АЛКАЛОИДЫ. Содержание алкалоидов в растениях обычно невелико

Содержание алкалоидов в растениях обычно невелико. В основном они находятся в растениях в виде солей различных кислот, поэтому вначале их необходимо освободить путем смачивания измельченного растительного сырья раствором щелочи.

Промышленные способы выделения алкалоидов можно разделить на две группы:

1) экстракция в виде солей

2) экстракции в виде свободных оснований

В первом случае растительное сырья обрабатывают подходящим экстрагентом, к которому прибавляют небольшое количество кислоты (уксусной, хлористоводородной, винной, лимонной и др.). Экстракцию проводят по принципу противотока. Этим способом получают более концентрированные извлечения алкалоидов и с меньшими затратами экстрагента. На производстве устанавливают обычно экстракционные батареи, состоящие из 5-10 перколяторов, или же противоточные аппараты.

Соли алкалоидов растворимы в воде и в спиртах (метиловом и этиловом) и нерастворимы в эфире, хлороформе, дихлорэтане и других органических растворителях. Поэтому при извлечении алкалоидов в виде солей в качестве растворителя обычно применяют спирт или воду. Однако они извлекают из растений наряду с алкалоидами большое количество сопутствующих веществ (белки, смолы, дубильные вещества, слизи и др.) затрудняющих обработку таких извлечений.

Кислые, водные или спиртовые извлечения подщелачивают и алкалоиды отделяют (если они труднорастворимы в воде и выпадают в осадок) или же извлекают подходящим растворителем (эфир, хлороформ, бензол, амиловый спирт или смесь хлороформа и фенола и др.), не смешивающимся с водой.

Затем раствор обрабатывают разбавленной (1-5%) хлористоводородной или серной кислотами, в которую алкалоиды переходят полностью, а большая часть примесей остается в органическом растворителе. Очищенный кислый раствор снова подщелачивают и извлекают из него алкалоиды при помощи не смешивающегося с водой растворителя. Из полученного раствора алкалоидного основания отгоняют растворитель и получают «сумму алкалоидов», которая и подвергается дальнейшей обработке.

В случае использования спиртовых растворов, обладающих кислой реакцией, необходимо сначала удалить спирт при температуре 30-40°С и разрежении. Кубовый остаток в испарителе обрабатывают водой (или разбавленной кислотой), и осадок смолистых веществ отделяют путем фильтрации. Эти смолы часто адсорбируют значительное количество алкалоидов, поэтому обрабатываются несколько раз горячей водой (или разбавленной кислотой) до полного выделения из них алкалоидов.

Кислый водный раствор, полученный после удаления смол, обрабатывают эфиром, хлороформом, петролейным эфиром до полного освобождения его от других сопутствующих веществ.

Экстракция алкалоидов в виде оснований требует в технологии дополнительных операций. Сначала алкалоиды, находящиеся в растительном сырье в виде солей, обрабатывают раствором щелочи (аммиак, натрия гидрокарбонат, едкий натр), и затем сырье экстрагируют. Свободные алкалоиды растворимы не только в воде и спирте, но и в большом числе органических растворителей – бензол, дихлорэтан, трихлорэтилен, реже используют – эфир, хлороформ, четыреххлористый углерод, петролейный эфир и др. Сама экстракция ведется противоточным способом, как и в случае экстракции в кислой среде.

Выбор подходящей щелочи является очень важным моментом, так как, с одной стороны, многие алкалоиды очень чувствительны к действию сильных щелочей и могут при этом подвергаться нежелательным изменениям, а с другой – некоторые алкалоиды представляют собой настолько сильное основание, что для его выделения из солей недостаточно слабых оснований, вроде аммиака.

