Образование эритроцитов и регуляция эритропоэза

Локальныерегуляторные механизмы представлены комплексом клеточных, экстрацеллюлярных и гуморальных факторов, расположенных в непосредственной близости к гемопоэтическим элементам и носящих название кроветворного или гемопоэзиндуцирующего микроокружения (ГИМ).

Понятие о гемопоэзе

РЕГУЛЯЦИЯ ЭРИТРОПОЭЗА

Гемопоэз - процесс, заключающийся в серии клеточных дифференцировок, которые приводят к образованию зрелых клеток периферической крови. Основной функциональной чертой гемопоэза является продукция огромного количества клеточных элементов в единицу времени, что объясняется гибе­лью соответствующего числа клеток крови в процессе жизнедеятельности.

Образование форменных элементов крови (гемоцитопоэз) осуществляет­ся в специализированных гемопоэтических тканях: миелоидной (в эпифизах трубчатых и полости многих губчатых костей) и лимфоидной (тимус, селе­зенка, лимфатические узлы). В миелоидной ткани образуются эритроциты, гранулоциты, моноциты, тромбоциты, предшественники лимфоцитов. В лимфоидной ткани происходит образование лимфоцитов, плазматических клеток, а также процессы элиминации клеток крови и продуктов их распада.

Различают два периода кроветворения: эмбриональный и постнатальный. Эмбриональное кроветворение происходит в период внутриутробного развития, постнатальное – после рождения ребенка.

По современным представлениям единой материнской клеткой кроветворения является стволовая клетка, из которой образуются через ряд промежуточных стадий все виды форменных элементов крови, причем эритро­циты образуются интраваскулярно (внутри сосуда) в синусах красного ко­стного мозга, а лейкоциты - экстраваскулярно.

Образование форменных элементов крови происходит под влиянием системных и местных (локальных) регуляторных механизмов.

Системные регуляторные механизмы осуществляются за счет нервной системы (гипоталамическая область головного мозга, вегетативная нервная система - ее симпатический и парасимпатический отделы) и гуморальныхфакторов - экзогенных и эндогенных. К экзогенным факторам относят вита­мины, микроэлементы, к эндогенным - гормоны, гемопоэтины. Гемопоэтины -образующиеся в организме вещества, стимулирующие гемопоэз.

Согласно современным представлениям в формировании гемопоэзиндуцирующего микроокружения принимают участие различные клеточные элементы и продукты их жизнедеятельности, входящие в состав как стромы, так и парен­химы кроветворных органов. К компонентам ГИМ следует в первую очередь от­нести отдельные субпопуляции Т-лимфоцитов и макрофагов, фибробласты с продуцируемыми ими компонентами экстраклеточного матрикса, жировые и эндотелиальные клетки, элементы микроциркуляторного русла.

Компоненты ГИМ осуществляют контроль за процессами кроветворе­ния как через продуцируемые цитокины, так и благодаря непосредствен­ным контактом с гемопоэтическими клетками. Такой контроль может быть как положительным, так и отрицательным (блокирование пролифера­ции и дифференцировки) в зависимости от субпопуляции клетки ГИМ и их функционального состояния.

По времени действия различают две группы гемопоэтинов.

К раннедействуюшим гемопоэтинам относят интерлейкин-3, вырабатываемый активированными Т-лимфоцитами, интерлейкин-1 и интерлейкнн-6, образуемые макрофагами, стромальными, эндотелиальными и жиро­выми клетками, а также гранулоцитарно-макрофагальный колониестимулирующий фактор, который образуется практически всеми клеточными элементами гемопоэзиндуцирующего микроокружения.

К поздно действующим гемопоэтинам относятся гранулоцитарный и макрофагальный колониестимулирующий факторы, участвующие в регуляции соответственно грануло- и моноцитопоэза. Они образуются макрофагами, фибробластами и эндотелиальными клетками. Кроме того, клетки стромы и макрофаги вырабатывают коллаген 1, II и IV типов, ретикуляр­ные волокна, фибронектин и другие белковые компоненты внеклеточ­ного матрикса, который обеспечивает концентрацию гемопоэтических рос­товых факторов и модуляцию их функций. Следовательно, основное веще­ство соединительной ткани костного мозга является физиологически активной средой, что дает основание рассматривать ее в качестве важ­нейшего регулятора кроветворения.

