Образование вторичных пирогенов является основным патогенетическим фактором в развитии лихорадки независимо от вызывающей ее причины. 23 страница

Выделяют несколько механизмов трансформации протоонкогена в онкоген: 1) инсерционная активация - активация протоонкогена клетки при включении в ее геном вирусного промотора; 2) амплификация - в результате увеличения числа одинаковых онкогенов (копии онкогена), которые, как и в первом случае, приводят к усилению синтеза онкобелков (так называемый «эффект дозы»), при этом могут появляться добавочные участки хромосомы; 3) активация протоонкогена при транслокации участка хромосомы в другое место той же или другой хромосомы; 4) точечная мутация протоонкогена, приводящая к синтезу онкобелков, нарушающих регуляцию клеточного деления.

Описанные разнообразные нарушения генома могут быть вызваны различными туморогенными факторами: химическими канцерогенами, ультрафиолетовым и ионизирующим излучением. В дальнейшем при прогрессировании опухоли частота мутаций, транслокаций и других хромосомных нарушений, наблюдаемых в опухолевых клетках, значительно возрастает, и это является следствием утраты контроля над стабильностью генома, что свойственно опухолевым клеткам.

Мутация обычно возникает в одной из двух копий (аллелей) протоонкогена, располагающихся в парных хромосомах, и проявляется как доминантная. Таким образом, одной мутации достаточно для превращения протоонкогена в действующий онкоген. Для многих типов опухолей характерна гиперэкспрессия онкогенов семейства ras в результате точечных мутаций. Так, мутация гена k-ras отмечается в 60-80% случаев рака поджелудочной железы, и поэтому обнаружение этой мутации имеет диагностическое значение. В клетках плоскоклеточной карциномы обнаруживается гиперэкспрессия онкогена erbB-1 в результате амплификации. Для хронического миелоидного лейкоза характерна транслокация гена abl с 9-й на 22-ю хромосому с укорочением последней (так называемая «филадельфийская» хромосома), лимфома Беркитта в значительной мере обусловлена перемещением протоонкогена myc на другую хромосому и попаданием под его контроль энхансера гена, кодирующего цепи иммуноглобулина. В результате клетка вместо «включения» генов для синтеза антител «включает» онкоген myc, что усиливает пролиферацию. Вызванное транслокацией (между 15-й и 17-й хромосомами) соединение части протоонкогена pml с геном, кодирующим клеточный рецептор ретиноевой кислоты, ведет к образованию гибридного гена, обусловливающего развитие острого промиелоцитарного лейкоза. Эта транслокация служит диагностическим признаком данного заболевания. В табл. 53 представлены данные исследований о некоторых изменениях протоонкогенов, характерных для новообразований человека.

Изменения в геноме клетки могут быть также вызваны онкогенными вирусами. РНК-содержащие вирусы содержат онкогены, образовавшиеся, по-видимому, из клеточных протоонкогенов, захваченных когда-то вирусами. В случае заражения ретровирусами в клетку вносится готовый онкоген. Одним из механизмов опухольтрансформирующего действия ДНК-содержащих вирусов является способность некоторых белков, кодируемых специфическими генами этих вирусов, инактивировать антионкогены в клетках.

Гены - супрессоры опухоли (антионкогены, рецессивные опухолевые гены). Их известно около двух десятков, они действуют как ингибиторы проведения рострегулирующих сигналов в клетке и тем самым предупреждают возможность нерегулируемой пролиферации. Инактивация антионкогенов, вызванная их мутациями (в т.ч. и делециями), приводит к неконтролируемому росту клеток. Для выключения антионкогена необходимы две мутации в обоих его аллелях, тогда как для превращения протоонкогена в действующий онкоген достаточно только одной (доминантной) мутации. Наличие первой мутации в одном из аллелей антионкогенов сильно предрасполагает к возникновению опухоли, и если такой мутантный аллель унаследован, то достаточно второй мутации, чтобы произошла опухолевая трансформация.

