Патогенез запалення ДШ при БА

Епідеміологія. Більше 100 мільйонів людей у світі хворіють на БА. Дані останніх років показують зростання захворюваності та смерт-ності від БА у США, Англії, Австрії, Росії, Україні. Результати епіде-міологічних досліджень свідчать про те, що в більшості країн на БА страждають від 4 до 8 % дорослого населення, а помирають 250000 осіб за рік.

БРОНХІАЛЬНА АСТМА

Визначення та класифікація. Термін “БА” походить від грець-кого слова “asthma” – тяжке дихання. БА – це хронічне запальне за-хворювання ДШ, яке спричинене значною кількістю клітин та медіаторів запалення. Хронічне запалення поєднується із ГРБ, що проявляється рецидивними симптомами свистячого дихання, ядухи, скутості у грудній клітці, кашлю, особливо вночі та зранку, які пов'язані зпоширеною, але варіабельною бронхообструкцією, яка зворотна спонтанно або під впливом терапії.

Етіологія. Фактори, що впливають на розвиток і перебіг БА, поді-ляються на внутрішні та зовнішні.

Внутрішні фактори: генетична схильність (у 46% хворих на БА), атопія (здатність організму виробляти збільшену кількість IgE у відповідь на дію алергенів), ГРБ(стан підвищеної чутливості бронхів на дію подразника, причому бронхіальна обструкція розвивається у відповідь на дію, яка не викликає такої реакції у здорової людини). Крім генів, що визначають схильність до БА, існують гени, що відпо-відають за відповідь на лікування протиастматичними препаратами. Ожиріння також є чинником ризику БА, оскільки певні медіатори (прозапальні цитокіни, лептин тощо) можуть впливати на функцію ДШ, підвищувати ймовірність розвитку захворювання.

Зовнішні фактори, що сприяють розвитку БА у схильних до цього осіб: алергени приміщень (кліщі домашнього пилу, вовна свійських тварин, алергени тарганів, цвілеві й дріжджові грибки); пилок рослин, паління тютюну, респіраторні інфекції, вади в дієті, вживання деяких ліків (β-блокаторів, НПЗЗ), забруднення атмосфери, професійні алер-гени.

Чинниками, що сприяють загостренню БА (тригери),є: алерге-ни, респіраторні інфекції, забруднене повітря, вживання в їжу алерген-них продуктів, ФН, метеочинники, ліки (b-блокатори, НПЗЗ, транкві-лізатори).

Запалення при БА охоплює всі ДШ, включаючи верхні відділи й порожнину носа, проте фізіологічні наслідки запалення проявляються особливо яскраво в бронхах середнього калібру. Запалення при БА має ряд особливостей, характерних для всіх алергічних захворювань: активація опасистих клітин, збільшення кількості активованих еозино-філів, Т-лімфоцитів - природних кілерів, T-лімфоцитів хелперів 2-го типу (Th2), що вивільняють медіатори, які беруть участь у розвитку симптомів захворювання.

Опасисті клітини слизової оболонкипісля активації їх алергенами та осмотичними стимуламививільняють гістамін, цистеїнілові лейкотрієни, простагландин D₂. Еозинофіли виділяють цитокіни, основні білки, які можуть ушкоджувати епітелій бронхів, беруть участь у вивільненні факторів росту й ремоделюванні ДШ. T-лімфоцити вивільняють цитокіни (IЛ-4, IЛ-5, IЛ-9 і IЛ-13), які регулюють процес еозинофіль-ного запалення й вироблення IgЕ B-лімфоцитами. Дендритні клітини захоплюють алергени з поверхні слизової бронхів і мігрують у регіо-нальні лімфатичні вузли, де взаємодіють із регуляторними T-кліти-нами й стимулюють перетворення недиференційованих T-лімфоцитів у Th2-клітини. Макрофаги у ДШ активуються під дією алергенів, наслідком чого є вивільнення медіаторів запалення й цитокінів, що підсилюють запальну реакцію. Підвищується кількість нейтрофілів в ДШ і мокротинні хворих на тяжку БА, однак патофізіологічна роль цих клітин не з'ясована; підвищення їхньої кількості, зокрема, може бути наслідком терапії ГКС.

