Резистентность основных возбудителей

Характеристика резистентности бактерий, выделенных у детей с внебольничными ИМС, представлена в табл.1 и на рис.5-6.

Аминопенициллины

Выявлен очень высокий уровень резистентности (51,5%) E.coli к ампициллину. Эти данные полностью применимы к амоксициллину, который является производным ампициллина, и не имеет микробиологических преимуществ по сравнению с ним в отношении уропатогенов, так как оба антибиотика разрушаются b-лактамазами грамотрицательных бактерий.

Исходя из полученных данных, ампициллин и амоксициллин не могут в настоящее время рассматриваться как препараты выбора для эмпирической терапии внебольничных ИМС у детей. Их применение возможно только при условии чувствительности к ним уропатогена, выделенного у ребенка. Аминопенициллины также не должны использоваться для лечения ИМС, вызванных K.pneumoniae, Enterobacter spp. поскольку эти микроорганизмы обладают природной резистентностью к ним.

Амоксициллин/клавуланат

Основным механизмом развития резистентности E.coli, K.pneumoniae и ряда других представителей Enterobacteriaceae к b-лактамным антибиотикам является продукция b-лактамаз. Большинство b-лактамаз подавляется ингибиторами, из которых наиболее известным является клавуланат (клавулановая кислота).

Комбинация амоксициллина с клавуланатом позволяет не только восстановить природную активность пенициллинов против грамотрицательных бактерий и пенициллинорезистентных стафилококков, но и расширить спектр активности аминопенициллинов за счет грамотрицательных бактерий с природной устойчивостью к ним. Так, например, резистентность E.coli и K.pneumoniae к ампициллину и амоксициллину составляет 51,5% и 100% соответственно, а к амоксициллину/клавуланату - 3,9% и 11,8%. Необходимо также отметить, что в отношении K.pneumoniae и Proteus spp. амоксициллин/клавуланат был более активен, чем цефуроксим, цефотаксим, цефтриаксон и цефоперазон.

Хорошая активность в отношении основных возбудителей ИМС, высокая концентрация в крови, почках, преимущественное выделение с мочой, низкая токсичность и возможность проведения ступенчатой терапии позволяют использовать амоксициллин/клавуланат в качестве препарата выбора для эмпирической терапии пиелонефрита и острого цистита у детей.

Цефалоспорины

Цефалоспорины II-IV поколения обладают высокой активностью в отношении E.coli. Резистентность не превышала 3,9%, причем не было выявлено резистентных штаммов к цефтазидиму и цефтибутену, а к цефепиму она составляла 0,9%.

Цефтазидим, цефтибутен и цефепим были самыми активными среди цефалоспоринов в отношении K.pneumoniae и Proteus spp..

Наиболее высокой активностью против Enterobacter spp. обладал цефепим с уровнем резистентности 12,1%, что в 2-3 раза ниже, чем к другим цефалоспоринам. В отношении P.aeruginosa наиболее активными цефалоспоринами были цефтазидим и цефепим.

Из пероральных препаратов наиболее высокая активность отмечалась у цефтибутена, превосходящая некоторые парентеральные цефалоспорины в отношении ряда грамотрицательных возбудителей.

Однако, применяя цефалоспорины, следует учитывать, что в отличие от амоксициллина/клавуланата, они не действуют на энтерококки, которые являются возбудителями внебольничных форм в 8,5% случаев.

Многообразие препаратов данной группы требует дифференцированного подхода к их назначению. Цефуроксим можно применять для терапии острого цистита, цефтибутен - для пероральной терапии пиелонефрита.

Цефотаксим, цефтриаксон, цефоперазон, цефтазидим, цефепим следует использовать для лечения тяжелых форм внебольничных ИМС.

При стабилизации состояния ребенка можно переходить на применение цефтибутена внутрь (ступенчатая терапия).

Цефтазидим и цефепим целесообразно назначать при тяжелых формах внебольничных ИМС при подтвержденной или вероятной этиологической роли P.aeruginosa и других неферментирующих микроорганизмов.

Карбапенемы

Среди всех возбудителей внебольничных ИМС, кроме P.aeruginosa (резистентность в 5,9% случаев), устойчивых к меропенему штаммов не выявлено. Определённую озабоченность вызывает выделение в 3,9% случаев штаммов E.coli и 34,5% K.pneumoniae, вырабатывающих b-лактамазы расширенного спектра.

