Дифференциально-диагностический алгоритм. В 95% случаев СМ вызван мутациями в гене белка фибриллина (15q21. 1) — гликопротеида, участвующего в микрофибриллярной системе

В 95% случаев СМ вызван мутациями в гене белка фибриллина (15q21.1) — гликопротеида, участвующего в микрофибриллярной системе, обеспечивающей основу эластическим волокнам соединительной ткани. В 5% встречают мутации в генах, кодирующих синтез а₂-цепей коллагена (7q22.1), вызывающие развитие заболевания с относительно лёгкой клинической картиной. У всех больных в биоптате кожи и культуре фибробластов выявляют снижение числа микрофибрилл.

Существует 3 простых и точных признака для обнаружения арахнодактилии.

• Признак I пальца, или симптом Штейнберга (Steinberg), — I палец выступает из-за гипотенара при сжатом кулаке.

• Признак запястья, или симптом Уолкера-Мердока (Walker-Murdoch), — захождение I пальца за мизинец при схватывании кисти в области лучезапяст- ного сустава другой руки.

• Пястный индекс (рентгенологический признак) — средняя длина пясти, делённая на среднюю ширину отрезка от 2-й до 4-й пястной кости, в норме составляет 5,4-7,9, а при СМ — более 8,4.

Диагностика СМ основана на международных Гентских критериях, принятых группой экспертов. В основу алгоритма положено выделение больших и малых критериев, характеризующих выраженность изменений соединительной ткани в органах и системах (табл. 13-1). Большие критерии свидетельствуют о наличии в соответствующей системе органов патологически значимых изменений, малые критерии — о вовлечении той или иной системы в патологию. Требования к диагностике СМ различаются в зависимости от данных наследственного анамнеза.

• если семейная или наследственная история не отягощены, СМ устанавливают при наличии больших критериев по меньшей мере в двух различных системах органов и вовлечённости третьей системы;

• в случае установления мутации, которая известна как вызывающая СМ у других, достаточно одного большого критерия в одной системе органов и вовлечённости второй системы.

Таблица 13-1. Гентские критерии диагностики синдрома Марфана (De Раере A. et al., 1996)

Большие критерии (признаки)	Малые критерии (признаки)
Костно-скелетные
Четыре из восьми: • килевидная деформация грудной клетки; • воронкообразная деформация грудной клетки, требующая хирургического вмешательства; • отношение верхнего и нижнего сегментов тела <0,89 или отношение между размахом рук и длиной тела >1,03; • положительные тесты I пальца и запястья; • сколиоз >20' или спондилолистез; • снижение возможности выпрямления локтя до 170' и менее; • медиальное смещение медиальной лодыжки, приводящее к плоскостопию; • протрузия вертлужной впадины любой степени (подтверждённая рентгенологически)	• Умеренная воронкообразная деформация грудной клетки • Гипермобильность суставов • Арковидное нёбо со скучиванием зубов • Деформация черепа (долихоцефалия, гипоплазия скуловых костей, энофтальмоз, скошенные вниз глазные щели, ретрогнатия)
Изменения в костно-суставной системе соответствуют большому критерию, если выявляют не менее 4 из вышеназванных 8 больших признаков. Костно-суставная система вовлечена, если выявляют не менее 2 больших признаков или 1 большой и 2 малых признака
Система органов зрения
Подвывих хрусталика	• Аномально плоская роговица (по результатам кера- тометрии) • Повышенная осевая длина глазного яблока (по данным УЗИ-измерений) с миопией • Гипоплазия радужной оболочки или гипоплазия мерцательной мышцы, вызывающая миоз
Зрительная система вовлечена, если выявляют 2 малых критерия
Сердечно-сосудистая система
• Расширение восходящей аорты с регургитацией или без неё и вовлечение как минимум синусов Вапьсальвы; или • Расслоение восходящей аорты	• Пролапс митрального клапана • Расширение ствола лёгочной артерии при отсутствии клапанного или периферического лёгочного стеноза или любой другой очевидной причины в возрасте моложе 40 лет • Обызвествление митрального кольца в возрасте моложе 40 лет • Расширение либо расслоение стенки грудной или брюшной аорты в возрасте моложе 50 лет
Сердечно-сосудистая система вовлечена, если выявляют 1 большой и 1 малый критерии
Система органов дыхания
Отсутствуют	• Спонтанный пневмоторакс, или • Апикальные буллы, подтверждённые рентгенограммой грудной клетки
Лёгочная система вовлечена, если выявляют 1 малый критерий
Кожа
Отсутствуют	• Атрофические стрии, не связанные с выраженными изменениями массы тела, беременностью или частым локальным механическим воздействием • Рецидивирующие или послеоперационные грыжи