Щелочные извлечения свободных алкалоидов обычно содержат меньше сопутствующих веществ, чем водные и спиртовые извлечения. Для получения очищенных алкалоидов их сначала обрабатывают разбавленной хлористоводородной или серной кислотой (1-5%), в которую переходят все алкалоиды, затем концентрируют. Кислый раствор подвергают обычной очистке, как указано выше, подщелачивают и алкалоидную смесь в виде осадка отделяют или извлекают органическими растворителями.

Для выделения алкалоидов из водных и кислых извлечений применяют адсорбционные методы путем пропускания раствора через колонки, наполненные ионообменными смолами. Десорбцию алкалоидов проводят обработкой сорбента вначале водным раствором щелочи, а затем органическим растворителем: После отгонки органического растворителя получают «сумму алкалоидов», которую подвергают дальнейшей очистке для получения индивидуального вещества. При десорбции растворителем, не смешивающимся с водой, алкалоиды извлекают из него кислотами.

Для разделения суммы алкалоидов и выделения из нее индивидуальных алкалоидов в промышленных условиях используют сорбционные методы, основанные на различии их адсорбционной способности.

В качестве адсорбентов обычно применяют окись алюминия, силикагель и другие, а в качестве элюентов – петролейный эфир, бензол, спирт, хлороформ, гексан, этанол и др.

В практике производства алкалоидов часто используют ионный обмен (катиониты КУ-1, КУ-2, КУ-5, СДВ-ЗТ, СБС-3, КРУ).

Схема состоит из стадий:

— водной экстракции алкалоидов из растительного сырья;

— сорбции суммы алкалоидов на катионите;

— десорбции алкалоидов в виде очищенной суммы из катионита раствором аммиака в водно-спиртовых смесях (смеси этилового, метилового, изопропилового спиртов, содержащих 10-20% воды);

— выделение алкалоидов из спиртово-аммиачного элюата с применением обычных химических методов и регенерации катионита. По этой схеме выделяют в промышленном масштабе морфин из коробочек масличного мака, морфин из маточных растворов, цитизин из травы термопсиса, скополамин из семян коробочек дурмана, производят морфин из опия и др.

Технология препаратов на основе алкалоидов

Технология выделения и очистки раунатина

Раунатин (Raunatinum) – препарат, содержащий сумму алкалоидов (резерпин, серпентин, аймалин и др.), получают из корней раувольфии змеиной и коры корней раувольфии рвотной. Содержание суммы алкалоидов 1,3-2%.

Применяется как гипотензивное средство при гипертоническом болезни. Выпускается в таблетках по 0,002 г.

Процессуальная схема выделения раунатина

		Корни раувольфии
		¯
		Измельчение
		¯
		Измельченное сырье
		¯
5-10% СН3СООН	®	Экстракция т-ж (противоточная мацерация на батарее экстракторов)
		¯
		Водная вытяжка солей Alk и балластных в-в		Шрот
25% NH4OH		¯		¯
CH2Cl2 или CHCl3 или CCl4	®	Экстракция ж-ж(рН 10-11)		Сжигание
		¯
		Органическая вытяжка с основаниями Alk		Вытяжка с водорастворимыми балластными в-вами
		¯		¯
		Концентрирование до 1/5V(отгонка)		Нейтрализация
		¯
		Концентрат оснований Alk		Органический ра-тель
		¯		¯
5% СН3СООН	®	Экстракция ж-ж		В производство
		¯
		Водная вытяжка ацетатов Alk		Органическая вытяжка с балластными в-вами
25% NH4OH		¯		¯
CH2Cl2 или CHCl3 или CCl4	®	Экстракция ж-ж(рН 10-11)		Отгонка растворителя
		¯
		Органическая вытяжка с основаниями Alk
		¯
Н2О очищенная		Промывка водой
Na2SO4 безводный	®	Обезвоживание
		¯
		Органическая вытяжка с основаниями Alk обезвож.		Промывная вода
		¯
		Концентрирование до 1/8-1/10V(отгонка)
		¯
		Концентрат оснований Alk		Органический ра-тель
		¯		¯
Петролейный эфир (1:7) или бензин		Осаждение Alk		В производство
Петролейный эфир	®	Фильтрование (нутч-фильтр)
		¯
		Осадок оснований Alk		Маточник
		¯		¯
		Сушка (в сушильном шкафу) 40°С, 4 часа		Сжигание
		¯
		Основания Alk