Важно отметить, что меропенем действует на кишечные палочки и клебсиеллы, продуцирующие b-лактамазы расширенного спектра действия, что делает целесообразным его применение при тяжелых формах ИМС, вызванных полирезистентными микроорганизмами, а также при неэффективности других антимикробных препаратов.

Аминогликозиды

Высокая активность в отношении грамотрицательных бактерий (менее 10% резистентных E.coli к гентамицину и нетилмицину, отсутствие резистентных штаммов E.coli к амикацину), быстрое бактерицидное действие и отсутствие перекрестной аллергии к b-лактамами делает привлекательным их применение при внебольничных ИМС у детей.

Однако, ото-, нефротоксичность и наличие только парентеральных лекарственных форм диктует необходимость их применения для эмпирической терапии внебольничных ИМС у детей исключительно в условиях стационара. Наиболее безопасным среди современных аминогликозидов считается нетилмицин.

Высокий уровень резистентности к гентамицину и нетилмицину (более 25%) у K.pneumoniae, P.aeruginosa, Enterobacter spp. ограничивает использование данных препаратов в качестве эмпирической терапии ИМС у детей, вызванных данными возбудителями.

Амикацин в подобных случаях является препаратом выбора, поскольку уровень резистентности к нему этих возбудителей составляет 5,9-11,8%.

Хинолоны

Налидиксовая кислота (нефторированный хинолон) обладает сравнительно высокой активностью в отношении E.coli, K.pneumoniae и Proteus spp. (резистентность 7,0%, 9,8 и 2,0%, соответственно). Однако, уровень резистентности к нему у E.coli в два раза выше, чем к амоксициллину/клавуланату или цефалоспоринам.

Ограниченное клиническое применение налидиксовой кислоты и других нефторированных хинолонов для терапии внебольничных ИМС обусловлено узким спектром активности, особенностями фармакокинетики (не создают терапевтических концентраций в крови и паренхиме почек), большой кратностью приёма и быстрым развитием перекрестной резистентности к фторхинолонам.

Фторхинолоны

К ципрофлоксацину были резистентны 2,7% штаммов E.coli, 4,5% - Staphylococcus spp., 14% - Enterococcus spp. Среди других Enterobacteriaceae резистентных к ципрофлоксацину штаммов выявлено не было. Наиболее высокий уровень резистентности выявлен у P.aeruginosa - 20,6%.

Назначение фторхинолонов детям до 14 лет противопоказано. Допускается использование данной группы препаратов при осложненных пиелонефритах, обусловленных P.aeruginosa или полирезистентными грамотрицательными возбудителями, когда неэффективны другие антибиотики.

Ко-тримоксазол

Ко-тримоксазол, все еще широко рекомендуемый при ИМС, обладает в настоящее время низкой активностью в отношении всех протестированных возбудителей: уровни устойчивости Enterobacter spp., Proteus spp., E.coli, K.pneumoniae составили 51,5%, 44,0%, 35,5%, 29,4%, соответственно. Единственным исключением были стафилококки, резистентность которых составила всего 9,1%. Кроме того, эмпирическое применение ко-тримоксазола ограничивают тяжелые аллергические реакции (синдром Стивенса-Джонсона и Лайелла), которые развиваются в 12-20 раз чаще, чем при применении других классов антибиотиков [4].

Фосфомицин

Все основные возбудители ИМС (E.coli, K.pneumoniae, Enterococcus spp., Staphylococcus spp.) были чувствительны к фосфомицину. Сравнительно низкая резистентность (6,0-6,1%) отмечена только у Proteus spp. и Enterobacter spp.

С учетом фармакокинетических особенностей фосфомицин целесообразно применять только при остром цистите. Это единственный препарат, который назначают у детей одной дозой, так как его высокая концентрация в моче сохраняется в течение 3-х суток.

Нитрофурантоин

Нитрофурантоин обладает высокой активностью в отношении E.coli (резистентность - 2,1%). Однако, данный препарат значительно менее активен в отношении других грамотрицательных бактерий: резистентность K.pneumoniae составляет 27,5%, Proteus spp. - 38%, Enterobacter spp. - 42,4%.

При назначении нитрофурантоина следует также принимать во внимание фармакокинетические особенности препарата и его переносимость. Вследствие низких концентраций в паренхиме почек, он используется только при остром цистите или при вторичном пиелонефрите на фоне аномалий развития мочевой системы с профилактической целью.

Для нитрофурантоина также характерна низкая комплаентность пациентов, обусловленная частым развитием нежелательных лекарственных реакций и необходимостью приема 4 раза в сутки.