Резидентні клітини бронхіального дерева також здатні виділяти ряд цитокінів, що можуть мати відношення до хронізації запалення в ДШ. Епітелій є джерелом IЛ-6, IЛ-8, ГM-КСФ, IЛ-18, ФНП-a. Ендотелій виробляє IЛ-8, IЛ-5, ГM-КСФ, а фібробласти - фактори росту опасистих клітин, фактор стовбурових клітин, ГM-КСФ і IЛ-8. У комплексі ці цито-кіни можуть забезпечувати неімунологічні механізми посилення і підтрим-ки запальних реакцій.

Фібробласти й міофібробластивиробляють колаген і протеоглікани, що беруть участь у ремоделюванні ДШ. Цистеїнілові лейкотрієни є потужними бронхоконстрикторами й медіаторами запалення.

Цитокіни регулюють запальну відповідь при БА й визначають його виразність. До найбільш важливих цитокінів відносять IЛ-13і ФНП-α, які посилюють запальну реакцію, а також ГМ-КСФ, що збільшує трива-лість життя еозинофілів у ДШ. До Th2-цитокінів належать: IЛ-5, необхід-ний для диференціювання й збільшення тривалості життя еозинофілів; IЛ-4, що сприяє диференціюванню за Th2-клітинним типом; IЛ-13, що бере участь в утворенні IgЕ.

В основі патогенезу БА лежить ГРБ, що проявляється у вигляді кашлю чи утрудненого дихання у відповідь на дію специфічних і неспецифічних подразників. Це зумовлює схильність морфологічних структур бронхів до спазму, набряку, гіперсекреції слизу та дискринії.

Скорочення гладенької мускулатури стінки бронха у відповідь на бронхоконстрикторну дію різних медіаторів і нейротрансмітерів є основ-ним механізмом звуження ДШ.

Набряк ДШ обумовлений підвищеною проникністю мікросудин-ного русла, викликаною дією медіаторів запалення, відіграє особливо важливу роль при загостреннях.

Гіперсекреція слизу обумовлена підвищенням кількості келихопо-дібних клітин в епітелії ДШ і збільшенням розмірів підслизових залоз.

Стовщення бронхіальної стінки, зумовлене набряком і структурни-ми змінами, збільшує ступінь звуження ДШ при спазмі гладеньких м'язів бронхів за рахунок зміненої їх геометрії.

Десинхронізація скорочення гладенької мускулатури ДШ внаслідок запальних змін бронхіальної стінки може приводити до надлишкового звуження просвіту бронхів. Запальний процес може сприяти сенсибілі-зації чутливих нервів, що приводить до надлишкової бронхоконстрикції у відповідь на стимуляцію нервів.

Таблиця 10 – Медіатори ранньої фази алергічної реакції І типу та їх біологічний ефект

Медіатори	Біологічний ефект
Із гранул базофільних гранулоцитів
Гістамін   Протеази-триптази     Гепарин	Вазодилятація, посилення судинної проникності, свербіж, бронхоспазм Руйнування базальної мембрани судин, посилення звільнення гістаміну і міграція еозинофілів Формування комплексу з протеазами, руй-нування міжклітинного матриксу, блокада звільнення медіаторів
При руйнуванні фосфоліпідів клітинних мембран
Простагландин Д2   Лейкотрієни С4, Д4, Т4   Тромбоцит-активуючий фактор	Посилення судинної проникності, бронхо-спазм Посилення судинної проникності, бронхо-спазм, посилення міграції еозинофілів Бронхоспазм, залучення еозинофілів

Таблиця 11 - Клітини та цитокіни, що беруть участь у пізній фазі алергічного запалення

Клітини	Цитокіни
Макрофаги	ІЛ-1, ІЛ-6, ІЛ-8, ІЛ-10, ГМ-КСФ
Т-хелпери 1-го типу	γ-інтерферон, ГМ-КСФ, ФНП
Т-хелпери 2-го типу	ІЛ-4, ІЛ-5, ІЛ-6, ІЛ-9, ІЛ-10, ІЛ-13, ГМ-КСФ
Опасисті клітини	ІЛ-4, ІЛ-5, ІЛ-10, ГМ-КСФ
Еозинофіли	ГМ-КСФ, ІЛ-3, ІЛ-4, ІЛ-5, ІЛ-8
Епітеліальні клітини ДШ	ІЛ-1β, ІЛ-6, ГМ-КСФ, ІЛ-8, ІЛ-18, ФНП
Ендотеліальні клітини	ІЛ-5, ІЛ-8, ГМ-КСФ

