Фармакокинетика. Резистентность микрофлоры

Резистентность микрофлоры

Как рассматривалось выше, одним из важнейших факторов развития резистентности микроорганизмов к 14-членным макролидам является модификация мишени, заключающаяся в метилировании 23S-рибосомальной РНК в результате действия бактериальных метилаз - MLS-тип резистентности. В этой связи существенным является тот факт, что к спирамицину и другим 16-членным макролидам резистентность по MLS-типу не вырабатывается, поскольку они, в отличие от 14-членных препаратов, не индуцируют выработку метилаз [45]. Более того, согласно ряду данных, для спирамицина менее характерны также и такие механизмы резистентности, как изменение проницаемости клеточной стенки (S.epidermidis) или инактивация антибиотика (E.coli) [564,565]. Следовательно, микрофлора, устойчивая к эритромицину и другим 14-членным макролидам, может сохранять чувствительность к спирамицину.

Всасывание. При приеме внутрь спирамицин не подвергается разрушающему действию соляной кислоты в желудке, но может под ее влиянием частично ионизироваться. Поэтому он всасывается медленнее эритромицина, причем его абсорбция происходит не только в проксимальных, но и в дистальных отделах желудочно-кишечного тракта [566].

Биодоступность спирамицина при приеме внутрь подвержена колебаниям у различных больных и может варьировать от 10 до 60% [567]. Пища не оказывает на нее влияния. Пиковая концентрация антибиотика в сыворотке крови развивается в среднем через 3-4 часа. Ее величина зависит от дозы: при приеме 1 г она составляет 0,39-1,38 мг/л, а при приеме 2 г - 0,89-3,38 мг/л (табл. 52).

Таблица 52. Некоторые фармакокинетические параметры спирамицина.

По A. M. Frydman и соавт. (1988) [567]

Параметр	Доза спирамицина
1 г внутрь	2 г внутрь	0,5 г внутривенно
Сmax, мг/л среднее значение диапазон	0,96 0,39-1,38	1,65/3,1* 0,89-3,38	2,28 1,54-2,88
Тmax, час среднее значение диапазон	3,0 3-4	4,0 2-5
Т1/2, час среднее значение диапазон	5,37 1,96-7,06	6,23 3,87-8,31	5,54 4,58-6,51

Т_max - врeмя достижения пиковой концентрации в сыворотке крови

С_max - величина пиковой концентрации

T_1/2- период полувыведения

* по J. Kavi и соавт. (1988)

При внутривенном введении в дозе 500 мг пиковая концентрация составляет в среднем 2,28 мг/л. При введении такой дозы каждые 8 часов равновесная концентрация, равная около 3 мг/л, достигается в течение 48 часов [567].

Связывание с белками. Попадая в системный кровоток, спирамицин на 30% связывается с белками плазмы, причем, это связывание является непрочным [559].

Распределение. Благодаря высокой липофильности cпирамицин хорошо распределяется в организме, проникая во многие ткани и среды (табл. 53). Большой объем распределения - 383 л - напрямую связан с тем, что антибиотик создает очень высокие и стабильные тканевые концентрации, причем в больших количествах накапливается внутри клеток.

Таблица 53. Концентрации спирамицина в тканях и средах после приёма внутрь.

По M. T. Labro (1993) [5]

Ткань/среда	Доза, г/день	Длительность приёма, дни	Время после приёма, час	Концентрация ткани/среде, мг/кг, мг/л
Предстательная железа
			1,7
Мышцы
Кости				5,3
			1,7
Селезёнка				6,8
Печень				5,9
Почки				6,1
Лёгкие
			1,5
Бронхиальный секрет

Одним из наиболее важных свойств cпирамицина является его способность накапливаться во многих участках респираторного тракта [568,569]. Высокие уровни cпирамицина, намного превышающие концентрации в крови, регистрируются как в тканях верхних отделов дыхательных путей - миндалинах, аденоидах, слизистых оболочках придаточных пазух носа (табл. 54), так и в нижних отделах, включая легочную ткань (нормальную и ателектазированную), бронхиальный секрет, мокроту. Причем, концентрации cпирамицина в инфицированной и гиперплазированной слизистой синусов значительно выше, чем в нормальной слизистой [570]. Сравнение уровней cпирамицина в легочной ткани в интервалах между 1 и 10 часами после приема свидетельствует о том, что с течением времени они увеличиваются.