Технология выделения и очистки эрготала

Эрготал (Ergotalum) – препарат, содержащий сумма фосфорнокислых солей алкалоидов спорыньи. Сырьем для получения эрготала служит спорынья (Secale cornutum), которая содержит семь пар стереоизомерных алкалоидов; каждом левовращающему и биологически активному алкалоиду соответствует его правовращающий, практически не активным стереоизомер.

Из них 6 пар алкалоидов: эрготамин – эрготаминин, эргостин – эргостинин, эрговин – эрговинин, эргокорнин – эргокорнинин, эргокристин – эргокристинин, эргокриптин – эргокриптинин – представляют собой группу водонерастворимьх алкалоидов, а эргомитрин – эргомитринин – растворимые в воде алкалоиды.

Алкалоиды спорыньи весьма нестойкие соединения, чувствительные к свету, кислороду воздуха, высокой температуре. Они, легко переходя из одной изомерной формы в другую, разлагаются и образуют прочные комплексы со своими правовращающими изомерами и растворителями. Поэтому все операции по выделению алкалоидов спорыньи проводят при пониженной температуре в токе углерода диоксида.

Дикорастущая спорынья содержит 0,05% алкалоидов, культивируемая – 0,06%. В растительном сырье содержится 33-35% красящих веществ и жирного масла.

		Спорынья
		¯
		Замачивание в воде(£10°С 1-2 ч) Промывание в проточной воде
		¯
		Промытое сырье		Водная вытяжка красящих в-в
		¯
		Измельчение(валковая мельница)
		¯
		Пластинки сырья
		¯
НСl	®	Экстракция т-ж (мацерация при охлаждении, рН 1,5-1,7)
		¯
		Очищенное сырье		Водная вытяжка балластных в-в
		¯
НСl	®	Экстракция т-ж (£10°С, рН 1,9-2,2)
		¯
		Водная вытяжка Alk и сопутствующих в-в
		¯
25% объема NaСl	®	Высаливание Центрифугирование
		¯
		Осадок Alk и сопутствующих в-в		Раствор балластных в-в
CO2		¯
MgO NH4OH	®	Смешение 2AlkHCl + MgO ® 2Alk + MgCl2 + H2O
		¯
		Паста оснований Alk
CO2		¯
CaSO4	®	Грануляция, сушка (СО2, 35-40°С)
		¯
		Гранулы Alk
CO2		¯
СН2Сl2	®	Экстракция т-ж (3 раза)
		¯
		Вытяжка Alk в СН2Сl2		Гипс с балластными в-вами
CO2		¯
Кизельгур безводный Na2SO4	®	Удаление красящих в-в и влаги
		¯
		Очищенная вытяжка с основаниями Alk
		¯
		Концентрирование(40°С)
		¯
		Концентрат оснований Alk		Органический ра-тель
		¯		¯
7 частей бензина	®	Осаждение Alk		В производство
CO2	®	Фильтрование (друк-фильтр)
		¯
		Осадок оснований Alk		Маточник
CO2		¯
Ацетон безводный	®	Растворение Alk(10°С)
CO2	®	Фильтрование (друк-фильтр)
H3PO4 в абсол. спирте	®	Смешение(10°С)
		¯
		Сумма фосфорнокислых солей Alk		Маточник
		¯
Ацетон безводный	®	Промывание Alk
CO2	®	Фильтрование (друк-фильтр)
CO2	®	Сушка
		¯
		Основания Alk

Разработан способ получения эрготала с адсорбцией алкалоидов из кислого водного экстракта на кизельгуре или другом кремнийсодержащем сорбенте в присутствии 10% натрия хлорида; десорбция алкалоидов с кизельгура метиленом хлористым или хлороформом в присутствии щелочного агента и упаривание элюатов до небольшого объема; смешивание упаренных элюатов с алюминия оксидом для хроматографии и высушивание этой смеси; элюирование алкалоидов с алюминия оксида смесью бензола и хлороформа (1:1) и упаривание элюата досуха; растворение остатка в ацетоне и осаждение эрготала этанольным раствором кислоты фосфорной.

