Рецепторы стероидных гормонов: концепция ядерной локализации

RXR - рецептор ретиноидов X

Такие соединения как 9-цис-ретиноевая кислота, нециклические терпеноиды (например, промышленный загрязняющий агент - метопрен или продукт распада хлорофилла - фитановая кислота) специфически связывают и активируют рецепторы RXR (a, b, гамма). RXR может действовать в виде гомодимеров RXR /RXR или гетеродимеров с другими ядерными рецепторами. Известно, что разрушение гена RXRa приводит к дефектам морфогенеза плаценты, сердца, глаза и гибели эмбрионов. Разрушение гена RXRb сопровождается нарушениями сперматогенеза и преждевременным морфогенезом альвеол легких. Повреждение гена RXR-гамма приводит к нарушению функций гиппокампа, связанных с ориентацией в пространстве и памятью.

Рецепторы тироидного гормона локализуются в ядре и могут связывать специфические ДНК последовательности (TRE) вне зависимости от присутствия тироидного гормона. В отсутствие гормона связывание рецепторов с их элементами отклика на ДНК приводит к репрессии соответствующих генов. Эффект самого гормона, по-видимому, заключается в активации уже связанного рецептора с одновременным подавлением его репрессирующей функции.

В 1935 году был идентифицирован инфекционный агент, способный вызывать эритролейкемию у птиц. Позже оказалось, что это был ретровирус или точнее сказать группа ретровирусов несущих онкогены v-erbB и v-erbA. Оказалось, что первый из этих онкогенов имеет клеточный гомолог, протоонкоген c-erbB - рецептор эпидермального фактора роста EGF.

Этот онкоген может трансформировать эритроидные клетки самостоятельно. А вот что касаетсяv-erbB, то он сам не может вызывать опухоли ни эритроидных клеток, ни фибробластов. Но он может увеличивать трансформирующую активность v-erbA. Это происходит так: эритроидные клетки, трансформированные v-erbB, способны к дифференцировке, давая ретикулоциты и эритроциты. Эти дифференцированные клетки не пролиферируют и, следовательно, не являются опухолевыми. А добавление к v-erbB еще и v-erbA приводит к тому, что дифференцировка предотвращается, и клетки удерживаются в пролиферирующем состоянии. Клеточным гомологом v-erbA оказался ген c- erbA, который кодирует рецептор тироидного гормона [Privalsky ea 1992 ].

В В 80-х гг была сформулирована новая модель рецепции стероидных гормонов (Gorski, 1986), включающая следующие положения:

1) рецепторы вне зависимости от присутствия гормона-лиганда локализованы преимущественно в клеточном ядре;

2) распределение рецепторов между ядром и цитоплазмой представляет собой равновесный процесс с сильным сдвигом разновесия в сторону ядерной фракции;

3) прочность связывания рецепторов с ядерными структурами увеличивается в присутствии гормона-лиганда в результате образования гормон-рецепторных комплексов.

Согласно этой модели, обнаружение рецепторов в цитозоле в отсутствие гормона при проведении биохимических экспериментов объясняется выходом непрочно связанных с ядром свободных рецепторов в растворимую фракцию клетки при гомогенизации ткани в среде с низкой ионной силой. После взаимодействия с гормоном рецепторы приобретают дополнительное сродство к ядерным акцепторным структурам и уже не экстрагируются из ядер растворами с низкой ионной силой, а выходят в раствор только при высокой ионной силе среды (Gorski, 1986). Т.о., в свете современных представлений так называемые цитозольные рецепторы следует рассматривать как легко экстрагируемые из ядер в экспериментальных условиях свободные формы рецепторов. А термином ядерные следует обозначать рецепторы, которые так прочно связаны с акцепторными структурами ядра, что в процессе субклеточного фракционирования эта связь не разрушается.

Дата добавления: 2014-01-07