Антионкогены осуществляют роль негативных регуляторов прохождения клетки по клеточному циклу, конечным результатом которого является митоз. Под клеточным циклом понимается упорядоченная последовательность событий от одного клеточного деления до другого. Как известно, клеточный цикл разделяется на 4 дискретных временных периода: G1, S, G2и М. В фазе S (синтетическая фаза) происходит репликация ДНК; фаза М - митоз; G1и G2- промежутки соответственно между М и S и между S и М. Временной механизм прохождения клеткой этого цикла контролируется синтезом и распадом специальных белков - циклинов. Их экспрессия периодически возрастает в течение одной фазы клеточного цикла и затем снижается в другой фазе. Циклины группы В накапливаются в G2-фазе и распадаются в М, циклины Е и D действуют в G1-фазе, циклины А - в S-фазе. Циклины образуют комплексы с так называемыми циклинзависимыми протеинкиназами (ЦЗК) разных типов. Образование комплексов циклина Е с ЦЗК-2 и циклина D с ЦЗК-4 вызывает фосфорилирование нескольких белков, необходимых для вхождения клетки в S-фазу цикла. Одним из таких белков является продукт антионкогена Rb, с интактивацией которого связано развитие ретинобластомы в раннем детском возрасте и наследственной формы остеосаркомы. Когда этот белок не фосфорилирован, он связан с транскрипционными факторами, которые включают гены, регулирующие репликацию ДНК в S-фазе. Связь этих транскрипционных факторов с белком антионкогена Rb лишает их активности, что препятствует дальнейшему продвижению по циклу клеток, находящихся в G1-фазе. При фосфорилировании белка Rb транскрипционные факторы освобождаются и вызывают вступление клетки в S-фазу. Таким образом, в норме антионкоген Rb осуществляет негативный контроль пролиферации, разрешая или не разрешая клеткам вхождение в фазу репликации ДНК (S-фазу клеточного цикла). Утрата этой функции в результате инактивации антионкогена Rb (его мутации) приводит к тому, что транскрипционные факторы остаются несвязанными и клетка безостановочно пробегает по циклу даже в тех случаях, когда действует запрет на пролиферацию.

Другим антионкогеном, выполняющим в клетке рострегулирующие функции, является p 53. Белок, кодируемый этим антионкогеном, локализован в ядре и является транскрипционным фактором, который включает ряд генов, в том числе и ген waf1. Продукт последнего инактивирует комплексы циклина Е с ЦЗК-2 и циклина D - с ЦЗК-4, необходимые для вхождения клетки в S-фазу цикла, в результате чего клетка задерживается в G1-фазе. Мутация антионкогена р 53, как и Rb, приводит к нарушению этой регуляции и к безостановочному делению клетки. В норме антионкоген р 53 препятствует вхождению в S-фазу клеток с поврежденной или измененной ДНК, поддерживая таким образом целостность клеточного генома. Эту функцию он реализует двумя способами: 1) временно задерживая клетку в G1-фазе цикла, давая ей возможность исправить повреждения ДНК прежде, чем клетка вступит в S-фазу; 2) запуская механизм апоптоза (программируемой гибели клетки) в тех случаях, когда повреждения ДНК столь серьезны, что не подлежат исправлению. Индукция апоптоза в аномальных клетках - чрезвычайно важная функция антионкогена р 53. Благодаря апоптозу исключается возможность передачи серьезных поломок ДНК в поколениях клеток. В случае нарушения этой функции р 53 происходит накопление клеток с различными хромосомными повреждениями, что является характерным для клеток опухолей.

Мутации антионкогена р 53 выявляются примерно в 60% злокачественных опухолей у человека. У людей с врожденной мутацией одного из аллелей р 53 опухоли (саркомы, лимфолейкозы, рак молочной железы) обнаруживаются в молодом возрасте с вероятностью 100% (семейный синдром Ли-Фраумени). Антионкоген р 53 во многом определяет реакции опухоли на химио- и/или лучевую терапию. В тех опухолях, где р 53 не изменен и нормально функционирует, повреждение ДНК под влиянием химиотерапии или облучения вызывает апоптоз опухолевых клеток. В опухолях с инактивированным р 53 индуцированные повреждения ДНК не приводят к апоптозу, и такие опухоли резистентны к химио- и лучевой терапии.

Из других антионкогенов, с инактивацией которых связывают возникновение определенных опухолей, можно назвать АРС (семейный аденоматозный полипоз толстого кишечника), WT1 (опухоль Вильмса), NF1 (нейрофиброматоз Реклингаузена) и некоторые другие, которые представлены в табл. 54.