Эрготал –порошок белого или серого цвета. Выпускается и таблетках по 0,0005 и 0,001 г и в виде 0,05% раствора для инъекций в ампулах по 1 мл. Раствор готовят в асептических условиях с добавлением консерванта – хлорбутанолгидрата 0,05% и стабилизаторов – натрия метабисульфита, кислоты винной.

Применяются в основном в гинекологической практике.

Препараты спорыньи хранят в прохладном (не выше +5°С) защищенном от света месте.

Список Б.

Эрготамина гидротартрат (Ergotamini hydrotartras) экстрагируют из рожков спорыньи, вытяжку очищают, получают сумму алкалоидов, выделяют эрготамина сульфат, эрготамина-бензолкристаллы, эрготамина-ацетон-кристаллы, эрготамина гидротартрат.

Все операции проводятся в затемненном помещении, при красном свете и пониженной температуре.

Эрготамина гидротартрат – кристаллический порошок, без запаха, белого цвета, иногда с сероватым оттенком, мало растворим в воде и этаноле. Формы выпуска: ампулы по 1 мл 0,05% раствора, флаконы по 10 мл 0,1% раствора, таблетки (драже) по 0,001 г. Внутрь в.р.д. – 0,002 г, в.с.д. – 0,004 г, для додкожного введения в.р.д. – 0,0005 г, в.с.д. – 0,002 г. Хранят в защищенном от света месте при температуре не выше 10 °С.

Список А.

Эрготамин является составной частью таблеток «Кофетамин», «Беллатаминал», «Ригетаминал» и др.

Эргометрина малеат (Ergometrini maleas) получают из метанольных маточников, содержащих алкалоиды, в т. ч. эргометрин, после осаждения эрготамина тартрата.

Выпускают таблетки по 0,0002 г эргометрина малеата и ампулы по 0,5 и 1 мл 0,02% раствора. Хранят в защищенном от света месте при температуре не выше 10 °С.

Список Б.

Технология стрихнина по 2 методу

Стрихнина нитрат выделяют из семян чилибухи (Strychnos nux vomica). Содерджание алкалоидов 2,5-3% (основные алкалоиды стрихнин и бруцин).

		Семена чилибухи 1,5-2,5 см
		¯
0,15-0,17% Сa(OН)2	®	Намачивание семян 2AlkHA + CaOH2 ® 2Alk + CaA2 + H2O
		¯
		Мягкие семена чилибухи с основаниями Alk
		¯
		Измельчение
		¯
		Измельченное сырье
		¯
Хлороформ	®	Экстракция т-ж (ступенчатая мацерация)
		¯
		Вытяжка оснований Alk и балластных в-в		Шрот
		¯		¯
10% H2SO4	®	Экстракция ж-ж(рН 10-11)		Регенерация отгонкой
		¯
		Водная вытяжка с солями (Alk)2SO4		Вытяжка липофильных балластных в-в (смолы, липиды)
NH4OH до рН 4,0-4,5		¯		¯
Активированный уголь 3-4%	®	Адсорбцонная очистка от пигментов, фильтрование		Регенерация отгонкой
		¯
		Очищенный р-р с солями Alk		Отработанный уголь
		¯		¯
25% NH4OH до рН 9,5	®	Осаждение оснований Alk(10°C) Фильтрование		Отвал
		¯
		Осадок оснований Alk		Маточный р-р
		¯
Кипящий 95% спирт	®	Разделение стрихнина и бруцина
		Охлаждение. Фильтрование
		¯
		Осадок стрихнина		Раствор бруцина
		¯		¯
		Сушка (в вакуум-сушильном шкафу) 50-60°С		На выделение бруцина
		¯
		Стрихнин

