Пренатально діагностовані форми спадкової та уродженої патології

А Б

Рис. 74. Методика трансцервікальної (А) та трансабдомінальної (Б) біопсії ворсинок хоріона

Недоліком методу є можливість викидня після проведеної біопсії. Протипоказання для проведення біопсії: інфекції (генітальний герпес, хронічний цервіцит), патологія шийки матки. Сенсибілізація матері за Rh – фактором абсолютне протипоказання для виконання процедури. Якщо при біопсії ворсинок хоріона діагноз не встановлено, необхідно провести амніоцентез.

Фетоскопія (амніоскопія) (введення зонда й огляд плода) при сучасній гнучко-оптичній техніці не становить великих труднощів. Однак метод візуального обстеження плода для виявлення природжених вад розвитку використовується рідко – тільки при особливих показаннях. Він використовується на 18-23-му тижнях вагітності. Справа в тому, що майже всі природжені вади розвитку, які можна побачити за допомогою оптичного зонда, діагностуються УЗД. Зрозуміло, що процедура УЗД простіша і безпечніша. Для фетоскопії потрібне входження зонда в амніотичну порожнину, що може викликати ускладнення вагітності. Викидні відмічаються в 7-8% випадків фетоскопії. Метод дозволяє діагностувати видимі уроджені аномалії кінцівок, обличчя, ахондроплазію, виявляють іхтіоз, бульозний епідермоліз шляхом біоптату шкіри плода для дослідження. За цим методом також можна діагностувати спадкові гемоглобінопатії, еритроцитарні ензимопатії, імунодефіцитні стани.

Метод визначення альфа-фетопротеїну (АФП) набуває значного поширення. Ґрунтується на визначенні в сироватці крові вагітної або в амніотичній рідині альфа-фетопротеїну (α-ФП) – кислого глікопротеїну, який продукується печінкою плода. Оптимальний строк визначення α-ФП в сироватці крові матері – 15-16-й тиждень вагітності. Рівень α-ФП підвищується при аномаліях плода: спинномозкові грижі, аненцефалія, гідроцефалія, уроджений нефроз, спонтанна внутрішньоутробна загибель плода, при загрозі викидня, атрезії стравоходу і дванадцятипалої кишки та ін. Зменшення концентрації α-ФП у сироватці крові спостерігається при хромосомній патології (хвороба Дауна, синдром Едвардса та ін.), загибелі плода, міхуровому заносі. Тест можна проводити на 15-20-му тижнях вагітності, максимальна точність досягається на 16-18-му тижнях.

Неінвазивні методи дослідження в пренатальній діагностиці

Основним неінвазивним методом пренатальної діагностики є ультразвукове спостереження (УЗС) (ехографія).

Провідне місце в комплексній пренатальній діагностиці хромосомних захворювань належить ультразвуковому скринінгу, який дозволяє визначити досить різноманітний спектр уроджених вад розвитку плода й аномалій, пов’язаних із хромосомною патологією, та виявити відомі ультразвукові маркери хромосомних порушень. Шкідливого впливу УЗС на матір або плід не виявлено. Метод ультразвукової діагностики ґрунтується на здатності ультразвукової хвилі повертатися від поверхні тканин плода й отримувати їх зображення на екрані електронно-променевої трубки. Його проводять всім вагітним тричі на 14-16-й, 20-21-й і 26-27-й тижнях вагітності. Так визначають термін вагітності, величину і число плодів, життєздатність плода, анатомічні відхилення в будові головки, хребта, кінцівок, серця, судин, ЦНС, положення плаценти, об’єм амніотичної рідини та ін. За допомогою УЗС можна діагностувати грубі вади мозку (аненцефалію, гідроцефалію, черепно- і спинномозкові грижі, мікроцефалію); виродливості кінцівок (відсутність кінцівок або їх частин, системні скелетні дисплазії); вади нирок (агенезію або гіпоплазію, гідронефроз, полікістоз); атрезію шлунково-кишкового тракту; уроджені вади серця.

УЗС обов’язкове при підвищенні рівня α-фетопротеїну в сироватці крові матері або обтяженому сімейному анамнезі уродженими вадами розвитку.

Якщо в плода при ультразвуковому обстеженні виявлено несумісні з життям вади розвитку, то вагітність переривають.

Якщо є більш визначені показання для УЗС (передбачувана редукція кінцівок плода), то його використання можна починати з 13-14-го тижня. УЗС використовується для виявлення затримки росту ембріона чи плода, починаючи з 6-8-го тижня вагітності. УЗС можна застосовувати і як просіюючий, і як уточнювальний методи. УЗС необхідно проводити усім вагітним. Це дозволяє запобігти народженню 1-3 дітей (з 1000 новорождених) із серйозними природженими вадами розвитку, що становить приблизно 30% усіх дітей з такою патологією.