Таким образом, для появления опухоли необходимо, чтобы в одной и той же клетке возникли мутации в нескольких разных протоонкогенах (с превращением их в онкогены) и антионкогенах. Опухоли одного и того же клеточного или тканевого типа могут развиться в результате различных комбинаций мутаций в протоонкогенах и антионкогенах. Следствием этих генетических изменений является утрата контроля над клеточной пролиферацией. В итоге клетка приобретает трансформированный фенотип, включающий в себя не только нерегулируемую пролиферацию, но и целый ряд характерных изменений структуры и обмена веществ.

Апоптоз, или программированная гибель клетки. Это один из важных физиологических процессов, необходимый для поддержания постоянного клеточного состава органов и тканей, удаления патологически измененных или прошедших жизненный цикл клеток. Активное участие в этих процессах (как в нормальных, так и в измененных биологических тканях) принимает множество факторов, среди которых Fas/Apo-1/CD95 - гликопротеин из семейства рецепторов фактора некроза опухоли и его лиганд - FasL [Аббасова С.Г. и соавт., 1999]. Fas экспрессируется практически во всех органах и тканях человека, в том числе и в опухолях, FasL - преимущественно активированными лимфоцитами и естественными киллерами. В условиях патологии экспрессируется растворимый Fas (sFas), ингибирующий Fas-зависимый апоптоз. Опухолевый рост - результат дисбаланса между процессами пролиферации клеток и апоптоза. В сыворотке крови онкологических больных чаще выявляется повышенный уровень sFas по сравнению с практически здоровыми людьми. В настоящее время интенсивно проводятся исследования системы Fas-FasL в развитии и прогрессии опухолевого процесса.

Стадийность опухолевого процесса. Предполагается, что рак развивается из единичной клетки, которая в процессе малигнизации проходит ряд стадий. Л.М.Шабадом разработана концепция о двустадийности канцерогенеза. На I стадии (стадия инициации) под влиянием канцерогенных факторов в результате нарушения генотипа образуется трансформированная клетка. На II стадии (стадия промоции, или активации) происходит активация транформированных клеток под влиянием промоторов и последующее превращение их в активные, пролиферирующие опухолевые клетки. Однако необходимо отметить, что присутствие промотора не обязательно для индукции опухоли. Он необходим только в случае действия так называемого неполного канцерогена или полного канцерогена, но используемого в таких низких дозах, которые обычно не вызывают опухоли.

Полный канцероген действующий на ткани в достаточно высокой дозе, обладает как инициирующим, так и промоцирующим действием. Неполными канцерогенами считают те вещества, у которых бластомогенные свойства проявляются только после действия промоцирующего агента. В отличие от инициирующих агентов эффект промоторов может быть обратим, особенно на ранних стадиях формирования опухоли. В течении промоции инициированная клетка приобретает фенотипические свойства трансформированной клетки в результате изменений генной экспрессии (эпигенетический механизм). Однако для индукции опухоли необходимо длительное и непрерывное воздействие промотора. Следовательно, промоторы могут представлять такую же опасность для индукции опухолей, как и полные канцерогены. Так, например, промотор н-додекан может усиливать канцерогенность бенз(а)пирена в 1000 раз. Некоторые исследователи склонны рассматривать процесс коканцерогенеза как синканцерогенез - совместное влияние двух канцерогенов. Суммирование или потенцирование эффекта обычно наблюдается при совместном применении веществ, имеющих одинаковую органотропность, но различную химическую структуру. Так, совместное введение бензидина и 2-нафтиламина вызывает значительное учащение развития опухолей по сравнению с раздельным введением канцерогенов. Введение канцерогенов одинаковой химической структуры, особенно когда один из них является слабым канцерогеном, приводит к торможению канцерогенеза за счет конкуренции между слабым и сильным канцерогенами при взаимодействии с внутриклеточными рецепторами. Фаза промоции канцерогена в отличие от стадии инициации обратима, по крайней мере на раннем этапе неопластического процесса.