Кожа вовлечена, если выявляют 1 малый критерий
Твёрдая мозговая оболочка
Пояснично-крестцовая дуральная эктазия, выявленная на КТ или МРТ	Отсутствуют
Семейный и наследственный анамнез
• Наличие близких родственников, которые независимо удовлетворяют данным диагностическим критериям • Наличие мутации в гене FBN1 • Наличие среди родственников ДНК-маркёров СМ	Отсутствуют
Вовлечение при наличии 1 большого критерия

Для лиц, находящихся в родственных отношениях с пациентом, у которого диагностирован СМ, достаточно большого критерия в семейном анамнезе, а также одного большого критерия в одной системе органов и вовлечённости другой системы.

В 15% случаев случаи СМ спорадические, родители могут иметь стёртые признаки, частота заболевания увеличивается при возрасте отца более 50 ле г. В семьях больных часты заболевания ЖКТ, вегетативные и вертеброгенные нарушения, болезни глаз. При подозрении на СМ обязательно офтальмологическое обследование. В моче больных определяют повышенное содержание оксипролина, гликозаминогликанов, данные показатели неспецифичны и встречаются при всех нарушениях обмена соединительной ткани, при этом экскреция оксипролина отражает тяжесть болезни. Нарушена агрегационная функция тромбоцитов. Пролапс митрального клапана встречают у большинства больных, при СМ чаще, чем при первичном пролапсе митрального клапана выявляют прогиб, увеличение размеров створок и нарушения хорд.

Дифференциальную диагностику проводят с заболеваниями, имеющими мар- фаноидный фенотип. Помимо СМ авторами Гентских критериев выделены наследственные состояния, фенотипически сходные с ним.

• Наследственная контрактурная арахнодактилия (OMIM 121050).

• Семейная аневризма грудной аорты (OMIM 607086).

• Наследственное расслоение стенки аорты (OMIM 132900).

• Наследственная эктопия хрусталика (OMIM 129600).

• Синдром наследственного пролапса митрального клапана (OMIM 157700).

• Синдром Стиклера (наследственная прогрессирующая артроофтальмопатия, OMIM 108300).

• Синдром Шпритцена-Гольдберга (марфаноидный синдром с краниосиносто- зом, OMIM 182212).

• Синдром Элерса-Данло (кифосколиотический тип, OMIM 225400; гипермобильный тип, OMIM 130020).

• Синдром гипермобильности суставов (OMIM 147900).

Все эти наследственные расстройства соединительной ткани имеют общие клинические черты с СМ, поэтому к критериям диагностики столь важно строгое отношение. Учитывая сложности молекулярно-генетических исследований, диагностика СМ и вышеназванных синдромов, имеющих с ним ряд общих фенотипи- ческих проявлений, остаётся, прежде всего, клинической задачей. Если у пациента отсутствуют 2 больших критерия в 2 системах и признаки вовлечения третьей, диагноз СМ не может быть поставлен.

Среди перечисленных выше близких к СМ синдромов особенно распространены и относятся в группе НДСТ марфаноподобная внешность, MASS-фенотип, синдром гипермобильности суставов и синдром наследственного пролапса митрального клапана.