Неходжкинские лимфомы

Неходжкинские лимфомы — собирательное название группы системных злокачественных опухолей иммунной системы, проис­ходящих из клеток внекостномозговой лимфоидной ткани. ЭПИДЕМИОЛОГИЯ

Заболеваемость детскими неходжкинскими лимфомами в Европе. Северной Америке и России составляет 6-10 случаев на 1 ООО ООО детей. На неходжкинские лимфомы приходится 5-7% всех злокачественных опухолей детского возраста. Пик заболевае­мости — 5-10 лет, дети до 3 лет болеют крайне редко. Среди боль­ных до 14 лет значительно преобладают мальчики: соотношение мальчиков и девочек составляет, по данным отечественных авторов, 3,2:1. У подростков этот показатель меняется вследствие увеличе­ния частоты неходжкинских лимфом у девочек и составляет 1,4:1. БИОЛОГИЯ И КЛАССИФИКАЦИЯ

Неходжкинские лимфомы — опухоли из лимфоидных клеток различной гистогенетической принадлежности и степени диффе­ренцировки. Группа включает более 25 заболеваний. Различия био­логии видов неходжкинских лимфом обусловлены особенностями образующих их клеток. Именно составляющие клетки определяют клиническую картину, чувствительность к терапии и долгосрочный прогноз. Для большинства лимфом известны специфические неслу­чайные хромосомные транслокации и реаранжировки рецепторов, имеющие ключевое значение в патогенезе.

Согласно принятой ВОЗ в 1999 году Классификации опухоле­вых заболеваний гемопоэтической и лимфоидной ткани, виды неходжкинских лимфом определяют на основании морфологии, иммунофенотипа, генетических особенностей опухолевых клеток и клинического оформления болезни.

Классификация построена на основании предложений Группы по исследованию лимфом, объединившей основные позиции Кильской (преимущественно Европейской) классификации и так называемой Рабочей Формулировки, используемой в США и Канаде.

Неходжкинские лимфомы разделены на основные группы в зависимости от принадлежности к Т- или В-линиям лимфопоэз. Дальнейшая детализация определена степенью дифференцировки опухолевых клеток, локализацией и гистологической структурой опухоли, особенностями течения заболевания.

Основные виды неходжкинских лимфом у детей

У детей спектр гистологических вариантов неходжкинских лимфом относитель­но узок. Доказано, что все виды уже на самых ранних этапах презентации явля­ются генерализованными, а в 95% случаев — высоко злокачественными. Опухоли развиваются преимущественно из клеток-предшественников Т- и В-лимфоцитов, имеют диффузное гистологическое строение. На основании морфологических и гистологических характеристик детские неходжкинские лимфомы можно разде­лить на три основные группы — лимфомы Беркитта (и беркиттоподобные), лимфо- бластные и крупноклеточные. Данная классификация практически соответствует разделам Рабочей Формулировки и удобна с точки зрения терапии (используемые в России протоколы лечения детских неходжкинских лимфом, разработанные группой БФМ, предполагают похожее подразделение на три основные терапевти­ческие группы). Однако этот подход стал причиной ошибки в определении такти­ки лечения детей с крупноклеточными лимфомами в первые годы использования упомянутых протоколов в России, когда больные получали лечение по протоколу для анапластической крупноклеточной лимфомы, тогда как варианты диффузных крупноклеточных лимфом из предшественников В-лимфоцитов требуют более агрессивной терапии. В настоящее время диагностику неходжкинских лимфом необходимо проводить соответственно международному протоколу ВОЗ.

Для детей в возрасте до 15 лет типичны следующие гистологические варианты неходжкинских лимфом.

• Лимфобластные лимфомы, в подавляющем большинстве случаев состоящие изТ-, редко (около 10%) из В-клеток-предшественников;

• Диффузные В-клеточные, 70% которых составляет лимфома Беркитта и бер- киттоподобная со зрелоклеточным В-иммунофенотипом, обязательные эле­менты которого — наличие поверхностного IgM (или лёгких цепей), высокий пролиферативный показатель Ki 67 (до 100% клеток), наличие реаранжиров- ки C-mic, специфические транслокации 8; 14, 8;22 и 2:8.

• Крупноклеточные лимфомы (15-20% детских лимфом), принадлежащие преимущественно В-линии лимфопоэза.

Среди крупноклеточных лимфом выделяют несколько вариантов, что не влияет на выбор тактики лечения. Треть детских крупноклеточных лимфом составляет анапластическая крупноклеточная лимфома с Т-иммунофенотипом (очень редко В-клеточная или из клеток, не несущих ни Т-, ни В-клеточных маркёров), акти- вационным маркёром CD30 и специфической хромосомной транслокации между участками и хромосом 2 и 5 — t (2;5) — с участием гена киназы анапластической лимфомы (alk).