Основний метод генетичного аналізу в людини полягає в складанні й вивченні родоводу. Генеалогія – це родовід.

Це найбільш універсальний метод вивчення спадковості людини. При підозрі на спадкову патологію при медико-генетичному консультуванні дозволяє встановити:

ü спадковий характер ознаки;

ü тип успадкування і пенетрантність алеля;

ü характер зчеплення генів і здійснювати картування хромосом;

ü інтенсивність мутаційного процесу;

ü механізми взаємодії генів;

Таблиця 12

(за: Бочков Н.П. и соавт., 1984)

Патологія	Матеріал і методи діагностики
Хромосомні хвороби	Цитогенетичний аналіз культивованих клітин
Зчеплені з Х-хромосомою захворювання	Аналіз статевого хроматину: у клітинах хоріона, у нативних клітинах з амніотичної рідини; у культивованих клітинах з амніотичної рідини
Спадкові хвороби обміну речовин	Біохімічні дослідження культивованих клітин з амніотичної рідини
Гемоглобінопатії	Біохімічний, радіоімунологічний
Відкриті дефекти нервової трубки	Імунохімічний аналіз a-фетопротеїну в амніотичній рідині; ультразвукове обстеження
Вади розвитку скелета	Рентгенографія, фетоскопія, амніографія, ультразвукове сканування
Вади розвитку нирок, шлунково-кишкового тракту	Рентгенографія, амніоскопія, ультразвукове сканування

Суть генеалогічного методу полягає у встановленні родинних зв’язків, відслід­ковуванні ознак або хвороби серед близьких і далеких, прямих і непрямих родичів.

Він складається із двох етапів: складання родоводу і генеалогічного аналізу. Вивчення успадкування ознаки або захворювання в певній сім’ї розпочинається із суб’єкта, який має цю ознаку або захворювання.

Особина, яка першою потрапляє в поле зору генетика, називається пробандом. Це переважно хворий або носій дослідної ознаки. Діти однієї батьківської пари називаються сибсами пробанда (брати – сестри). Потім переходять до його батьків, далі до братів і сестер батьків і їх дітей, потім до дідусів і бабусь і т.д. Складаючи родовід, роблять короткі нотатки про кожного члена сім’ї, його родинні зв’язки з пробандом. Схема родоводу супроводжується позначеннями під рисунком і отримала назву легенда.

Застосування генеалогічного методу дозволило встановити характер успадкування гемофілії, брахідактилії, ахондроплазії та ін. Він широко використовується для уточнення генетичної природи патологічного стану і при складанні прогнозу здоров’я нащадків.

Складання родоводу розпочинають з пробанда – людини, яка звернулася до генетика або до лікаря, містить ознаку, яку необхідно вивчити в родичів по батьківській і материнській лінії.

При складанні родовідних таблиць користуються умовними позначеннями, запропонованими Г.Юстом у 1931 р. Фігури родовідних розміщують горизонтально (або по колу) в один рядок кожне покоління. Зліва позначають римською цифрою кожне покоління, а окремі особи в поколінні – арабськими зліва направо і зверху вниз. Причому найстарше покоління розташовують зверху родоводу і позначають цифрою І, а наймолодше – внизу родоводу.

Братів і сестер, згідно з народженням найстаршого, розташовують зліва. Кожний член родоводу має свій шифр, наприклад ІІ-4, ІІІ-7. Шлюбна пара родоводу позначається за тим же номером, але з малої літери. Якщо один із подружжя не обстежений, відомості про нього не приводяться взагалі. Всі індивідууми розміщуються строго за поколіннями. Якщо родовід великий, то різні покоління розташовуються не горизонтальними рядами, а концентричними.

Після складання родовідної до неї додається письмове пояснення – легенда родовідної. У легенді мають знайти відображення такі відомості:

ü результати клінічного і позаклінічного обстеження пробанда;

ü відомості про особистий огляд родичів пробанда;

ü зіставлення результатів особистого огляду пробанда з відомостями опитування його родичів;

ü письмові відомості про родичів, які проживають в іншій місцевості;

ü висновок про тип успадкування хвороби або ознаки.

Не слід обмежуватися при складанні родоводу тільки опитуванням родичів, цього недостатньо. Частині з них призначають повне клінічне, позаклінічне або спеціальне генетичне обстеження.