Препараты алкалоидов

Аймалин (Ajmalinum, «Здоровье», Украина). Третичный индольный алкалоид, содержится в некоторых видах раувольфии, в основном в корнях раувольфии змеиной и рвотной. Белый или слегка желтоватого оттенка кристаллический порошок.

Противоаритмическое. Выпускается в виде таблеток, покрытых оболочкой, по 0,05 г, в упаковке 20 шт.

Список Б.

Винкристин (Vineristinum, Pierre Farbe Medicam, Франция, Eli Zilly Company, США). Алкалоид, содержащийся в растении барвинок розовый. Цитостатическое средство. Выпускается в виде порошка для приготовления инъекционного раствора в ампулах по 0,001 г, раствор для инъекций (1 мг/мл) в ампулах по 1 мл; лиофилизированный порошок для приготовления инъекционного раствора во флаконах по 0,0005 г, в комплекте с изотоническим раствором хлорида натрия в ампулах по 10 мл.

Список А.

Глаувент (Glauventum, Pharm. Болгария). Алкалоид из надземной части растения мачок желтый. Противокашлевое средство. Выпускается в виде драже по 0,4 и 0,01 г, в упаковке 20 шт.

Глауцина гидрохлорид (Glaucini hydrohloridum, ПО «Чимкентфарм», Казахстан, «Татхимфармпрепараты», КПХФО, Россия). Алкалоид из травы мачка желтого Glaucinum flavum crantr, сем; маковых (Papaveraceae). Угнетает кашлевый центр; обладает периферической адренолитической активностью. Выпускается в виде таблеток, покрытых оболочкой, по 0,05 г, в упаковке 20 шт.

Список Б.

Дезоксипеганина гидрохлорид (Desoxypeganini hydrochlori-dum, ПО «Узхимфарм», Узбекистан). Алкалоид, выделенный из растения Гармала (Peganym Hurmula). Восстановление нервно-мышечной проводимости, нарушенной антидеполяризующими миорелаксантами. 1% раствор в ампулах по 1 и 2 мл, в упаковке 10 шт., таблетки по 0,05 г и 0,1 г, в упаковке 10 шт.

Список А.

Колхамин (Colchaminum, БХФЗ, Грузия). Алкалоид, выделенный из клубней луковиц безвременника великолепного (Colchicum speciosum Stev.), сем. лилейных (Liliaceae). Антилитотическое, противоопухолевое средство. Таблетки по 0,002 г, в упаковке 100 шт.

Список А.

Колхицин (Colchicinum Roussel Uclaf (группа Хехст, франция). Трополоновый алкалоид, выделенный из безвременника, сем. лилейных. Противовоспалительное, способствующее выделению мочевины, цитостатическое, амиотическое средство. Таблетки по 0,001 г.

Список А.

Ликорина гидрохлорид (Licorini hydrochl., ПО «Узхимфарм», Узбекистан). Алкалоид, содержащийся в ряде растений сем. амариллисовых и лилейных. Бронхолитическое, отхаркивающее средство. Таблетки по 0,0002 г, в упаковке 50 шт.

Список А.

Лобелина гидрохлорид (Lobelim hydrochl., «Дарница», КПХФО, Украина, Санитас, Литва; ОЗ ГНЦЛС, Украина). Алкалоид, содержащийся в растении Лбелия вздутая (Lobelia inflata), сем. колокольчиковых. Дыхательный аналептик. Вводят в вену и мышцы взрослым по 0,003-0,005 г (0,3-0,5 мл 1% раствора), детям в зависимости от возраста по 0,001-0,003 г (ОД-0,3 мл 1% раствора). 1% раствор для инъекций, в упаковке 10 шт.

