Лимфома Ходжкина

Лимфома Ходжкина (болезнь Ходжкина. лимфогранулематоз) — злокачественная опухоль лимфоидной ткани, имеющая специфи­ческую гранулематозную гистологическую структуру. Заболевание встречается во всех возрастных группах, за исключением детей первого года жизни: в возрасте до 5 лет встречается редко. Среди всех лимфом у детей болезнь Ходжкина составляет около 40%. В возрастной группе до 12 лет чаще болеют мальчики, у подростков соотношение заболевших мальчиков и девочек приблизительно одинаково. Заболеваемость детей лимфогранулематозом, по дан­ным Международных регистров, составляет 0,7-0,9 случаев на 100 000 детей. Риск развития лимфомы Ходжкина выше у детей с первичным иммунодефицитом (атаксия-телеангиэктазия, агамма- глобулинемия), ревматоидным артритом и СКВ. В России коррект­ной статистики заболеваемости лимфогранулематозом нет.

БИОЛОГИЯ ЛИМФОМЫ ХОДЖКИНА

Этиология заболевания неизвестна. Обсуждается роль вируса Эпстайна-Барр, выявленного в опухолевых клетках при лимфогра­нулематозе (чаще всего при смешанноклеточном варианте у детей младшей возрастной группы). Предложена гипотеза патогенеза лимфомы Ходжкина. согласно которой в основе неконтролируемой пролиферации опухолевых клеток, образовавшихся в лимфати­ческом узле в результате мутации герминогенных В-лимфоцитов, лежит блок запрограммированной смерти, апоптоза.

Опухолевый субстрат лимфомы Ходжкина — гигантские клетки Березовского-Штернберга-Рид, количество их в опухоли не превы­шает 1-10%. В 90% случаев эти клетки происходят из относитель­но зрелых медленно пролиферирующих В-клеток зародышевых центров лимфатических узлов, в остальных случаях это потомки Т-лимфоцитов (возможно, цитотоксических) или натуральных кил­леров. Клетки Березовского-Штернберга способны продуцировать цитокины, что обусловливает формирование специфической грану- лематозной гистологической структуры опухоли и развитие харак­терных клинических проявлений болезни.

Морфологическая характеристика

Обнаружение клеток Березовского-Штернберга — непременное условие постановки диагноза лимфомы Ходжкина. В ряде случа­ев наряду с типичными гигантскими (до 25 мкм) двухъядерными

клетками можно увидеть крупные одноядерные формы — клетки Ходжкина, «лакунарные» клетки, а также крупные многоядерные формы с просветлениями («лакунами») в цитоплазме. Основную массу опухоли составляют многочислен­ные лимфоциты (в основном Т-клетки), гистиоциты, гранулоциты, эозинофилы и клетки стромы. В зависимости от соотношения этих клеточных элементов, их расположения и структуры опухоли предложена гистологическая классифика­ция (1971 год), дополненная согласно Международной классификации лимфо- идных опухолей ВОЗ (1999 год). Выделены классические варианты лимфомы Ходжкина — нодулярный склероз, смешанноклеточный вариант, вариант с лим- фоидным преобладанием и с лимфоидным истощением; отдельно описан вариант с нодулярным лимфоидным преобладанием. Наиболее широко распространены вариант с нодулярным склерозом и смешанноклеточный вариант (доля других форм составляет у детей не более 10%). В России смешанноклеточный вариант лимфогранулематоза обнаруживают у детей в 75% случаев.

При иммунофенотипировании выявляют особенности варианта с нодулярным лимфоидным преобладанием, а также ряд маркёров, позволяющих подтвердить диагноз. Наиболее значимо обнаружение CD15 и CD30, при варианте с нодуляр­ным лимфоидным преобладанием выявляют В-клеточный антиген CD20.

Специфических цитогенетических и молекулярных характеристик опухолевых клеток (на уровне стандартных методов исследования) при лимфогранулематозе не описано. Приоритетное значение для диагностики болезни Ходжкина имеет высококачественная гистологическая оценка.

КЛИНИЧЕСКАЯ КАРТИНА

Основной симптом — увеличение лимфатических узлов (лимфаденопатия).

Среди экстранодулярных локализаций следует отметить (до четверти случаев) поражение селезёнки, нередко в процесс вовлекаются плевра и лёгкие. Возможно поражение любых органов - костей, кожи, печени, костного мозга. Крайне редко наблюдают прорастание опухоли в спинной мозг, специфическую инфильтрацию почек и щитовидной железы.