Таблица 1. Резистентность к антибиотикам основных возбудителей внебольничных ИМС у детей в России, 2000-2001 гг.

<TBODY>Антибиотик	E.coli, n=330	K.pneumoniae, n=51	Proteus spp., n=50	Enterococcus spp., n=50	P.aeruginosa, n=34	Enterobacter spp., n=33	Staphylococcus spp., n=22
Ампициллин	51,5	98,0	74,0	HT*	HT	93,9	НТ
Амоксициллин/ клавуланат	3,9	11,8	2,0	НТ	НТ	90,9
Цефуроксим	3,9	23,5	44,0	НТ	НТ	48,5	9,1
Цефотаксим	2,1	19,6	6,0	НТ	НТ	33,3	9,1
Цефтриаксон	2,4	19,6	8,0	НТ	НТ	30,3	9,1
Цефтазидим		5,9		НТ	5,9	27,3	НТ
Цефоперазон	3,9	21,6	8,0	НТ	29,4	39,4	НТ
Цефтибутен				НТ	НТ	24,2	НТ
Цефепим	0,9	5,9		НТ	8,8	12,1	9,1
Меропенем				НТ	5,9
Гентамицин	9,7	31,4	16,0	38,0	35,3	48,5	36,4
Нетилмицин	5,4	27,5	10,0	НТ	38,2	45,5
Амикацин		11,8	2,0	НТ	5,9	9,1	9,1
Налидиксовая кислота	7,0	9,8	2,0	НТ	НТ	18,2	НТ
Ципрофлоксацин	2,7			14,0	20,6		4,5
Нитрофурантоин	2,1	27,5	38,0		НТ	42,4
Фосфомицин			6,0		НТ	6,1
Ко-тримоксазол	35,5	29,4	44,0	НТ	НТ	51,5	9,1</TBODY>

* НТ - не тестировались

Выбор антимикробных препаратов в зависимости от нозологической формы и степени тяжести ИМС

Основными задачами терапии ИМС являются:

• быстрое купирование микробно-воспалительного процесса в почечной ткани и мочевых путях,
• предотвращение или сведение до минимума повреждения почечной паренхимы,
• предупреждение рецидивов и связанных с ними осложнений.

Выбор препарата в подавляющем большинстве случаев проводится эмпирически, на основе данных о преобладающих возбудителях (в частности E.coli), их резистентности в регионе, тяжести состояния пациента, функции почек, его возраста, предшествующей антибактериальной терапии и аллергологическом анамнезе.

Для детей с циститами предпочтительным является применение пероральных препаратов. При этом необходимо учитывать фармакокинетику антибиотика и использовать препараты, позволяющие обеспечить высокие (выше МПК возбудителя) концентрации в моче при приеме 1-2 раза в сутки. Антибиотики с длительным периодом полувыведения (фосфомицин) могут назначаться 1 раз в сутки, что повышает комплаентность пациентов.

Парентеральное введение антибиотиков используется при тяжелом течении острого пиелонефрита. При пиелонефрите следует использовать препараты, обеспечивающие высокие концентрации не только в моче, но и паренхиме почек. При среднетяжелом и тяжелом течении пиелонефрита, у детей первых 2 лет жизни независимо от тяжести состояния рекомендуется госпитализация ребенка в нефрологическое отделение.

Дозы антибиотиков для терапии ИМС у детей приведены в табл.2.

Острый цистит

Препараты выбора: амоксициллин/клавуланат, фосфомицин.

Альтернативные препараты: цефуроксим аксетил, ко-тримоксазол*, нитрофурантоин, налидиксовая кислота.

Путь введения: практически всегда внутрь.

Длительность терапии: 7 дней, фосфомицин назначается однократно.

Пиелонефрит

Препараты выбора: амоксициллин/клавуланат, цефалоспорины II-III поколения (цефуроксим, цефотаксим, цефоперазон, цефтриаксон).

Альтернативные препараты: цефепим, меропенем, ампициллин** в комбинации с аминогликозидами (гентамицин, нетилмицин, амикацин).

Путь введения: парентерально или внутрь (в зависимости от тяжести состояния). При легком течении пиелонефрита (незначительно выраженных симптомах интоксикации) целесообразно назначение пероральных форм, тогда как при средне-тяжелой и тяжелой формах заболевания применяется метод ступенчатой терапии - 3-5 дней проводится парентеральная антибактериальная терапия, и при улучшении состояния ребёнка производится переход на пероральный прием.

