Медикаментозное лечение. Агрессивность подхода к лечению АИГА с неполными тепловыми агглютини­нами зависит от клинической переносимости анемии и темпов падения концен­трации НЬ

ЛЕЧЕНИЕ

Агрессивность подхода к лечению АИГА с неполными тепловыми агглютини­нами зависит от клинической переносимости анемии и темпов падения концен­трации НЬ. Переносимость анемии в большей степени зависит от выраженности ретикулоцитоза, чем от показателей содержания НЬ и Ht, поскольку ретикулоциты очень эффективно отдают кислород периферическим тканям вследствие высоко­го уровня 2,3-дифосфоглицерата. При выраженном ретикулоцитозе (>10%) дети хорошо переносят даже очень низкие уровни Hb — 35-45 г/л. Если АИГА раз­вилась после инфекционного заболевания, уровень Hb не ниже 55-60 г/л, рети- кулоцитоз высок, клиническая переносимость анемии хорошая, и темпы падения гемоглобина не более 10 г/л в нед, то выжидательная тактика может быть оправ­данна. В таких случаях нередка спонтанная регрессия гемолиза в течение 2-6 мес. В остальных случаях необходимо медикаментозное лечение.

Внутривенное введение иммуноглобулинов в дозах 3-5 г/кг (т.е. вдвое-втрое превышающих таковые при ИТП!) достаточно эффективно и применимо у малень­ких детей с нетяжело протекающей постинфекционной, или «поствакцинальной», АИГА с неполными тепловыми агглютининами. В остальных случаях основой лечения служат ГК. Стартовая доза преднизолона составляет 2 мг/кг. Такую дозу применяют до нормализации уровня Hb, ретикулоцитоза и билирубина, но не менее месяца. Эффект начального лечения преднизолоном никогда не бывает моментальным: концентрация Hb начинает повышаться через 7-10 дней. В то же время при рецидивах гемолиза, когда гиперплазия эритроидного ростка костного мозга чрезвычайно выражена, подъём уровня Hb может начаться очень быстро. Нормализация ретикулоцитоза всегда запаздывает по отношению к нормализа­ции концентрации Hb. Если содержание Hb достигает нормальных величин, но ретикулоцитоз остаётся выраженным и проба Кумбса положительна, то говорят о компенсированном гемолизе. Полным ответом считают нормализацию уров­ня Hb и ретикулоцитов. Полной гематологической ремиссией считают норма­лизацию уровня Hb и ретикулоцитов при отрицательной пробе Кумбса. После нормализации содержания Hb и ретикулоцитов, сохраняющейся в течение по крайней мере 2 нед, можно приступать к снижению дозы преднизолона. АИГА с неполными тепловыми агглютининами относят к стероидзависимым синдромам, имеющим с тенденцию к рецидивам начиная с определённой дозы препарата. Для преднизолона минимальная пороговая доза обычно составляет 10-20 мг в сут. Соответственно, до 25-30 мг в сут дозу можно снижать достаточно быстро: по 5-10 мг в нед под контролем степени ретикулоцитоза и концентрации эритро­цитов. После этого дозу снижают на 1,25-2,50 мг в нед в зависимости от массы тела ребёнка. Проба Кумбса часто остаётся положительной, несмотря на стойкий полный гематологический ответ, что не считают препятствием к снижению дозы и полной отмене преднизолона, однако больные с сохраняющейся положительной пробой Кумбса склонны к рецидивам гемолиза.

Если в течение 2-2,5 мес лечения преднизолоном в дозе 2 мг/кг не достигнуто полной нормализации уровня Hb и ретикулоцитов или если ремиссия заболева­ния зависит от недопустимо высоких доз преднизолона, необходимо рассмотреть вопрос об альтернативном лечении. Весьма эффективный медикаментозный подход к лечению рефрактерных или стероидзависимых больных — лечение циклофосфамидом. Внутривенное введение 400 мг/м² циклофосфамида с соответ­ствующей дозой месна раз в 2-3 нед часто приводит к удивительно быстрому купи­рованию гемолиза и нормализации уровня Hb. Обычный курс лечения состоит из 3, максимум 4 введений и не вызывает ранних осложнений в виде нейтропении и геморрагического цистита. В то же время риск позднего канцерогенного действия циклофосфамида делает решение о его применении непростым, особенно для детей. Среди других иммуносупрессантов при АИГА с наибольшим успехом при­меняют азатиоприн.

Плазмаферез и иммуноадсорбция на колонках со стафилококковым про­теином А могут оказать выраженный временный эффект, однако их необходимо сопровождать агрессивной иммуносупрессивной терапией, поскольку эти методы чреваты синдромом рикошета.

Спленэктомию, прежде прочно занимавшую место во второй линии терапии АИГА у детей, по вышеупомянутым причинам сегодня применяют реже. Тем не менее зачастую удаление селезёнки — единственный метод, способный «обуздать» тяжёлый гемолиз. Вопрос об удалении селезёнки решают для каждого больного индивидуально. При выборе решения принимают во внимание:

• возраст больного;

• тяжесть гемолиза;

• доступность, стоимость и побочные явления медикаментозного лечения, необходимого для поддержания парциального или полного ответа.