Таблица 54. Концентрации спирамицина в тканях верхних дыхательных путей.

По E. Bergogne-Berezin (1996) [559]

	Доза	Концентрация в ткани, мг/л
Дети
Слизистая синусов	50, 75 мг/кг	8-14
Миндалины, аденоиды	100 мг/кг	15-49
Взрослые
Миндалины	3 г	21,5-40
Нормальная слизистая синусов	2 г	2-8,8
Инфицированная слизистая синусов	3 г	21,5-40
Гиперплазированная слизистая синусов	2 г	10-13

Высокие и стабильные концентрации cпирамицина в дыхательных путях во многом обусловлены его благоприятной тканевой фармакокинетикой. Как в исследованиях in vitro, так и in vivo, показано накопление антибиотика внутри клеток, в особенности фагоцитарных, таких как альвеолярные макрофаги и нейтрофилы. Уровни спирамицина в них в 20-30 раз превышают концентрации во внеклеточной среде [31].

О внутриклеточном накоплении антибиотика свидетельствуют данные, полученные Walstad (1996) [571], согласно которым спирамицин характеризуется высокой способностью проникать в альвеолярные макрофаги и жидкость, выстилающую альвеолы, создавая при этом уровни, значительно превышающие концентрации в сыворотке и слизистой бронхов (рис. 23). Локальные фармакокинетические параметры - площадь под фармакокинетической кривой и период полувыведения - достоверно отражают и более длительное удерживание антибиотика в этих структурах (табл. 55).

Рис. 23. Концентрации спирамицина в альвеолярных макрофагах, жидкости, выстилающей
альвеолы, слизистой бронхов и сыворотке при приеме 2 г/день внутрь.

По R.A. Walstad (1996) [571]

Таблица 55. Фармакокинетика спирамицина в дыхательных путях*.

По R. A. walstad (1996) [571]

Параметр**	Сыворотка	Альвеолярные макрофаги	Жидкость, выстилающая альвеолы	Слизистая бронхов
Тmax, час	2,8 ± 11	6,3 ± 2,4	5,1 ± 1,8	2,3 ± 2,0
Сmax, мг/л	2,3 ± 0,06	21,2 ± 3,1	18,9 ± 4,6	0,9 ± 0,8
Т1/2, час	16,3 ± 6,9	18,9 ± 1,7	24,8 ± 2,5	15,7 ± 3,2
ПФК, мг · час/л	13,6 ± 2,7	354,7 ± 20,9	207,3 ± 14,3	10,8 ± 3,6
Проникновение, %		2608 ± 131	1513 ± 94	80 ± 7

* доза спирамицина 2 г/день

** для каждого параметра указано среднее значение и стандартное отклонение

Т_max - врeмя достижения пиковой концентрации

С_max - величина максимальной концентрации

T_1/2- период полувыведения

На основании величины терапевтического индекса, определяемого как отношение площади под фармакокинетический кривой к минимальной подавляющей концентрации, можно судить о высокой активности cпирамицина против основных респираторных патогенов, особенно S.pneumoniae и M.catarrhalis, локализующихся именно в альвеолярных макрофагах и жидкости, выстилающей альвеолы (рис. 24)

Рис. 24. Терапевтический индекс спирамицина по отношению
к респираторным патогенам в альвеолярных макрофагах (АМ),
жидкости, выстилающей альвеолы (ЖВА),
слизистой бронхов (СБ) и сыворотке (С).

По R.A. Walstad (1996) [571]

В сравнительных экспериментальных исследованиях тканевой фармакокинетики выявлено несомненное превосходство спирамицина перед эритромицином. Пиковая концентрация спирамицина в легочной ткани оказалась в 2 раза выше, чем у эритромицина. Период полувыведения из легких у спирамицина составлял 36 часов, в то время как у эритромицина - 4,9 часа [572].

Весьма показательна динамика внутриклеточной концентрации препаратов. Через 3 часа после введения уровень спирамицина в альвеолярных макрофагах и нейтрофилах был ниже, чем уровень эритромицина. Но через 24 часа концентрация спирамицина достигала в них очень высокого уровня (около 20 мг/л), а концентрация эритромицина резко снижалась. Через 48 часов сохранялся стабильный внутриклеточный уровень спирамицина, в то время как эритромицин в фагоцитах уже не определялся. Наличие спирамицина в фагоцитарных клетках выявлялось и при определении через 7 дней. В итоге период полувыведения спирамицина из альвеолярных макрофагов составил 69, а из нейтрофилов - 30 часов. У эритромицина данный параметр в обоих случаях был равен 4,2 часа.