Лимфаденопатия

Лимфатические узлы безболезненные, плотные и подвижные, часто располо­жены в виде конгломератов, признаки воспаления отсутствуют. Увеличение лим­фатических узлов происходит постепенно и асимметрично. В 90% случаев иници­ально увеличиваются наддиафрагмально расположенные группы лимфатических узлов, в 60-80% — шейные, в 60% — медиастинальные. Могут быть увеличены над- и подключичные, подмышечные, а также внутрибрюшные и паховые лимфа­тические узлы.

Для медиастинальной локализации характерны следующие особенности:

❖ поражаются лимфатические узлы переднего и среднего средостения, редко тимус;

❖ течение заболевания длительное время может быть асимптоматическим;

❖ при значительном увеличении постепенно развиваются характерные сим­птомы — навязчивый непродуктивный кашель, синдром верхней полой вены (расширение вен шеи, лица), охриплость голоса, дисфагия, диспноэ;

❖ возможно прорастание в плевру, лёгкие, трахею, пищевод с развитием соот­ветствующей симптоматики (чаще развивается плеврит, изредка перикар­дит).

Спленомегалия

Селезёнка при лимфогранулематозе увеличивается часто, но не всегда за счёт опухолевого поражения (при удалении органа очаги поражения выявляют лишь в 26% случаев). Практически всегда обнаруживают поражение лимфатических

узлов ворот селезёнки и парааортальных узлов. Симптомы гиперспленизма не раз­виваются даже при выраженной спленомегалии.

Поражение лёгких

Для поражения лёгких при лимфогранулематозе характерны следующие осо­бенности:

о лимфатические узлы средостения и/или корня лёгкого не поражаются; •> локализация и тип поражения различны — перибронхиально, в виде распро­странённых очагов, иногда с распадом;

❖ утолщение плевры с наличием выпота.

Точная диагностика возможна только при помощи МРТ.

Поражение центральной нервной системы

Поражение ЦНС может развиться в далеко зашедших случаях лимфомы Ходжкина, чаще в результате распространения из паравертебральных лимфатиче­ских узлов по нервным путям и сосудам в спинномозговой канал и интракраниаль- но, либо вследствие диссеминации.

Симптомы обусловлены сдавлением опухолью мозговой ткани с развитием парезов и параличей, появлением болей, судорог, повышением внутричерепного давления.

Поражение костей и костного мозга

Кости при лимфогранулематозе поражаются редко, чаще процесс локализован в позвонках, тазобедренных суставах.

Костный мозг вовлекается в патологический процесс в 5-10% случаев. Поражение диагностируют при обнаружении очагов лимфогранулематозной ткани с единичными клетками Ходжкина и Березовского-Штернберга при гисто­логическом исследовании костного мозга, полученного путём трепанобиопсии. В аспирационном материале специфические для лимфомы Ходжкина клетки почти никогда не выявляют. Поражение костного мозга, наряду с нередким феноменом гемофагоцитоза, может быть причиной цитопении.

Часто лимфома Ходжкина сопровождается тромбоцитопенической пурпурой с типичной клинической картиной. Наблюдают Кумбс-позитивную гемолитическую анемию, что в начале заболевания может затруднить верификацию диагноза.

Синдром биологической активности

Важен и патогномоничен для лимфомы Ходжкина синдромокомплекс биологи­ческой активности, обусловленный продукцией цитокинов:

❖ интермиттирующая лихорадка (с подъёмом температуры тела выше 38 °С), не связанная с инфекцией, не купируемая адекватной противоинфекционной терапией;

❖ ночной обильный пот;

<• потеря массы тела (при определении стадии учитывают потерю массы более

чем на 10% в течение предшествующих 6 мес). Возможны и другие симптомы (кожный зуд, слабость, анорексия), неучитывае­мые при стадировании.

ДИАГНОСТИКА

Лабораторная диагностика

В клиническом анализе крови обнаруживают умеренный нейтрофилёз и лим- фопению, практически у всех больных выявляют повышение СОЭ. Возможны умеренная эозинофилия и тромбоцитоз (эти изменения не имеют прямого диа­гностического значения).

В биохимическом анализе крови специфических изменений нет. Активность лактатдегидрогеназы не повышена или повышена не более чем в 2 раза по сравне­нию с нормальными значениями (большее повышение активности возможно при гемолизе). Увеличение концентрации ферритина, церулоплазмина и фибриногена не имеет диагностического значения, но в некоторых клиниках эти показатели учитывают в качестве прогностических факторов.

Специфические изменения биохимических показателей (повышение содер­жания прямого и непрямого билирубина) возможны при редких инициальных поражениях печени, при холестазе вследствие сдавления опухолью, а также при гемолитической анемии.