Основные положения двустадийной модели канцерогенеза можно обобщить следующим образом:

1) для индукции опухоли недостаточно воздействия одного инициатора или одного промотора;

2) действия инициатора и промотора не перекрываются во времени;

3) частота опухолей увеличивается только в том случае, если промотор действует после инициатора, а не наоборот;

4) интервал между воздействием инициатора и промотора не влияет на конечную частоту опухолей;

5) частота опухолей зависит лишь от дозы инициатора.

12.3.5. Биологические свойства опухоли

Особенности обмена веществ в опухолях. Фенотипические особенности поведения злокачественных клеток (способность к неограниченному росту, инвазии и метастазированию) регистрируются сравнительно легко с помощью биохимических и молекулярно-биологических маркеров, значительно сложнее решается проблема качественных биохимических отличий опухолевой клетки от нормальной.

Наиболее ранние открытия в этой области связаны с нарушениями (атипизмом) энергетического и углеводного обмена, которые проявляются изменением интенсивности анаэробного гликолиза (расщепление гликогена и глюкозы до пировиноградной кислоты без использования кислорода) и тканевого дыхания. В начале ХХ в. Отто Варбург показал, что опухолевые клетки получают необходимую им энергию в результате анаэробного гликолиза, превращая глюкозу в молочную кислоту. Другое важное открытие, сделанное им, состояло в том, что опухоли потребляют меньше кислорода, чем нормальные ткани. В опухоли постоянно обнаруживается 10-30-кратное усиление анаэробного гликолиза. Усиление анаэробного гликолиза (путь Эмбдена-Мейергофа) в гиалоплазме опухолевых клеток сопровождается ослаблением тканевого дыхания, которое происходит в митохондриях. В норме усиление анаэробного гликолиза возникает как компенсаторная реакция в ответ на дефицит АТФ при недостатке кислорода. Поступление кислорода в клетки и активация тканевого дыхания приводят к ослаблению анаэробного гликолиза (положительный эффект Пастера). В опухолевой ткани в отличие от нормальной кислород и тканевое дыхание не ослабляет гликолиз (отрицательный эффект Пастера). Некоторые исследователи считают, что усиленное потребление опухолевой тканью глюкозы и активация гликолиза ослабляет тканевое дыхание (положительный эффект Кребтри). Усиление гликолиза и ослабление тканевого дыхания прогрессивно нарастают по мере увеличения степени злокачественности опухоли. Кроме того, в опухолевой ткани усилен пентозо-монофосфатный шунт и использование в нем глюкозы, что приводит к повышенному образованию рибозы и NADPH2, которые необходимы для синтеза нуклеиновых кислот и размножения клеток.

Вследствие атипизма энергетического и углеводного обмена потребность опухоли в глюкозе резко увеличивается, и опухоль становится «ловушкой» глюкозы. Опухолевые клетки приобретают повышенную устойчивость к гипоксии, возникающей при колебаниях в ней кровотока и оксигенации крови, благодаря чему сохраняют способность к инвазивному росту и метастазированию. В связи с накоплением молочной кислоты в опухоли возникает ацидоз, который может действовать отрицательно на окружающие ткани.

В опухолевых клетках существенно изменяются изоферментный спектр ряда ферментов энергетического обмена и их субклеточная локализация в результате нарушения регуляции на геномном уровне. Опухолевая клетка обладает таким изоферментным набором, который позволяет ей адаптироваться к среде и конкурировать с нормальными клетками за необходимые для размножения субстраты.

Следует подчеркнуть, что ни в злокачественных клетках, ни в сыворотке онкологических больных не обнаружены ферменты, специфичные для рака. Речь идет либо о количественных изменениях активности, либо о преобладании того или иного изофермента. Все найденные в злокачественных опухолях изоферменты обнаруживаются в органах взрослого организма либо в эмбриональном периоде. Следует также отметить чрезвычайно высокую вариабельность активности ферментов в опухолях одной и той же локализации независимо от их тканевого происхождения и гистологической структуры. Это обусловлено гетерогенностью клеточного состава опухолей человека и разной степенью их прогрессии. В злокачественных опухолях наблюдаются изменения преимущественно тех ферментов, которые обеспечивают способность к росту и пролиферации клеток: увеличение активности ключевых ферментов гликолиза (гексокиназы, лактатдегидрогеназы - ЛДГ, альдолазы и др.), ферментов синтеза ДНК (ДНК-полимеразы), ферментов, связанных с плазматической мембраной клеток (щелочная фосфатаза, g-глутамилтрансфераза). Увеличение активности ферментов при злокачественном росте сопровождается нарушением представительства изоформ с унификацией их спектра, выражающейся для ЛДГ в преобладании М-субъединиц при раке желудочно-кишечного тракта, раке легкого, яичников, предстательной железы и, наоборот, Н-субъединиц при раке яичек и гемобластозах, для гексокиназы - в преобладании анодных фракций гексокиназы-II и гексокиназы-III.

