Характер врожденных дефектов

Врожденные нарушения метаболизма

Взаимодействие генов и окружающей среды. Под понятием «обмен веществ» понимают все процессы образования (анаболизм) и разрушения (катаболизм) живой материи. Они начинаются с самых ранних химических реакций, приводящих к образованию сперматозоида и яйцеклетки, продолжаются в периоды оплодотворения, роста, созревания и старения и неизбежно заканчиваются лишь со смертью клетки, ткани, органа и, наконец, особи. Процессы метаболизма контролируются двумя взаимодействующими факторами: генами, определяющими потенциальные возможности любой клетки (и, следовательно, любого организма), и окружающей средой, диктующей характер экспрессии этих генов. Отсюда следует, что все метаболические расстройства обусловлены нарушением взаимодействия между генами и факторами окружающей среды или, строго говоря, что ни одно изэтих расстройств не может считаться чисто врожденным или чисто приобретенным. Когда мы почти ничего не знаем о генетических детерминантах болезни (как, например, о предрасположенности к туберкулезу или травматическим переломам костей), то рассматриваем ее как приобретенную. И, наоборот, когда нарушение обмена обусловлено главным образом дефектом специфического белка (и, следовательно, мутацией специфического гена) и когда это нарушение наследуется как простой менделевский признак (например, острая интермиттирующая порфирия или фенилкетонурия), мы считаем его наследственным. На самом же деле ни острая интермиттирующая порфирия, ни фенилкетонурия не приобретут клинического значения, не будучи спровоцированными или модифицированными факторами окружающей среды (лекарственные вещества и гормоны при порфирии, пищевой фенилаланин при фенилкетонурии). Осознание этой неразделимости роли генов и окружающей среды важно не только с нозологических позиций. Идентификация генов, контролирующих предрасположенность к туберкулезу, позволила бы выделять отдельных лиц и целые их контингенты в группы риска, а дополнительное выяснение зависимости пищевой потребности в фенилаланине от возраста позволило бы разработать более эффективные диетические подходы к лечению больных с фенилкетонурией.

В настоящее время известно несколько тысяч наследственных нарушений обмена веществ, так называемых, врожденных ошибок метаболизма, причем быстро появляются сообщения о новых их видах. В совокупности эти состояния затрагивают все фазы метаболизма, что вносит большой вклад в понимание нормальных путей метаболизма. Для всех них характерны лишь две упомянутые общие черты: любое из них наследуется как простой менделевский признак и обусловлено в конечном счете функциональной неполноценностью специфического белка. Во всех других отношениях это совершенно разные состояния. Большинство из них наследуется как аутосомный рецессивный признак; это означает, что для фенотипического проявления расстройства необходима двойная доза мутантного гена. Другие наследуются как сцепленные с Х-хромосомой или аутосомно-доминантные признаки. Частота некоторых достигает 1:500 (семейная гиперхолестеринемия), тогда как другие встречаются с частотой всего лишь 1:1000000 (алкаптонурия). Часть из этих состояний четко концентрируется среди представителей отдельных рас или этнических групп (серповидно-клеточная анемия, талассемия, болезнь Тея-Сакса), другие распределяются между расами и этническими группами, по-видимому, равномерно. Некоторые из них проявляются клинически при рождении (или даже раньше), другие - только в зрелые годы (или вообще не проявляются). Одни наверняка смертельны, несмотря на лечение, другие не влияют на продолжительность жизни и здоровье человека.

Поскольку клинические и биохимические аномалии при этом наследственном заболевании обмена веществ отражают мутацию специфического гена, каждую врожденную «ошибку» теоретически можно рассматривать на четырех уровнях: гена, белка, кодируемого этим геном, той метаболической реакции, на которой «работает» этот белок, и клинического или биохимического фенотипа, обусловленного нарушением этой реакции. Ряд заболеваний, связанных с нарушением синтеза полипептидной цепи глобина (талассемии и гемоглобинопатии), изучены на всех этих уровнях. Например, выяснено, что при болезни гемоглобина S (серповидно-клеточная анемия) изменяются специфические нуклеотидные основания в структурном гене р-глобина и точная аминокислотная замена в полипептидной цепи р-глобина. Далее, результаты физико-химических исследований гемоглобина S показали, почему этот мутантный белок в деоксигенированном состоянии приобретает способность к образованию геля и формирует сгустки, нарушающие форму эритроцита и обусловливающие повышение вязкости крови, образование в ней тромбов, инфаркт тканей и гемолиз, характерные для этого заболевания. До недавнего времени сведения на уровне генов имелись только в отношении нарушения синтеза полипептидной цепи глобина. Разработка методики рекомбинации ДНК резко увеличила количество клонируемых и выделенных генов человека, а также число наследственных болезней, расшифрованных на генном уровне. В этот список включены в настоящее время локусы, кодирующие такие белки, как антитрипсин, синтетаза аргининсукцината, коллаген, гормон роста, гипоксантингуанинфосфорибозилтрансфераза, инсулин, орнитинтранскарбамилаза и гидроксилаза фенилаланина. Для многих локусов, однако, понимание застопорилось на уровне продукта гена, и даже в этом случае оно неполно. Например, при классической форме галактоземии резко снижена активность галактозо-1-фосфатуридилтрансферазы; эта недостаточность приводит к накоплению галактозы и галактозо-1-фосфата, что сопровождается серьезными нарушениями функций печени и центральной нервной системы. В то же время мало известно о молекулярных основах недостаточности трансферазы или о тех механизмах, посредством которых накопление метаболита приводит к циррозу печени и отставанию психического развития. В других случаях, например при болезни Уилсона или цистинозе, неизвестно даже, функция какого конкретного белка нарушена, хотя показано, что в тканях больного накапливаются соответственно медь и цистин. При болезни Гентингтона мы все еще не располагаем биохимическими средствами решения терапевтических, диагностических и прогностических проблем, хотя генетический маркер этого заболевания идентифицирован

Дата добавления: 2017-01-13