Мета генеалогічного аналізу полягає у встановленні генетичних закономірностей. На відміну від інших методів генеалогічне обстеження повинно завершуватися генетичним аналізом його результатів. Аналіз родоводу дає можливість дійти висновку щодо спадкового характеру ознаки (спадкова чи ні), типу успадкування (автосомно-домінантний, автосомно-рецесивний або зчеплений зі статтю), зиготності пробанда (гомо- або гетерозиготний), ступеня пенетрантності й експресивності досліджуваного гена.

Аналіз родоводів показує, що хвороби, детерміновані мутантним геном, підпорядковуються класичним законам Менделя за різних типів успадкування (автосомно-домінантних, автосомно-рецесивних або зчеплених зі статтю).

За автосомно-домінантного типу успадкування домінантні гени фенотипово виявляються в гетерозиготному стані і тому визначення їх і вивчення характеру успадкування не викликає ускладнень.

Цьому типу успадкування характерні такі закономірності:

ü у кожного ураженого хворий один із батьків;

ü в ураженого, який перебуває в шлюбі зі здоровою жінкою, у середньому, половина дітей хворіє, а друга половина – здорова;

ü у здорових дітей ураженого одного з батьків власні діти й онуки здорові;

ü чоловіки і жінки уражуються однаково часто;

ü захворювання повинно проявлятися в кожному поколінні;

ü гетерозиготні індивіди уражені.

Прикладом автосомно-домінантного типу успадкування може бути характер успадкування шестипалості (багатопалості). Шестипалі кінцівки – явище досить рідкісне, але стійко зберігається в багатьох поколіннях деяких родин. Багатопалість стійко повторюється в нащадків, якщо хоча б один із батьків багатопалий, і відсутня в тих випадках, коли в обох батьків кінцівки нормальні. У нащадків багатопалих батьків ця ознака присутня в рівній кількості у хлопчиків і дівчаток. Дія цього гена в онтогенезі з’являється досить рано і має високу пенетрантність.

За автосомно-домінантного типу успадкування ризик появи хвороби в нащадків незалежно від статі становить 50%, але прояви захворювання в певній мірі залежать від пенетрантності.

Аналіз родоводів показує, що за таким типом успадковуються: синдактилія, хвороба Марфана, ахондроплазія, брахідактилія, геморагічна телеангіектазія Ослера, гемахроматоз, гіпербілірубінемія, гіперліпопротеїнемія, різні дизостози, мармурова хвороба, незавершений остеогенез, нейрофіброматоз Реклінгаузена, отосклероз, хвороба Пеліциуса-Мерцбахера, пельгірівська аномалія лейкоцитів, періодична адинамія, перніціозна анемія, полідактилія, порфирія гостра інтермітуюча, птоз спадковий, ідіопатична тромбоцитопенічна пурпура, таласемія, туберозний склероз, фавізм, хвороба Шарко-Марі, хвороба Штурге-Вебера, множинні екзостози, ектопія кришталика, еліптоцитоз (Л.О.Бадалян и соавт., 1971).

За автосомно-рецесивним типом успадкування рецесивні гени фенотипово виявляються тільки в гомозиготному стані, що затруднює як виявлення, так і вивчення характеру успадкування.

Цьому типу успадкування властиві такі закономірності:

ü якщо хвора дитина народилася у фенотипово нормальних батьків, то батьки обов’язково гетерозиготи, ¼ їх дітей буде уражена, ½ – гетерозиготні і ¼ – нормальні;

ü якщо уражені сибси народилися від близькородинного шлюбу, то це доказ рецесивного успадкування захворювання;

ü якщо вступають у шлюб хворий на рецесивне захворювання і генотипово нормальна людина, всі їх діти будуть гетерозиготами і фенотипово здоровими;

ü якщо вступають у шлюб хворий і гетерозигота, то половина їх дітей будуть уражені, а половина – гетерозиготні;

ü якщо вступають у шлюб двоє хворих на одне і теж рецесивне захворювання, то всі їх діти будуть хворими;

ü чоловіки і жінки хворіють з однаковою частотою;

ü гетерозиготи фенотипово нормальні, але є носіями одної копії мутантного гена;

ü уражені індивіди гомозиготні, а їх батьки – гетерозиготні носії.

Аналіз родоводів свідчить, що фенотипове виявлення рецесивних генів відбувається тільки в тих сім’ях, коли ці гени мають обоє батьків хоча би в гетерозиготному стані. Рецесивні гени в людських популяціях залишаються не виявленими.