Атипизм жирового обмена в опухоли проявляется преобладанием липогенеза над липолизом, причем особенно интенсивно синтезируются липиды и липопротеиды, которые в дальнейшем идут на построение мембран вновь образующихся клеток. При злокачественных опухолях у больных в сыворотке крови возрастает уровень отдельных липидов, в первую очередь нейтральных жиров, эфиров холестерина, триглицеридов.

Атипизм белкового обмена и обмена нуклеиновых кислот проявляется многообразными, подчас неоднозначными изменениями. Однако для опухоли характерно преобладание анаболизма над катаболизмом белков, что приводит к возрастанию уровня протеинов, необходимых для усиленного размножения клеток. Повышенный синтез белка требует постоянной утилизации аминокислот и высоких энергозатрат, опухоль активно поглощает аминокислоты из крови даже при низкой их концентрации. Из аминокислот и пептидов в раковых клетках обнаружено много серосодержащих соединений (в составе SH-групп), таких как метионин, цистеин, глутатион, а также соединений основного характера - лизин, аргинин. Параллельно с ростом опухоли в ее клетках преобладают катаболизм углеводов и анаболизм нуклеиновых кислот по двум путям: рециклизации (синтеза из продуктов распада пуриновых и пиримидиновых оснований) и образования de novo из остатков глюкозы при переаминировании с генерацией оснований нуклеиновых кислот. Усиленный синтез нуклеиновых кислот связан с нарушением генетического контроля.

Белковый обмен в опухоли изменяется не только количественно, но и качественно. Так, например, в опухоли прекращается образование ряда тканеспецифических белков (ослабление синтеза альбуминов при раке печени), возобновляется синтез эмбриональных белков в связи с разблокировкой эмбриональных генов (синтез a-фетопротеина при первичном раке печени), в клетках опухоли могут синтезироваться полипептиды и белки, не характерные для данной ткани (синтез АКТГ, паратиреоидного гормона при мелкоклеточном раке легкого; синтез аномальных иммуноглобулинов при макроглобулинемии Вальденстрема, болезни тяжелых цепей, миеломной болезни). Определение этих белков в сыворотке крови используют в диагностике опухолей.

Синтез аномальных белков и гормонов опухолью может стать причиной тяжелых нарушений регуляции жизнедеятельности. Например, так называемый белок Бенса-Джонса, синтезируемый клетками опухоли при миеломе, обладает низкой молярной массой, поэтому проходит через клубочковый фильтр почек и определяется в моче как маркер заболевания. Усиленный синтез этого белка приводит к развитию парапротеинемического нефроза. Снижение синтеза органоспецифических белков может вызвать антигенное упрощение опухолевых клеток, что становится одним из механизмов ускользания от иммунного надзора.

При опухолевом процессе выявлены нарушения водно-минерального обмена, которые характеризуются накоплением в клетках опухоли К+и снижением Са2+, что способствует ограничению межклеточных связей и инвазивному росту и метастазированию. Для опухолей также характерна гипергидратация как следствие гиперонкии ткани и гипоонкии крови.

