III. Выделение лекарственных веществ, являющихся продуктами жизнедеятельности грибов и микроорганизмов

I. Химический синтез препаратов

А. Направленный синтез:

1) воспроизведение биогенных веществ;

2) создание антиметаболитов;

3) модификация молекул соединений с известной биологической актив­ностью;

4) сочетание структур двух соединений с необходимыми свойствами;

5) синтез, основанный на изучении химических превращений веществ в организме.

Б. Эмпирический путь:

1) случайные находки;

2) «скрининг».

II. Получение препаратов из лекарственного сырья и выделение индивидуальных веществ:

1) животного происхождения;

2) растительного происхождения;

3) из минералов.

В настоящее время лекарственные средства получают главным образом посредством химического синтеза. Один из важных путей направленного синтеза заключается в воспроизве­дении биогенных веществ, образующихся в живых организмах. Так, например, были синтезированы адреналин, норадреналин, у-аминомасляная кислота, простагландины, ряд гормонов и другие физиологически активные соединения.

Поиск антиметаболитов (антагонистов естественных метаболитов) также привел к получению новых лекарственных средств. Принцип созда­ния антиметаболитов заключается в синтезе структурных аналогов естест­венных метаболитов, обладающих противоположным метаболитам дейст­вием. Например, антибактериальные средства сульфаниламиды сходны по строению с парааминобензойной кислотой (см. ниже), необходимой для жизнедеятельности микроорганизмов, и являются ее антиметаболитами. Изменяя структуру фрагментов молекулы ацетилхолина, также можно получить его антагонисты.

Один из наиболее распространенных путей изыскания новых лекарст­венных средств — химическая модификация соединений с известной биологи­ческой активностью. Главная задача таких исследований заключается в создании новых препаратов, выгодно отличающихся от уже известных (более активных, менее токсичных). Исходными соединениями могут служить естественные вещества растительного или животного происхождения, а также синтетические вещества. Так, например, на основе гидрокортизона, продуцируемого корой надпочечника, синтезированы многие значительно более активные глюкокортикоиды, в меньшей степени, влияющие на водно-солевой обмен, чем их прототип.

В последнее время привлекает внимание возможность создания новых препаратов на основе изучения их химических превращений в организме. Эти исследования развиваются в двух направлениях. Первое направление связано с изучением продуктов метаболизма лекарственных веществ. В отдельных случаях образующиеся метаболиты обладают более выражен­ной активностью, чем исходные соединения. Например, из антидепрессанта имизина (имипрамин) в организме образуется более активный десметилимипрамин (дезипрамин). Последний используется также в качестве лекарственного средства.

Второе направление предусматривает изучение механизмов химических превращений веществ. Знание ферментативных процессов, обеспечивающих метаболизм веществ, позволяет создавать препараты, которые изменяют активность ферментов. Так, например, синтезированы ингибиторы ацетилхолинэстеразы (прозерин и другие антихолинэстеразные средства), которые усиливают и пролонгируют дей­ствие естественного медиатора ацетилхолина. Получены также ингибиторы фермента моноаминоксидазы, участвующей в инактивации норадреналина, дофамина, серотонина (к ним относится антидепрессант ниаламид и др.). Известны вещества, которые индуцируют (усиливают) синтез ферментов, участвующих в процессах детоксикации химических соединений (например, фенобарбитал).

Помимо направленного синтеза, до сих пор сохраняет определенное значение эмпирический путь получения лекарственных средств. Ряд препаратов был введен в медицинскую практику в результате случайных находок. Так, снижение уровня сахара крови, обнаруженное при использо­вании сульфаниламидов, привело к синтезу их производных с выраженными гипогликемическими свойствами: при лечении сахарного диабета - бутамид и аналогичные ему препараты, действие тетурама (антабуса), используемого при лечении алкоголизма, также было обнаружено случайно в связи с его применением в промышлен­ном производстве при изготовлении резины.

Одной из разновидностей эмпирического поиска является «скри­нинг». В этом случае любые химические соединения, которые могут быть предназначены и для немедицинских целей, проверяют на биологи­ческую активность с использованием разнообразных методик. Скрининг — весьма трудоемкий и малоэффективный путь эмпирического поиска лекарственных веществ. Однако иногда он неизбежен, особенно если исследуется новый класс химических соединений, свойства которых, исходя из их структуры, трудно прогнозировать.

При фармакологическом исследовании подробно изучается фармакодинамика веществ: их специфическая активность, длительность эффекта, механизм и локализация действия. Важным аспектом исследования явля­ется фармакокинетика веществ (всасывание, распределение и превращение в организме, а также пути выведения). Специальное внимание уделяется побочным эффектам, токсичности при однократном и длительном введении, тератогенности, канцерогенности, мутагенности. Необходимо сравнивать новые вещества с известными препаратами тех же групп. При фармако­логической оценке соединений используют разнообразные физиологические, биохимические, биофизические, морфологические и другие методы иссле­дования.