Все приведенные выше фармакокинетические особенности спирамицина обеспечивают высокую эффективность препарата при инфекциях дыхательных путей.

В слюне создаются низкие концентрации антибиотиков. Но при курсовом приеме спирамицина в дозе 2 г/день его содержание в слюне постепенно увеличивается и через 3 дня достигает более 4 мг/л [573]. Этот факт, в совокупности с описанными выше данными о высоких концентрациях спирамицина в тканях верхних дыхательных путей, обосновывает его применение для санации носительства N.meningitidis.

Очень важной фармакокинетической особенностью спирамицина является то, что он создает высокие и стабильные концентрации в деснах, альвеолярных отростках и слюнных железах, благодаря чему может применяться в стоматологии [174].

Высокие уровни спирамицина, превосходящие его концентрации в крови, создаются в мышцах и костях. При этом они превышают его МПК для S.aureus, который является одним из наиболее частых возбудителей инфекций данной локализации [574]. По сравнению с эритромицином спирамицин лучше проникает во внутрипузырную жидкость при ожогах [566].

Высокие концентрации спирамицина отмечаются в предстательной железе и органах и тканях малого таза (фаллопиевы трубы, яичники, миометрий), слизистых наружных половых органов (табл. 56). Кроме того, большие концентрации антибиотика отмечаются в почках, селезенке и печени.

Таблица 56. Концентрации спирамицина в тканях репродуктивных органов у женщин*.

По H. H. Allen и соавт. (1988) [576]

Ткань	Диапазон концентраций, мг/кг
Фаллопиевы трубы	13,3-33,3
Яичники	14,72-19,12
Слизистая влагалища	5,9-15,73
Миометрий	12,3-30,8
Шейка матки	4,2-12,1

* Пациентки получали 3 пероральные дозы спирамицина по 2 г. Последняя доза принималась за 4-9 часов до операции, во время которой брались биоптаты тканей для определения концентрации.

Также как и другие макролиды, спирамицин плохо проникает через гемато-энцефалический барьер, даже при воспалении мозговых оболочек [6].

Достаточно детальное исследование фармакокинетики спирамицина при беременности показало, что препарат создает высокие концентрации в плаценте и амниотической жидкости, в связи с чем он рекомендуется для лечения токсоплазмоза у беременных с целью профилактики инфицирования плода [575]. Есть данные о способности спирамицина экскретироваться в грудное молоко.

Метаболизм. Спирамицин практически не метаболизируется в организме.

Экскреция. Основным экскретирующим органом для спирамицина является печень. Выведение его из организма осуществляется преимущественно через билиарную систему, причем уровень препарата в желчи в 15-40 раз превышает его концентрации в сыворотке [6], и далее со стулом. Часть антибиотика может подвергаться повторной реабсорбции из кишечника [577]. С мочой экскретируется около 10% спирамицина.

Спирамицин имеет длительный период полувыведения, который зависит от дозы, пути введения и индивидуальных особенностей пациента. Так, при приеме внутрь в дозе 1 г период полувыведения составляет около 5 часов, при приеме 2 г - около 6 часов [567], при приеме 3 г - 8 часов [559]. По данным Walstad (1996) [571], данный параметр при приеме антибиотика в дозе 2 г оказался равным 16 часам. При внутривенном введении период полувыведения в зависимости от дозы может составлять от 5 до 14 часов [559].

Разница в длительности периода полувыведения, отмеченная в работах различных авторов, возможно, связана с тем, что использовались различные методы для определения спирамицина. В исследованиях последнего времени (Walstad, Bergogne-Berezin) применялась высокоэффективная жидкостная хроматография, чувствительность и специфичность которой значительно превосходит биологический метод [559,571].

Период полувыведения может в 2 раза удлиняться у пожилых. У пациентов с нарушениями функции почек величина периода полувыведения спирамицина не увеличивается, поэтому не требуется изменения его дозы. В то же время при заболеваниях печени или билиарной системы возможно замедление элиминации антибиотика, в связи с чем дозу необходимо снижать.

Дата добавления: 2015-05-06