Атипизм структуры опухолевой ткани отмечается на всех уровнях - тканевом, клеточном и ультраструктурном. Клеточный и ультраструктурный атипизм проявляется полиморфизмом клеток и субклеточных структур по величине и форме, возрастанием ядерно-цитоплазматического соотношения, гиперхромией ядер, изменением числа хромосом, увеличением ядрышек, неод-новременным делением ядра и протоплазмы; появляются многоядерные клетки и клетки с почкованием протоплазмы, часто обнаруживаются митозы с аномальным расположением хромосом. Тканевый атипизм характеризуется изменением величины, формы и расположения тканевых элементов, а также соотношения стромы и паренхимы в органе, пораженном опухолью. Нарушение структуры клеток и ткани опухоли проявляется снижением либо полной утратой специализированной функции, свойственной нормальным клеткам и тканям. Например, при гемобластозах лейкозные клетки неспособны осуществлять фагоцитоз, клетки карциномы печени утрачивают способность синтезировать альбумин. При других опухолях, наоборот, опухолевые клетки функционально активны. Так, при базофильной аденоме гипофиза с гиперпродукцией АКТГ развивается болезнь Иценко-Кушинга; при гормонпродуцирующих (паратиреоидный гормон) опухолях паращитовидных желез развивается синдром Реклингаузена. В некоторых случаях при развитии новообразования происходит извращение функции опухолевых клеток, которые начинают выполнять несвойственные им функции. Так, при мелкоклеточном раке легкого опухольтрансформированные клетки эпителия бронхов начинают продуцировать гормоны, не связанные с потребностями организма.

Опухолевая клетка запрограммирована на размножение, и этому подчинены все внутриклеточные механизмы регуляции обмена веществ и воспроизводства структур. Для реализации этой программы формируется ее автономность - относительная независимость от командных влияний организма больного. Опухолевая клетка осущест-вляет аутокринную регуляцию своей жизнедеятельности путем продукции факторов роста. Следовательно, под влиянием генетического сигнала опухолевая клетка сама может стимулировать свое собственное размножение, продуцируя митогены и их рецепторы.

В норме в процессе межклеточного взаимодействия осуществляется контактное торможение роста клеток: во время пролиферации дальнейшее деление клетки тормозится соседними, при этом обеспечивается сохранение запрограммированного генетически числа клеток в данной ткани. В опухоли контактное торможение заблокировано, а сама опухолевая клетка навязывает окружающим клеткам свои условия существования. Под влиянием паракринных команд, которые исходят из самой опухолевой клетки, окружающие клетки начинают вырабатывать стимуляторы пролиферации, и опухолевая клетка переходит на внутреннюю систему аутокринного и паракринного управления.

Клональное развитие опухолевого процесса. В настоящее время является общепризнанным наличие двух вариантов развития опухолей - моноклонального и поликлонального. Большинство известных опухолей развивается из одной опухолевой клетки (например, аденома и рак толстой кишки, миелолейкоз, Т- и В-клеточные лимфомы), возникшей вследствие ее соматической мутации, и характеризуются моноклональным происхождением, определенным маркером (например, «филадельфийская» хромосома), в начале своего развития растут из одного узла (уницентрический рост). Опухоли поликлонального происхождения характеризуются ростом из нескольких клеток (мультицентрический рост) и образованием нескольких зачатков опухолей (рак молочной и предстательной желез, рак печени). В соответствии с теорией опухолевого поля (Willis) первоначально в ткани возникает несколько опухолевых зачатков, но по мере роста опухолевые узлы сливаются, формируя один узел, включающий несколько клонов опухолевых клеток. Следовательно, моноклональное и поликлональное развитие опухоли не исключают друг друга, при этом моноклональный рост опухоли может переходить в поликлональный, а поликлональный (в результате элиминации низкоустойчивых и обычно менее злокачественных клонов) - в моноклональный.

Прогрессия новообразования. Для каждой популяции неопластических клеток характерна определенная степень стабильности свойств, а именно: ростовые потребности и характер распространения, соотношение разных типов клеток в ткани опухоли, характер образуемых клетками структур, которые могут сохраняться неопластическими клетками во многих генерациях. Однако эта стабильность не абсолютна, и время от времени популяция может изменять свои свойства, причем многократно. Изменение свойств неопластической популяции называют прогрессией. По Л. Фулдсу, прогрессия есть необратимое качественное изменение одного или нескольких свойств неоплазии, направленное в сторону увеличения хотя бы некоторых различий между нормальной и неопластической тканью и характеризующееся рядом общих правил:

1. Независимая прогрессия множественных опухолей: прогрессия разных опухолей, возникших у одного и того же животного, идет независимо друг от друга.

2. Независимая прогрессия признаков: прогрессия разных свойств одной и той же опухоли идет независимо.

3. Прогрессия не зависит от роста: прогрессии могут подвергнуться не только растущие опухоли, но и опухоли, рост которых остановился. Важным следствием правила 3 является то, что стадия прогрессии, на которой находится выявляемая у человека данная опухоль, не зависит от ее величины или длительности клинического течения.