Иммунологические исследования выявляют количественные и качественные нарушения Т-клеточного звена иммунитета как при прогрессировании заболе­вания, так и в состоянии ремиссии. Эти изменения могут сохраняться в течение многих лег после выздоровления. Типичны лимфопения, уменьшение количества циркулирующих Т-хелперов, снижение способности лимфоцитов к митогенсти- мулированной бласттрансформации. У больных лимфомой Ходжкина угнетение кожных тестов на туберкулин может затруднить диагностику туберкулёза. Эти показатели не имеют значения для диагностики болезни, но состояние иммуноде­фицита необходимо учитывать при наблюдении за лицами, перенёсшими лимфо­гранулематоз.

Для оценки поражения костного мозга при лимфоме Ходжкина проведе­ние пункционной аспирационной биопсии практически всегда неинформатив­но. Обязательный элемент обследования — трепанобиопсия из четырёх точек (за исключением стадий болезни IA и НА).

Инструментальные методы

Диагностическая лапаротомия в настоящее время используется крайне редко, только в тех исключительных случаях, когда получение субстрата опухоли невозможно другим способом. Во время процедуры проводят ревизию брюшной полости для выявления возможного поражения. Необходима биопсия увеличен­ных более 1,5 см доступных групп лимфатических узлов, краевая биопсия обеих долей печени. Спленэктомия не рекомендована.

Радиорентгенографические методы исследования необходимы не столько для подтверждения диагноза лимфогранулематоза, сколько для уточнения локализа­ции поражений, их распространённости, т.е. для определения стадии болезни и объёма необходимой противоопухолевой терапии.

Рентгенография грудной клетки - самый доступный, обязательный и доста­точно информативный метод исследования при подозрении на лимфому. Снимки делают в двух проекциях (прямой и боковой), что позволяет выявить увеличение лимфатических узлов средостения, инфильтраты в лёгких, их величину и располо­жение, степень смещения органов грудной клетки, наличие выпота в плевральной полости и в полости перикарда.

Ультразвуковое исследование брюшной полости, лимфатических узлов даёт информацию об увеличении лимфатических узлов, наличии инфильтратов в паренхиматозных органах. Метод используют как исследование первой линии диагностики, так и для проведения динамического контроля с целью оценки результатов лечения или состояния ремиссии.

КТ грудной клетки, брюшной полости, полости малого таза — высокоинформа­тивный неинвазивный метод, позволяющий верифицировать наличие и характер поражения, особенно при применении констрастирования. Однако при использо­вании КТ недостаточно чётко визуализируются ворота селезёнки и печени, мезен- териальные и подвздошные лимфатические узлы. У детей до 3 лет проведение КТ может быть затруднено по техническим причинам (необходимость наркоза).

МРТ используется для выявления поражений костей и ЦНС. Радиоизотопная диагностика полезна для подтверждения наличия костных поражений (исследование с препаратами технеция) и контроля состояния ремис­сии по накоплению радиофармпрепарата в лимфатических узлах средостения (исследование с препаратами галлия).

СТАДИРОВАНИЕ

По Международной клинической классификации выделяют четыре стадии лим­фогранулематоза, определение которых со времени первых разработок практиче­ски не изменилось (табл. 62-1).

Таблица 62-1. Клиническая классификация (стадирование) лимфогранулематоза

Стадия	Определение
	Поражение одной группы лимфатических узлов (1) или одного нелимфоидного органа или обла­сти (1 Е)
II	Поражение более двух груш лимфатических узлов с одной стороны диафрагмы (II) или наличие локальных очагов в нелимфоидном органе или регионе + поражение одной или нескольких групп лимфатических узлов по ту же сторону диафрагмы (II Е). Число поражённых групп лимфатиче­ских узлов может быть указано в определении стадии
III	Поражение групп лимфатических узлов с обеих сторон диафрагмы (III), с поражением или без поражения селезёнки (III С) и/или наличием локальных очагов в нелимфоидном органе или обла­сти (III Е, III СЕ). Выделяют поражение верхних абдоминальных лимфатических узлов (ворота селезёнки печени, чревные) — стадия № 1, нижних абдоминальных лимфатических узлов (параа- ортальные, мезентериальные, подвздошные) — стадия III 2, поражение лимфатических узлов таза — стадия III 3
IV	Диффузное или диссеминированное поражение одного или нескольких нелимфоидных органов или тканей с поражением или без поражения лимфатических узлов. Поражение печени и костно­го мозга всегда означает стадию IV

Поражение органов или тканей должно быть подтверждено гистологически. Поражение лёгких диагностируют по результатам рентгенографии и КТ (биопсия не обязательна).