Пароксизмальную холодовую гемоглобинурию (ПХГ) вызывают антитела клас­са IgG, связывающиеся с эритроцитами при низкой температуре и активирующие комплемент при температуре тела. Ранее ПХГ чаще всего ассоциировали с поздними стадиями врождённого сифилиса — формой, ныне почти не встречающейся. Сегодня наиболее частая — спорадическая, транзиторная форма ПХГ. У детей ПХГ чаще всего опосредована антителами анти-Р специфичности. Антитела при ПХГ реаги­руют с эритроцитами при охлаждении и вызывают острейший внутрисосудистый гемолиз с острой гемоглобинурией и поражением почек вплоть до острой почечной недостаточности (ОПН). В клинической картине доминируют боли в животе, лихо­радка, бледность с отхождением мочи цвета «вишнёвого сиропа» (по словам мам) и «розового портвейна» (по словам отцов). В моче, постоявшей на воздухе, образуются чёрные хлопья. Нередко развивается тромбоцитопения потребления, поэтому пона­чалу ПХГ иногда нелегко дифференцировать с гемолитико-уремическим синдромом. ПХГ — самоограниченный синдром, самостоятельно разрешающийся в течение нескольких недель/месяцев. Поскольку аутоантитела класса IgM секретируются В-лимфоцитами, не контролируемыми Т-лимфоцитами, при лечении ПХГ ГК неэф­фективны. Обычно для лечения ПХГ достаточно не допускать охлаждения ребёнка и проводить грамотную инфузионную терапию во время гемолитического криза. Переливаемую эритроцитарную массу необходимо подогреть до 37 °С.

АИГА с полными Холодовыми агглютининами {cold agglutinin disease) у детей встречаются гораздо реже других форм. У взрослых это заболевание обнаружива­ют нередко: эта форма либо вторична по отношению к лимфопролиферативным синдромам, гепатиту С, инфекционному мононуклеозу, либо идиопатическая. При идиопатической форме анемии, однако, также показано присутствие клональной экспансии популяции морфологически нормальных лимфоцитов, продуцирующих моноклональный IgM. В подавляющем большинстве случаев антитела направ­лены против углеводных детерминант комплекса I/i поверхности эритроцитов. В 90% случаев антитела специфичны в отношении I, а в 10% — образуются анти­тела против i. Несмотря на то что при этой форме АИГА антитела реагируют с эритроцитами при низкой температуре и связывают комплемент, явный внутри- сосудистый тромбоз является редкостью, а клиренс «сенсибилизированных» эри­троцитов опосредуется СЗс1-рецепторами макрофагов печени и в меньшей степени - селезёнки. Провокацией гемолитического криза часто служит переохлаждение: на прогулках в холодную погоду и на ветру, при купании и т.д. Гемолиз при болезни холодовых агглютининов часто носит подострый характер, без катастрофических падений концентрации НЬ. Проба Кумбса при этой форме негативна в реакции с анти-IgG, но положительна в реакции с анти-СЗё. Типична яркая спонтанная агглютинация эритроцитов на стекле. Лечение ГК, циклофосфамидом и интер­фероном, а также спленэктомия недостаточно эффективны при АИГА с полными Холодовыми агглютининами, и полные ремиссии редки. В связи с этим возникает необходимость поиска и внедрения новых методов медикаментозного, в первую очередь иммуносупрессивного лечения АИГА.

Лечение ритуксимабом (моноклональными антителами к молекуле CD20), уже в течение нескольких лет используемым при лечении онкогематологических и аутоиммунных заболеваний, стало ещё одним эффективным методом консерва­тивного лечения АИГА, хотя вопрос о его месте в настоящее время окончательно не решён. Естественно, пока ритуксимаб не считают препаратом первой линии терапии, однако в последующих линиях его место очевидно. С другой стороны, хорошая эффективность ритуксимаба при болезни холодовых агглютининов, обычно резистентной к стандартной иммуносупрессивной терапии, может вскоре выдвинуть его в первую линию. Показания к назначению ритуксимаба при АИГА:

• аутоиммунные гемолитические анемии, вызванные тепловыми или Холодо­выми антителами;

• синдром Фишера-Эванса:

❖ при рефрактерности к терапии первой (ГК) и второй (спленэктомия, цикло- фосфамид, высокие дозы иммуноглобулинов) линии;

❖ при зависимости от высоких (>0,5 мг/кг в сут) доз ГК.

Обычный курс терапии ритуксимабом состоит из 4 введений в разовой дозе 375 мг/м² с недельным интервалом. Согласно имеющимся данным, на ритукси­маб отвечает 50-80% больных с АИГА. Как правило, параллельно с лечением ритуксимабом рекомендуют применять ГК в прежней дозе, если она составляет не более 1 мг/кг в сут. Другую иммуносупрессивную терапию (например, азатиоприн, циклоспорин) рекомендуют отменить. Однако при катастрофическом гемолизе, непосредственно угрожающем жизни пациента, возможно сочетание ритуксимаба с любыми другими методами терапии (сверхвысокие дозы ГК, циклофосфамид, высокие дозы иммуноглобулина в/в). Как правило, снижение темпа гемолиза и начало повышения уровня Hb наступает со 2-3-й нед терапии, однако качество ответа может значительно варьировать — от полного прекращения гемолиза до его более или менее полной компенсации. Ответившими считают больных, не нуж­дающихся в гемотрансфузиях и повысивших уровень Hb не менее чем на 15 г/л. Примерно у 25% больных после достижения ремиссии наступает рецидив, как правило, в течение первого года, с большой вероятностью повторного ответа на ритуксимаб. Описаны случаи, когда больные с успехом получали 3 и даже 4 курса ритуксимаба.

Дата добавления: 2015-06-04