Список Б.

Лобесил (Lobesilum, 03 ГНЦЛС, Украина). Алкалоид, содержащийся в растении Lobelia inflata. Аналептик. Таблетки, покрытые оболочкой, по 0,002 г, в упаковке 50 шт.

Список Б.

Лютенурин (Lutenurinum, Нижегородский ХФЗ, Россия; ПО «Чимкентбиофарм», Казахстан), Сумма алкалоидов, содержащихся в корневищах и корнях кубышки желтой. Эффективен в отношении трихомонад, патогенных грибов, бактериостатическое действие в отношении грамположительных микроорганизмов, сперматоцидная активность. Выпускается 0,5% линимент в упаковке по 50 г, суппозитории вагинальные по 0,003 г, в упаковке 10 шт.

Список Б.

Эргометрин (Ergometrini maleas, ПЭЗ НПО ВИЛЛАР, Россия; ОЗ ГНЦЛС, Украина; Chemapol, Чехия). Алкалоид спорыньи. Применяется при маточных кровотечениях. Выпускается в виде 0,02% раствора для инъекций по 1 мл, в упаковке 5 или 10 шт.; таблетки по 0,0002 г, в упаковке 20 шт. Хранят 2 года.

Список Б.

Табекс (Tabexum, Phanriachim, Болгария). Выделен алкалоид, содержащийся в семенах ракитника Бобовника анагировидного (Cytisus Cabornum), Термопсиса ланцетовидного (Thermopsis lanceolata). Оказывает возбуждающее действие на ганглии вегетативного отдела нервной системы и родственные им образования. Таблетки «Цититон», покрытые оболочкой, по 0,0015 г, в упаковке 100 шт. Хранят 2 года.

Список Б.

Теофиллин (Theophyllinum, Курский комбинат лекарственных средств, Россия). Выделен алкалоид пуринового ряда, содержащийся в чайных листьях и в кофе. Применяется как сосудорасширяющее и диуретическое средство. Выпускают свечи по 0,2 г (на полиэтиленоксидной основе), в упаковке 10 шт. Хранят 4 года.

Список Б.

ФЛАВОНОИДЫ

В настоящее время выделено и идентифицировано около 4000 флавоноидов.

В третьей подгруппе выделены классы неофлаванов, дальбергинов, бразилинов и др.

Выделение и очистка флавоноидов. Разделение и очистку флавоноидов проводят с применением адсорбционно-хромато-графических методов. В качестве сорбентов чаще всего используют окись алюминия, силикагель, целлюлозу, карбоксиметилцеллюлозу и полиамид.

Колонки с силикагелем, предварительно обработанные раствором борной кислоты, аммиака или фосфатного буфера, элюируют смесью бутанола с разведенной уксусной кислотой, иногда содержащей бензол или хлороформ, либо смесью ацетона с бензолом (1:3). В колонках с порошком целлюлозы используют все проявители, используемые в бумажной хроматографии. Хорошей разделяющей способностью для многих флавоноидов являются смеси бутанол-уксусная кислота-вода (4:1:2, 4:1:5). Колонки с полиамидом и карбоксиметиленцеллюлозой элюируют сначала водой, затем водными растворами спирта.

Также исследована кинетика сорбции флавоноидных агликонов (кемпферола, кверцетина и др.) на анионитах ЭДЕ-10П, ИА-1, АВ-17. Наибольшей емкостью по отношению к полифенольным соединениям обладает анионит ИА-1. Установлено также, что, сорбция этих веществ на анионитах идет по механизму гелевой диффузии.

Разработан способ разделения флавоноидов с помощью сефадекса G-20, в качестве хроматографического носителя при подвижной фазе применяют смесь бутанол-хлороформ-вода в соотношении 9:4:9.

Дата добавления: 2014-01-15