Редко, не более чем у 5% больных, диагностируют другие варианты неход­жкинских лимфом — периферическая крупноклеточная, фолликулярная, истинная гистиоцитарная, неклассифицируемая.

Очень высокий пролиферативный потенциал обусловливает быстрый рост дет­ских лимфом. У большинства пациентов (80%) диагноз устанавливают в продви­нутых стадиях болезни, в то время как заболевание уже на ранних этапах развития является первично генерализованным. КЛИНИЧЕСКАЯ КАРТИНА

Анамнез недлителен, симптомы биологической активности отмечены не более чем у 10 -15% больных. Клинические проявления обусловлены преимущественно локализацией и массой опухоли.

У детей 40-50% неходжкинских лимфом инициально локализованы в брюш­ной полости: в илеоцекальной области, аппендиксе, восходящей кишке, мезенте- риальных и других группах внутрибрюшных лимфатических узлов. Увеличение живота при общем удовлетворительном состоянии ребёнка может быть первым симптомом заболевания. При физикальном обследовании можно пропальпиро- вать опухоль или выявить асцит, гепатоспленомегалию. Нередкий инициальный симптомокомплекс — картина острого живота: боли, тошнота и рвота, симптомы кишечной непроходимости, острого аппендицита, желудочно-кишечного крово­течения или перфорации кишки. Внутрибрюшная локализация характерна для очень быстро растущей лимфомы Беркитта (и для беркиттоподобных лимфом), прогрессирование заболевания происходит быстро, что обусловливает необходи­мость скорейшей диагносгики и срочного начала комплексной терапии.

Локализация опухоли в средостении и тимусе (20-25% детских неходжкинских лимфом) приводит к развитию симптомов сдавления: навязчивый кашель без при­знаков воспаления, затруднение дыхания и глотания, головные боли, расширение вен, отёк шеи и лица. Часто наличие опухоли сочетается с плевральным выпотом, что усиливает симптомы дыхательной недостаточности, выпот в перикард может привести к тампонаде сердца. Быстро развивается поражение костного мозга с цигопенией, поражение ЦНС с судорогами, нарушением сознания. Из-за стре­мительного росга опухоли (чаще лимфобластной Т-клеточной) перечисленные симптомы быстро становятся жизнеугрожающими.

Около 10-15% неходжкинских лимфом у детей локализовано в области кольца Вальдейера, головы и шеи. Поражение данной области характеризуется вовлече­нием слюнных желёз, отёком нижней челюсти, односторонним увеличением гло­точной миндалины с соответствующей симптоматикой, включая развитие пареза черепно-мозговых нервов в дебюте болезни.

Другие инициальные локализации: любые группы периферических лимфатиче­ских узлов (характерно асимметричное увеличение и уплотнение узлов при отсут­ствии признаков воспаления); поражение почек с развитием почечной недостаточ­ности; поражение костей, эпидурального пространства, орбиты, кожи (редко).

ДИАГНОСТИКА

Комплекс необходимых диагностических исследований при подозрении на неходжкинскую лимфому включает следующие мероприятия.

• Сбор анамнеза и подробный осмотр с оценкой размеров и консистенции всех групп лимфатических узлов.

• Клинический анализ крови с подсчётом тромбоцитов (отклонения чаще отсут­ствуют, возможна цитопения).

• Биохимический анализ крови с оценкой функции печени, почек, определени­ем активности ЛДГ, повышение которой имеет диагностическое значение и характеризует величину опухоли.

• Исследование костного мозга для выявления опухолевых клеток — пункция из трёх точек с подсчётом миелограммы; определяют процентное соотношение нормальных и злокачественных клеток, их иммунофенотип.

• Люмбальная пункция с морфологическим исследованием цитопрепарата лик- вора для определения поражения ЦНС (возможно наличие в спинномозговой жидкости опухолевых клеток).

Ключевой элемент диагностики неходжкинских лимфом - получение опухолево­го субстрата. Стандартно проводят хирургическую биопсию опухоли с получением достаточного количества материала. Характер опухоли верифицируют на основании цитологического и гистологического исследования с оценкой морфологии и имму- ногистохимии, на основании цитогенетического и молекулярного анализа.

При наличии выпота в плевральной или брюшной полости показан торако- или лапароцентез с комплексным исследованием клеток полученной жидкости. Данное исследование в ряде случаев позволяет избежать хирургической биопсии.

Для определения локализации и распространённости поражения необходимо применение следующих методов визуализации.

• Рентгенография органов грудной клетки (в двух проекциях) позволяет обна­ружить увеличение тимуса и лимфатических узлов средостения и их локали­зацию, наличие плеврита, очагов в лёгких.

• УЗИ органов брюшной полости и таза проводят немедленно при подозрении на объёмное образование; исследование позволяет выявить опухоль, асцит, очаги в печени, селезёнке.