Примітка. ІЛ-інтерлейкін; ГМ-КСФ – гранулоцит-макрофаг-колонієстимулю-вальний фактор; ФНП – фактор некрозу пухлин

Причиною ГРБ у хворих на БА є порушення рівноваги між збуджу-вальними (холінергічна, нехолінергічна і a-адренергічна системи) та гальмівними (b-адренергічна система) системами. У слизовій брон-хіального дерева є велика кількість так званих ірритантних рецеп-торів, стимуляція яких веде до бронхоспазму через холінергічні ефе-рентні волокна блукаючого нерва. У регуляції тонусу бронхів бере участь неадренергічна-нехолінергічна система, нейропептиди (тахікі-ніни) якої мають бронхоконстрикторні та бронходилятаційні (вазоак-тивний інтерстиціальний пептид, гістидин-метіонін) властивості. Важ-ливе значення у виникненні ГРБ належить стану фізіологічної рівноваги концентрації простагландинів ПГЕ₂ і ПГЕ_2a.

Первинною відповіддю на вплив антигенного чинника в організмі людини є розвиток стану сенсибілізації. Він полягає у появі клітин, чутливих до певного алергену, чи нагромадженні антитіл, специ-фічних до нього. Якщо контакт з алергеном повторюється, то розви-вається вторинна відповідь у вигляді алергічної реакції.

В основі патогенезу атопічної БА лежить алергічна реакція І типу чи реагінова. На І стадії (імунологічній) під дією алергену відбу-вається синтез загального і специфічного IgE тимус-залежними лімфо-цитами лімфатичних вузлів ДШ і травного тракту та лімфоїдною тка-ниною слизових оболонок. У ряді випадків відбувається синтез загаль-ного IgG і IgG₄. Антитіла, що утворились, через високоафінні Fc-ре-цептори фіксуються на опасистих клітинах і базофілах, через низько-афінні – на макрофагах, еозинофілах, тромбоцитах. Повторне надход-ження антигену (ІІ стадія) призводить до його зв’язування з фіксова-ними антитілами на тканині шокових органів (слизова, гладенькі м’я-зи, пухка сполучна тканина), на еозинофілах, макрофагах, тромбоци-тах. Відбувається пригнічення активності інгібіторів тканинних і си-роваткових протеїназ, і як наслідок відбувається активація протеолі-тичних і ліполітичних ферментів, звільнення біологічно активних речовин: гістаміну, серотоніну, арахідонової кислоти, еозинофільного хемотаксичного чинника, чинника активації тромбоцитів.

ІІІ стадія алергічної реакції (патофізіологічна) характеризується підвищенням проникності мікроциркуляторного русла, набряком сли-зової оболонки ДШ, спазмом гладеньких м’язів бронхів, запальною інфільтрацією еозинофілами, нейтрофілами, посиленням секреції бронхіальних залоз.

IgE-обумовлена (пізня алергічна реакція) бронхоспастична реакція розвивається через кілька хвилин після контакту з алергеном, досить швидко зникає, але через 6-8 годин знову з’являється і може тривати 12-24 години. Її механізм полягає у виділенні біологічно-активних речовин при IgE-дегрануляції опасистих клітин, що залучають у бронхи різні клітини, при цьому посилюється синтез цитокінів.

Пізню алергічну реакцію пов'язують з участю реагінів класу IgG, які також фіксуються на опасистих клітинах, і С₃-компоненті комп-лемента, формують розчинні імунні комплекси з викидом цитокінів – еозинхемотаксичного і тромбоцитактивуючого факторів та біологічно активних речовин. Ці реакції ІІІ типу призводять до морфологічних змін, оскільки комплекси відкладаються в судинах бронхів, альвеол, фагоцитуються гранулоцитами.

Реакції уповільненого типу (IV тип) гіперчутливості опосередко-вуються через сенсибілізовані Т-лімфоцити, розвиваються через 24-48 годин після повторного впливу алергену. Внаслідок цього відбуваєть-ся виділення медіаторів-лімфокінів, що залучають у зону алергічної реакції різноманітні клітини. Розвиваються клітинна інфільтрація й алергічна запальна реакція.

Отже, в основі всіх типів алергічних реакцій лежать імунологічні ме-ханізми, сутність яких зводиться до різноманітних клітинних взаємодій.