Большое значение имеет изучение эффективности веществ при со­ответствующих патологических состояниях (экспериментальная фармако­терапия). Так, лечебное действие антимикробных веществ испытывают на животных, зараженных возбудителями определенных инфекций, противобластомные средства — на животных с экспериментальными и спонтанными опухолями. Кроме того, желательно располагать сведениями об особен­ностях действия веществ на фоне тех патологических состояний, при которых они могут быть использованы (например, при атеросклерозе, миокардите, воспалении). Это направление, как уже отмечалось, получило название патологической фармакологии. К сожалению, существующие экспериментальные модели редко полностью соответствуют тому, что наблюдается в клинике. Тем не менее они в какой-то мере имитиру­ют условия, в которых назначают лекарственные средства, и тем са­мым приближают экспериментальную фармакологию к практической ме­дицине.

Результаты исследования веществ, перспективных в качестве лекар­ственных препаратов, передают в Фармакологический комитет РФ. Последний состоит из экспертов разных специальностей (в основном из фармакологов и клиницистов). Если Фармакологический комитет считает проведенные экспериментальные фармакологические исследования исчерпывающими, то предлагаемое соединение передают в клиники, имеющие необходимый опыт исследования лекарственных веществ.

Решающую роль в оценке новых лекарственных средств принадлежит клиницистам. В этих исследованиях большая роль отводится клиническим фармакологам, основ­ной задачей которых является клиническое изучение фармакокинетики и фармакодинамики лекарственных веществ, в том числе новых препаратов, и разработка на этой основе наиболее эффективных и безвредных методов их применения.

При клиническом испытании новых лекарственных средств следует исходить из ряда принципов. Прежде всего, их необходимо исследовать на значительных контингентах больных. Во многих странах этому часто предшествует испытание на здоровых лицах (добровольцах). Очень важно, чтобы каждое новое вещество сравнивалось с хорошо известными препара­тами той же группы (например, наркотические анальгетики с морфином, сердечные гликозиды со строфантином и гликозидами наперстянки). Новое лекарственное средство обязательно должно отличаться от имеющихся в лучшую сторону.

При клиническом испытании веществ необходимо использовать объек­тивные методы, позволяющие количественно оценить наблюдаемые эффекты. Комплексное исследование с использованием большого набора адекватных методик — еще одно из требований, предъявляемых к клиническим испы­таниям фармакологических веществ.

В тех случаях, когда в эффективности веществ существенную роль может играть элемент суггестии (внушения), используют «плацебо»¹. «Плацебо» — это лекарственные формы, по внешнему виду, запаху, вкусу и прочим свойствам имитирующие принимаемый медикамент, но лекарст­венного вещества они не содержат. Состоит «плацебо» лишь из индиф­ферентных формообразующих веществ.

При так называемом «слепом контроле» больному в неизвестной для него последовательности чередуют дачу лекарственного вещества и «плацебо». Только лечащий врач знает, когда больной принимает «плацебо». При «двойном слепом контроле» в этом ориентировано третье лицо (заведующий отделением или другой врач). Такой принцип исследования веществ позволяет особенно объективно оценить их действие, так как при ряде патологических состояний (например, при некоторых болях) «плацебо» может оказывать положитель­ный эффект у значительной части больных.

Достоверность данных, полученных разными методами, должна быть подтверждена статистически.

Результаты клинического испытания вновь направляют в Фармаколо­гический комитет

РФ. Только в том случае, если вещество имеет очевидные преимущества по сравнению с аналогичными препаратами или представляет новую группу лекарствен­ных средств, его можно рекомендовать для химико-фармацевтической про­мышленности и последующего внедрения в широкую медицинскую практику.

Качество препаратов, выпускаемых химико-фармацевтической про­мышленностью, обычно оценивают с помощью химических и физико-химических методов, указанных в Государственной фармакопее РФ. В отдельных случаях, если строение действующих веществ неизвестно или. химические методики недостаточно чувствительны, прибегают к так назы­ваемой биологической стандартизации. Имеется в виду определение актив­ности лекарственных средств на биологических объектах (по наиболее типичным эффектам). Таким путем оценивают препараты гормонов, сердечных гликозидов и др. Выражается активность в условных единицах действия (ЕД). Для сравнения используют стандарт, имеющий постоянную активность. Методы биологической стандартизации и вещества, для кото­рых они обязательны, указаны в Государственной фармакопее РФ.

Дата добавления: 2014-01-07