Для получения более детальной информации о состоянии грудной и брюшной полости показано проведение КТ. КТ или МРТ показана при наличии симптомов поражения ЦНС, костей. При подозрении на поражение костей применяют также скеннирование с технецием, галлием.

По показаниям проводят консультации оториноларинголога, офтальмолога и других специалистов.

При подозрении на неходжкинскую лимфому биопсию опухоли (торако- или лапароцентез) рассматривают как ургентную операцию, получение и анализ суб­страта опухоли необходимы в первые два (в крайнем случае — три) дня после госпитализации ребёнка в специализированный стационар. Хирургическое вмеша­тельство должно быть максимально щадящим, чтобы специфическая противоопу­холевая терапия могла быть начата безотлагательно.

Все исследования проводят до начала специфической терапии, за исключением редких жизнеугрожающих ситуаций (например, синдрома сдавления).

СТАДИРОВАНИЕ

Клиническую стадию определяет распространённость опухолевого процесса. Стадирование проводят в соответствии со следующими критериями.

• Стадия I. Одиночный лимфатический узел или экстранодальная опухоль без локального распространения (за исключением медиастинальной, абдоми­нальной и эпидуральной локализации).

• Стадия II. Несколько лимфатических узлов или экстранодальных опухолей по одну сторону диафрагмы с локальным распространением или без него (за исключением медиастинальной и эпидуральной локализации). При макро­скопически полном удалении опухоли стадию определяют как резецирован­ную (II R), при невозможности полного удаления — как нерезецированную (II NR). Эти градации учитывают при определении программы терапии.

• Стадия III. Опухолевые образования по обе стороны диафрагмы, внутригруд- ная, иараспинальная и эпидуральная локализации опухоли, обширная нере- зектабельная внутрибрюшная опухоль.

• Стадия IV. Любая локализация первичной опухоли при вовлечении ЦНС, костного мозга и/или при мультифокалыюм поражении скелета.

Поражением костного мозга большинство онкогематологов считают наличие в миелограмме менее 25% опухолевых клеток. Если количество бластов в миело- грамме превышает 25%, ставят диагноз острого лейкоза. Последующую верифика­цию диагноза проводят путём цитохимического исследования, иммунофенотипи- рования, цитогенетического и молекулярного анализа.

ЛЕЧЕНИЕ

Принципиально важно адекватное лечение инициальных синдромов, обу­словленных локализацией и массой опухоли (синдромы сдавления) и метабо­лическими нарушениями в связи с её распадом (синдром лизиса опухоли). При неходжкинской лимфоме терапевтические мероприятия начинают немедленно при поступлении больного в стационар с обеспечения венозного доступа, решения вопроса о необходимости и характере инфузионной и антибактериальной терапии. Начальную терапию осуществляют через периферический катетер, катетеризацию центральной вены производят под общей анестезией одновременно с диагности­ческими процедурами. Обязателен контроль биохимических показателей для сво­евременного выявления метаболических нарушений.

Основа эффективного лечения детских неходжкинских лимфом — полихи­миотерапия, режимы и интенсивность которой определяются вариантом и стадией заболевания. При всех детских неходжкинских лимфомах обязательна профи­лактика нейролейкоза. Локальную (на место поражения) лучевую терапию не используют, за исключением редких случаев (с целью уменьшения массы опухоли при синдроме сдавления).

В разных странах предложены приблизительно одинаковые по эффективности программы лечения неходжкинских лимфом у детей. В Европе это протоколы группы БФМ (Германия, Австрия) и СФОП (Франция). В России широко приме­няют программы, основанные на протоколах группы БФМ 1990 и 1995 года, но, к сожалению, не всегда унифицированно и корректно.

Программы лечения разных вариантов неходжкинских лимфом различ­ны. Они зависят от гистологической структуры и иммунофенотипа опухоли. Лимфобластные лимфомы из клеток-предшественников (преимущественно Т-, реже В-линии) необходимо лечить одинаково, независимо от иммунологической принадлежности. Другую тактику применяют при большинстве детских неход­жкинских лимфом с более зрелым В-клеточным иммунофенотипом — лимфомы Беркитта и В-крупноклеточные лимфомы. Отдельный протокол предложен в рам­ках БФМ для анаплазированной крупноклеточной и периферической Т-клеточной лимфомы. Таким образом, большинство детей с неходжкинскими лимфомами (около 80%) получают терапию по одному из двух базовых протоколов:

❖ для В-клеточных неходжкинских лимфом и для В-клеточного острого лимфо- бластного лейкоза;

❖ для не-В-клеточных лимфобластных неходжкинских лимфом.

Лечение последней группы опухолей — непростая задача, пока оно недостаточ­но успешно. Необходима разработка новых программ с использованием других групп препаратов, иммунотерапии.

Дата добавления: 2015-06-04