Проте у шлюбах між близькими родичами або в ізолятах (невеликі групи людей), де відбуваються шлюби за близьких родинних зв’язків, прояв рецесивних генів зростає. За таких умов імовірність переходу в гомозиготний стан і фенотипового виявлення малопоширених рецесивних генів різко збільшується.

Оскільки більшість рецесивних генів має негативне біологічне значення й зумовлює ослаблення життєвої стійкості та появу різних виродливостей і спадкових хвороб, то для здоров’я нащадків родинні шлюби мають різко негативний характер.

Спадкові хвороби переважно передаються за автосомно-рецесивним типом, за якого діти від батьків-гетерозигот можуть успадкувати хворобу в 25% випадків (при повній пенетрантності). Зважаючи, що повна пенетрантність трапляється рідко, то і відсоток успадкування захворювання менший.

За автосомно-рецесивним типом успадковуються агаммаглобулінемія, агранулоцитоз, алкаптонурія, альбінізм, амавротична ідіотія, аміноацидурії, анемія автоімунна гемолітична, анемія гіпохромна мікроцитарна, аненцефалія, галактоземія, гермафродитизм, гепатоцеребральна дистрофія, хвороба Гоше, євнухоїдизм, мікседема, серпоподібноклітинна анемія, фруктозурія, кольорова сліпота (Л.О.Бадалян із співавт., 1971).

Ряд захворювань успадковується за Х-хромосомним (зчепленим зі статтю) типом, коли мати є носієм мутантного гена, а половина її синів хворі. Розрізняють Х-зчеплене домінантне і Х-зчеплене рецесивне успадкування.

Для Х-зчепленого домінантного успадкування характерно:

1) уражені чоловіки передають своє захворювання дочкам, але не синам;

2) уражені гетерозиготні жінки передають захворювання половині своїх дітей незалежно від їх статі;

3) уражені гомозиготні жінки передають захворювання всім своїм дітям.

Такий тип успадкування трапляється не часто. Захворювання у жінок проходить не так тяжко, як у чоловіків. Досить важко розрізнити між собою Х-зчеплене домінантне й автосомно-домінантне успадкування. Застосування нових технологій (ДНК-зонди) допомогає більш точно виявити тип успадкування.

Для Х-зчепленого рецесивного успадкування властиві такі закономірності:

1) майже всі уражені – чоловіки;

2) ознака завжди передається через гетерозиготну матір, яка фенотипово здорова;

3) уражений чоловік ніколи не передає захворювання своїм синам;

4) всі дочки ураженого батька будуть гетерозиготними носіями;

5) жінка-носій передає захворювання половині своїх синів, ні одна з дочок не буде хворою, але половина дочок – носії спадкового гена.

Більше 300 ознак зумовлені мутантними генами, розташованими в Х-хромосомі.

Прикладом успадкування рецесивного гена, зчепленого зі статтю, може бути гемофілія. Захворювання відносно часто трапляються в чоловіків і дуже зрідка в жінок. Фенотипово здорові жінки іноді бувають “носіями” і при шлюбі зі здоровим чоловіком народжують синів, хворих на гемофілію. Від шлюбів хворих на гемофілію чоловіків із здоровими жінками завжди народжуються здорові сини і дочки-носії, а від шлюбів здорових чоловіків із жінками-носіями половина синів буває хворими і половина дочок – носії. Це пояснюється тим, що батько передає свою Х-хромосому (в якій розталовується ген гемофілії) дочкам, а сини отримують від батька тільки Y-хромосому, яка ніколи не містить гена гемофілії, тоді як їх єдина Х-хромосома приходить від матері.

До захворювань, які успадковуються за рецесивним, зчепленим зі статтю типом, відносяться агаммаглобулінемія, альбінізм (деякі форми), анемія гіпохромна, синдром Віскотта-Олдрича, синдром Гутнера, гемофілія А, гемофілія В, гіперпаратиреоїдизм, глікогеноз VI типу, нестача глюкозо-6-фосфатдегідрогенази, нецукровий нефрогенний діабет, іхтіоз, синдром Лоу, хвороба Пельціуса-Мерцбахера, періодичний параліч, пігментний ретиніт, псевдогіпертрофічна форма міопатії, хвороба Фарбі, фосфат-діабет, хвороба Шольца, кольорова сліпота.

Клінічна фармакогенетика – вивчає роль генетичної конституції організму у відповідь на медикаментозну дію або на формування фармакотерапевтичної відповіді. Вивчається залежність реакції організму від віку, статі, фізіологічного статусу та інших причин. Досліджуються причини атопічних реакцій на лікарські препарати.

Дата добавления: 2017-02-01