные формы тяжелых болезней, а также большая часть хромосомных болезней.

В целом эффекты генетического «груза» у человека выра­жены в эволюционно-генетических явлениях балансированного полиморфизма, летальности и сниженной фертильности.

На основе постоянно протекающих процессов изменения наследственности (мутаций) и отбора генотипов в процессе длительной эволюции человека в популяциях сформировался балансированный полиморфизм. Под этим названием понимают такое явление, когда в популяции представлены две или более формы аллелей одного гена, причем частота редкого аллеля составляет не менее 1%. Поскольку возникновение мутаций - это редкое событие (1•10-7), то, следовательно, частоту мутантного аллеля в популяции более 1% можно объяснить селективным преимуществом этого аллеля для организма и постепенным накоплением в ряду поколений после его появления. Примерами ба­лансированного полиморфизма являются группы крови АВО, Rh, гены муковисцидоза, фенилкетонурии, первичного гемохроматоза. Генетическое многообразие человека основано на балансированном полиморфизме, фор­мировавшемся в течение десятков и сотен тысячелетий. Такое многообразие яв­ляется основой развития человека как биологического вида. Вероятность возникновения и фиксации в популяциях какой-либо мутации с положительным эффектом в эволюционно «отлаженном» человеческом организме существует и в настоящее время, но она крайне мала. Практически новые мутации всегда обладают отри­цательным эффектом.

К эффектам мутационного груза относится летальность. Она проявляется на уровне гибели гамет, зигот, эмбрионов, плодов, детей. Наиболее интенсивно летальные эффекты выраже­ны в человеческих популяциях на уровне зигот. Примерно 60% зигот погибает до имплантации, т.е. до клинически регистрируемой беременности. Исходы всех клинически зарегистрированных бе­ременностей распределяются следующим образом: спонтанные аборты - 15%, мер­творождения - 1% и живорождения - (84%). Из 1000 новорожденных детей не менее 5 умирают в возрасте до года по причине нас­ледственной патологии, не совместимой с жизнью. Таков объем ле­тального груза мутационной изменчивости в популяциях человека с медицинской точки зрения.

Для большинства наследственных болезней характерна сниженная фертильность, обусловленная нарушением репродуктивной функции. Это ведет к уменьшенному воспроизводству потомства (и больного, и здорового) в семьях с наследственной патологией.

Медицинские и социальные последствия мутационного процесса - это социальная дезадаптация больных, повышенная потребность в медицинской помощи и сниженная продолжительность жизни.

Социальная дезадаптация больных связана с их инвалидностью, чаще всего - с детского возраста. В течение многих лет наследственные больные относятся к категории инвалидов, которые не могут себя обслуживать. В среднем такие дети в интернатах живут до 10 лет. Из 1 млн новорожденных примерно 5000 рождаются «кандидатами» на многолетнюю тяжелую инвалидность с детства. Медицинскую помощь лицам с наследственными болезнями в поликлинических условиях оказывают в 5-6 раз чаще. Среди контингента детских больниц общего профиля от 10 до 20 % - это дети с наследственной патологией, что в 5-10 раз выше, чем частота таких больных в популяции. Продолжительность жизни у больных с наследственной патологией зависит от формы болезни и уровня медицинской помощи. Хотя точные расчеты еще не сделаны, но для стран с хорошо развитой системой здравоохранения можно с большой уверенностью полагать, что не менее 50% всех пациентов с наследственными болезнями умирают в детском возрасте. В Канаде проведена комплексная оценка ожидаемой продолжительности жизни для всех больных с наследственной патологией (с разным возрастом начала болезней и тяжести течения). Она оказалась на 20 лет меньше средней по стране (50 лет вместо 70).

4.1.2. Роль наследственности и среды в развитии патологии

Любые проявления жизнедеятельности организма являются результатом взаимодействия наследственных и средовых факто­ров. Болезнь также развивается на основе тесного взаимодейс­твия внешних повреждающих и внутренних факторов. Если сами внутренние факторы наследственно изменены, то возникает па­тологический процесс. Факторы внутренней среды - это в конечном счете результат взаимодействия генетических и средовых факторов в онтогенезе, потому что уровень гормонов в орга­низме, особенности обмена веществ, иммунологические реакции - все это исходно определяется функционированием соответст­вующих генов.

Дата добавления: 2015-06-04