Длительность терапии: при первичном пиелонефрите не менее 14 дней, а при вторичном зависит от характера уродинамических расстройств и клинико-лабораторных показателей. Лечение обычно согласуется с детским хирургом.

Назначение фторхинолонов противопоказано детям до 14 лет, ко-тримоксазола - в первые 2 месяца жизни. В отдельных случаях при осложненных пиелонефритах, вызванных P. aеruginosa или полирезистентными грамотрицательными возбудителями, допускается применение фторхинолонов (ципрофлоксацин, офлоксацин).

Таблица 2. Дозы антимикробных препаратов для лечения ИМС у детей

Антибиотик	Доза
Внутрь	Парентерально
Амоксициллин	30-60 мг/кг/сут в 3 приема	НП****
Ампициллин	30-50 мг/кг/сут в 4 приема***	50-100 мг/кг/сут в 4 введ., в/в, в/м
Амоксициллин/клавуланат	3 мес.-12 лет 20-45 мг/кг/сут в 3 приема Старше 12 лет 0,375-0,625 г 3 раза в сутки	3 мес.-12 лет 20-45 мг/кг/сут в 3 введ., в/в Старше 12 лет 1,2 г х 3-4 раза в сутки
Цефуроксим натрия	НП	50-100 мг/кг/сут в 3-4 введ., в/в, в/м
Цефуроксим аксетил	30 мг/кг/сут в 2 приема	НП
Цефотаксим	НП	50-100 мг/кг/сут в 2-3 введ., в/в, в/м
Цефтибутен	9 мг/кг/сут в 1-2 приема	НП
Цефоперазон	НП	50-100 мг/кг/сут в 2-3 введ., в/в, в/м
Цефтриаксон	НП	Старше 1 мес. 20-75 мг/кг/сут в 1-2 введ., в/в, в/м
Цефепим	НП	Старше 2 мес. 100 мг/кг/сут в 2 введ., в/в, в/м
Меропенем	НП	Старше 3 мес. 10-12 мг/кг/сут каждые 8 ч, в/в
Гентамицин	НП	Старше 1 мес. 3-5 мг/кг/сут в 1-2 введ., в/в, в/м
Нетилмицин	НП	4-6,5 мг/кг/сут в 1-2 введ., в/в, в/м
Амикацин	НП	15-20 мг/кг/сут в 1-2 введ., в/в, в/м
Ко-тримоксазол	Старше 2 мес. 6-8 мг/кг/сут в 2 приема	Старше 2 мес. 6-8 мг/кг/сут в 2 введ., в/в
Нитрофурантоин	Старше 1 мес. 5-7 мг/кг/сут в 4 приема	НП
Фосфомицина трометамол	Старше 5 лет 2,0 г однократно	НП

* В регионах, где резистентность E.coli к ко-тримоксазолу < 15%

** При чувствительности к ампициллину возбудителей пиелонефрита.

*** только при отсутствии амоксициллина

**** не применяется

Типичные ошибки при проведении антибиотикотерапии

Выбор препарата

Выбор препарата без учета спектра активности антибиотика, особенностей его фармакокинетики, нежелательных лекарственных реакций.

При острой ИМС у детей не следует назначать цефалоспорины I поколения, так как они имеют недостаточно высокую активность в отношении грамотрицательной флоры.

Назначение при пиелонефрите нитрофурантоина, нитроксолина, оксолиновой кислоты, пипемидовой кислоты нецелесообразно в связи с тем, что препараты не создают терапевтических концентраций в паренхиме почек.

Ампициллин, амоксициллин и ко-тримоксазол не могут быть рекомендованы для лечения ИМС из-за высокой резистентности к ним E.coli, а ко-тримоксазол также и ввиду риска развития синдромов Стивенса-Джонсона и Лайелла.

Фторхинолоны (ципрофлоксацин, офлоксацин и др.) у детей, как правило, не применяются. Исключением является тяжелое течение пиелонефрита с выделением из мочи уропатогенов, устойчивых к другим антибиотикам, при отсутствии альтернативных методов терапии.

Режимы введения препарата

Парентеральное введение антибиотиков при остром цистите; назначение аминогликозидов 3 раза в сутки при равной эффективности и безопасности однократного введения.

Длительность терапии

У детей не применяются короткие (однодневные, трехдневные) курсы лечения цистита. Исключение составляет фосфомицин, который используется в виде одной дозы. Увеличение продолжительности терапии более 7 дней при остром цистите существенно не влияет на эффективность лечения, но увеличивает риск нежелательных лекарственных реакций.

Дата добавления: 2013-12-13