За наявності сенсибілізації тривалий вплив антигену викликає акти-вацію специфічних Т-лімфоцитів-хелперів, що стимулюють синтез IgE В-клітинами, а також через секрецію інших цитокінів залучають у запальний процес різні групи лейкоцитів. Т-лімфоцити можуть безпо-середньо посилювати ріст, диференціацію, активацію та виживання клітин, що беруть участь у запальній реакції, діють як клітини-хелпе-ри.

Класифікація. БА класифікують за ступенем тяжкості перебігу на підставі аналізу комплексу клінічних та функціональних ознак брон-хіальної обструкції: частоти, вираженості та тривалості нападів експі-раторної задишки; стану хворого в період між нападами; вираженості та зворотності функціональних порушень бронхіальної прохідності; відповіді на лікування. Виділяють інтермітуючий та персистуваль-ний перебіг (легкий, середньої тяжкості та тяжкий).

Для інтермітуючого перебігу БА (І ступеня) характерні такі клі-нічні симптоми до початку лікування: епізоди кашлю і/чи свистячого дихання, задишки короткотривалі, виникають рідше 1 разу на тиждень протягом не менше 3 місяців; загострення короткотривалі; нічні симп-томи виникають не частіше 2 разів на місяць; відсутні симптоми та нормальні значення показників ФЗД між загостреннями; пікова об’єм-на швидкість видиху (ПОШ_вид) або об’єм форсованого видиху на 1-й секунді (ОФВ₁) ≥ 80 % від належних, добові коливання даних показ-ників менші 20 %.

Для легкої персистувальної БА (ІІ ступеня) характерні постійні, але короткочасні симптоми – від 1 разу на тиждень до 1 разу на день. Нічний сон порушується внаслідок респіраторних симптомів 1-2 рази на місяць. ПОШ_вид або ОФВ₁ становить близько 80 % від належних, добовий розмах показників збільшується до 20-30 %.

Для середньотяжкого персистувального перебігу БА (ІІІ ступеня) характерні щоденні симптоми, нічні симптоми частіше 1 разу на тиждень, при цьому обмежуються фізична активність та сон, стає необхідним щоденний прийом бронхолітиків – b₂-агоністів короткої дії. Прогресує зниження ПОШ_вид або ОФВ₁ від 80 % до 60 % від належних, добовий розмах показників зростає більш ніж на 30 %.

Для тяжкого персистувального перебігу БА (IV ступеня) харак-терні постійна наявність тривалих денних та нічних симптомів, що обмежують фізичну активність, часті загострення захворювання, що можуть загрожувати життю хворого, збереження симптомів у період між нападами. Відмічаються тяжкі порушення бронхіальної прохід-ності ПОШ_вид або ОФВ₁ < 60 % від належних, добовий розмах показ-ників > 30 %, застосування бронхолітиків не нормалізує ПОШ_вид або ОФВ₁.

Таблиця 12 - Ступені тяжкості загострення бронхіальної астми

Симптоми	Легкий	Середньої тяжкості	Тяжкий	Загроза зупинки дихання
Фізична активність	Ходять, можуть лежати	Розмовляють, хочуть сидіти	Пересувають-ся важко
Розмова	Речення	Фрази	Слова	Неможливість
Свідомість	Можливе збудження	Звичайно збуджені	Звичайно збуджені	Сплутаність
ЧД	Підвищена	Підвищена	> 30/хв	Брадипное
Участь допо- міжних м'язів	Як правило, немає	Як правило, є	Як правило, є	Парадоксальне дихання
Свистяче дихання	В кінці видиху	Голосне	Звичайно голосне	Відсутність свисту
Пульс/хв	< 100	100-120	> 120	Брадикардія
Парадокса- льний пульс	Відсутній <10 mm hg	Відсутній 10-25mm hg	Відсутній >25 mm hg	Відсутній
ПОШ після бронхолітика	Більше 80 %	60-80 %	< 60 %
РаО2	Норма	> 60mm hg	< 60mm hg	< 40-60mm hg
РаСО2	< 45mm hg	< 45mm hg	> 45mm hg	>50-60мм рт.ст.

Загострення БА класифікується за тяжкістю клінічних проявів і функціональних порушень дихання та кровообігу. Виділяють 4 ступе-ні тяжкості загострення: легкий, середньої тяжкості, тяжкий та загроза зупинки дихання (табл. 12).

Термін «астматичний стан» на сьогодні розглядається як «тяжке загострення» та «загроза зупинки дихання». Нетяжке (легке, середньої тяжкості) загострення розцінюють як неконтрольовану БА.

Дата добавления: 2017-01-14