4. Прогрессия может быть скачкообразной или постепенной.

5. Прогрессия может идти несколькими альтернативными путями.

6. Прогрессия не всегда доходит до конца раньше, чем наступает смерть организма, в котором развивается опухоль.

В целом правила Л. Фулдса констатируют лишь одно: отсутствие всяких правил в прогрессии, невозможность предсказать время или характер изменений, которые наступят в данной неоплазии [Васильев Ю.М. и соавт., 1981]. Поэтому эволюция каждого новообразования сугубо индивидуальна и предсказать судьбу отдельного новообразования нельзя. Так называемое независимое формирование и присоединение опухолевых признаков исследователи объясняют неодномоментным включением комплементарных онкогенов. В практической онкологии неблагоприятные условия, создаваемые лечебными воздействиями (химио-, лучевая терапия), могут приводить к селекции клеток и появлению более устойчивого злокачественного клона.

12.3.6. Раковая кахексия

Термин «кахексия» (от греч. kakos - плохой и hexis - состояние) обозначает состояние общего истощения организма и встречается при различных заболеваниях. У онкологических больных кахексия характеризуется анорексией, отвращением к пище, снижением массы тела, анемией, мышечной слабостью, при этом наблюдается интенсивный распад жиров и белков в организме, в результате чего наступает смерть. Многие биологически активные вещества способны влиять на развитие кахексии при онкологической патологии. Эти вещества можно условно разделить на 2 группы: 1) соединения, проявляющие гормоноподобные свойства и способствующие активации процессов катаболизма практически во всех тканях организма; 2) продукты, образующиеся в результате катаболизма тканей, способные косвенно влиять на обмен веществ. К представителям второй группы относятся цитокины, неконтролируемое выделение которых может быть одной из причин изменения обмена веществ в организме, обеспечивающего опухолевый рост. Высказываются предположения о том, что TNF-a, интерлейкин-6 (ИЛ-6) и g-интерферон (g-ИФ), повышенная экспрессия которых часто определяется при кахексии, могут выступать в качестве медиаторов этого процесса, способствуя развитию интоксикации, анорексии, снижению массы тела. При кахексии перечисленные цитокины определяются в повышенном количестве не только в опухоли, но и в циркулирующих жидкостях, а при снижении их содержания возможно обратное развитие кахексии.

Мобилизация жиров с помощью цитокинов происходит посредством ингибирования активности фермента липопротеинлипазы. При подавлении активности фермента содержание жирных кислот становится недостаточным для нормальной функции адипоцитов, что приводит к активации процессов катаболизма в жировой ткани.

Некоторые исследователи предполагают, что в развитии кахексии, вызванной онкологической патологией, определенную роль играет фактор мобилизации липидов, который осуществляет прямой гидролиз триглицеридов в жировой ткани до глицерина и неэстерифицированных жирных кислот. Введение сыворотки крови мышей с лимфомой здоровым особям вызывало массивную иммобилизацию жиров. У животных группы сравнения, получавших адреналин, повышение мобилизации жиров из жировых депо было незначительным или отсутствовало совсем. Фактор мобилизации липидов присутствовал и в опухолевой ткани, и в культуре клеток лимфомы. Дальнейшие исследования показали, что это стабильный протеин с молекулярной массой (м.м.) около 5 кД, состоящий из двух субъединиц с высокой и низкой молекулярной массой. Он термостабилен, не реагирует на воздействие липазы, разрушается трипсином c образованием низкомолекулярной субъединицы, резистентной к воздействию протеолитических ферментов. Позже фактор мобилизации липидов был назван токсогормоном L. Его определили в асцитической жидкости больных гепатомой и у мышей с саркомой-180. Соединение с аналогичными характеристиками присутствовало в сыворотке крови больных с клиническими проявлениями онкологической кахексии и отсутствовало у здоровых пациентов. Оно также не было обнаружено у больных со значительным снижением массы тела при болезни Альцгеймера. Содержание фактора мобилизации липидов в сыворотке крови больных злокачественными опухолями коррелировало со снижением массы тела, а при эффективном лечении уровень определяемого фактора снижался.

Дата добавления: 2015-06-04