При наличии хотя бы одного из симптомов активности в определение стадии добавляют букву В, при их отсутствии — букву А.

Определение стадии без использования инвазивных методов — стадирование. Уточнение распространения опухоли с помощью хирургического вмешательства (лапаротомия со спленэктомией, биопсия печени и внутрибрюшных лимфати­ческих узлов, трепанобиопсия) — хирургическое стадирование (при этом стадию классифицируют как патологическую). При современных возможностях визуали­зации хирургическое стадирование применяют всё реже, тем более что существует риск таких осложнений лапаротомии со спленэктомией, как развитие молниенос­ного сепсиса (в любые сроки после операции), кишечной непроходимости, спаеч­ной болезни. Для профилактики сепсиса до спленэктомии пациентов необходимо вакцинировать против пневмококка и Haemophilus influenzae.

Показания для применения того или иного метода стадирования определяют в зависимости от используемых в клинике терапевтических программ. Если основой лечения является лучевая терапия, необходимо как можно более точно определить локализацию поражения с помощью хирургического стадирования. Проведение хирургического вмешательства может потребоваться для получения материала в сложных диагностических ситуациях.

ЛЕЧЕНИЕ

В разных странах разработаны многочисленные программы лечения лимфомы Ходжкина. Их принципиальные элементы — лучевая терапия и полихимиоте­рапия с использованием относительно узкого спектра препаратов. Возможно применение только радиотерапии, только химиотерапии или комбинации обоих методов. Программы радио- и химиотерапии лимфогранулематоза постоянно совершенствуются: увеличивается их эффективность, уменьшается непосредствен­ная и поздняя токсичность без развития резистентности. Тактику терапии лимфо­мы Ходжкина определяют стадия болезни и возраст пациента.

Общепринято, что лечение больных с генерализованной формой заболевания (стадии III и IV) начинают с полихимиотерапии. При локализованных стадиях обсуждают возможности моно- и комбинированной терапии, существуют прото­колы без облучения или без применения химиопрепаратов. Наиболее длительный и убедительный по эффективности опыт накоплен при использовании комбиниро­ванного лечения с облучением инициально вовлечённых зон поражения. Данная тактика позволяет уменьшить объём и суммарную дозу облучения и химиоте­рапии без снижения эффективности. Принципиально важно при использовании этого метода качественно обследовать пациента, поскольку необлучение поражён­ных лимфатических узлов или органов почти неизбежно приводит к рецидивам, лечение которых представляет непростую задачу. При разработке химиотерапев- тических протоколов необходимо соблюдать общие принципы:

❖ каждый из используемых препаратов должен обладать активностью против опухоли;

❖ комбинируют препараты с разным механизмом противоопухолевого и токси­ческого действия в максимально допустимых дозах;

❖ поддерживающую терапию при лимфогранулематозе не используют, так как она не улучшает показатели выживаемости и увеличивает риск вторичных опухолей.

Предложенные в 1970-е годы режимы полихимиотерапии МОРР (мустарген, винкристин, прокарбазин и преднизолон) и ABVD (доксорубицин, блеомицин, винбластин, дакарбазин) — базовые во многих протоколах лечения лимфогра­нулематоза. Их используют в качестве первой линии терапии в альтернирующем режиме с различной повторяемостью, в зависимости от стадии, с облучением или без него. По данным Стенфордской Университетской детской клиники (США), 5-летняя безрецидивная выживаемость (RFS) при такой тактике составляет 95%. Тот же принцип использован Французской рабочей группой по лечению болезни Ходжкина. Вследствие высокой онкогенности мустаргена в современных прото­колах его заменяют на циклофосфамид (курс СОРР), в курсы полихимиотерапии включают этопозид, ифосфамид, ломустин, цитарабин, препараты платины. Для лечения резистентных форм лимфогранулематоза всё шире используют иммуно­терапию. трансплантацию гемопоэтических стволовых клеток (преимущественно аутологичную).

Результаты лечения лимфомы Ходжкина в отечественных клиниках до 1990-х годов невозможно корректно оценивать из-за отсутствия унифицированного определения стадийности и используемых методов терапии. В течение последнего десятилетия в большинстве детских специализированных клиник России исполь­зуют протокол лечения лимфогранулематоза, разработанный детскими онкоге- матологами Германии. Данный протокол показал высокую эффективность при низкой токсичности HD-DAL-90: бессобытийная выживаемость в течение 10 лет составила 81%, общая выживаемость — 94%.

Глава 63

Дата добавления: 2015-06-04