Эритроциты образуются в кроветворных тканях - желточном мешке у эмбриона, печени и селезенке у плода и красном костном мозге плоских костей у взрослого человека. Во всех этих органах содержатся так назы­ваемые плюрипотентные стволовые клетки — общие предшественники всех клеток крови.

Этапы созревания эритроцитов: стволовая клетка → базофильный проэритробласт → эритробласт (макробласт) → нормобласт → ретикулоцит → ретикулоцит ІІІ → ретикулоцит IV → эритроцит.

Эритропоэз - это процесс образования эритроцитов в организме, кото­рый связан с понятием эритрон. Эритрон - система красной крови, вклю­чающая периферическую кровь, органы эритропоэза и эритроциторазрушения. Эритрон включает в себя 4 категории клеток:

1)ядросодержащие эритроидные клетки костного мозга - эритрокариоциты;

2) ретикулоциты костного мозга;

3) ретикулоциты крови;

4) зрелые эритроциты периферической крови.

В костном мозге находится лишь 6% клеток эритрона, в циркулирующей крови - 94 %. Поддержание постоянного количества эритроцитов перифери­ческой крови, имеющих продолжительность жизни около 120 дней, возмож­но лишь при достаточно высокой скорости эритропоэза. Популяция циркулирующих эритроцитов в норме составляет 25x10¹² и содержит около 750 г гемоглобина.

Для поддержания постоянства содержания эритроцитов в перифериче­ской крови в костном мозге здорового человека массой 70 кг ежесуточно об­разуется примерно 20-25x10 эритроцитов, а из костного мозга в кровь осво­бождается в 1мин примерно 1,8х10⁹ молодых эритроцитов (ретикулоцитов). В условиях патологии, при чрезвычайной стимуляции гемопоэза (гипоксия, гемолиз эритроцитов, кровопотеря), интенсивность эритропоэза может воз­растать в 6-8 раз.

Важнейшим регулятором эритропоэза является эритропоэтин. По физико-химическим свойствам эритропоэтин относится к группе кислых гликопротеинов. Биологическая активность эритропоэтина в значительной мере обусловлена наличием в молекуле остатков тирозина, триптофана, а также сиаловой кислоты.

Человеческий эритропоэтин представляет собой димер с молекулярной массой от 46 000 до 50 000-60 000 Д.

Установлен химический состав высокоочишенных препаратов почечно­го эритропоэтина: содержание белка в нем составляет около 65,5%, углево­дов - около 30%.

Считают, что основным местом синтеза эритропоэтина являются почки. Местом образования почечного эритропоэтина является юкстагломерулярный аппарат (ЮГА) почек. Есть работы, доказывающие канальцевое происхождение эритропоэтина. Почечный эритропоэтин называют ино­гда эритрогенином. В небольших концентрациях он вырабатывается пе­ченью и слюнными железами. Эритропоэтин обнаруживается в плазме крови здоровых людей. Выделяется эритропоэтин с мочой, а также в составе слюны и желудочного сока.

В процессе взаимодействия почечного эритрогенина со специализированными белками плазмы крови α-глобулинами, вырабатываемыми в печени, образуется активная форма эритропоэтина.

Останавливаясь на молекулярных механизмах действия эритропоэтина, необходимо отметить, что для него характерен мембранный тип рецепции эритропоэтинчувствительными клетками. Вторичным сигналом, который возникает при взаимодействии эритропоэтина с рецепторами клеточной мембраны и действует на ядро, является изменение внутриклеточных кон­центраций циклических нуклеотидов, ионов калия и кальция.

Основным стимулятором образования эритропоэтина является ги­поксия различного происхождения (при сердечной, легочной недостаточно­сти, кровопотере, гемолизе эритроцитов, снижении барометрического давле­ния). Можно выделить несколько механизмов стимуляции продукции эри­тропоэтина в условиях гипоксии (рис.):

1. Прямое воздействие крови с пониженным парциальным напряжением О₂ на клетки ЮГА и канальцевый аппарат, продуцирующие эритропоэтин.

2. Опосредованный эффект через активацию гипоталамо-гипофизарно-надпочечниковой системы в условиях гипоксии, усиление выброса гормонов адаптации - глюкокортикоидов, катехоламинов, стимулирующих гумораль­ным путем образование эритропоэтина в почках и усиление процессов эри-тропоэза в костном мозге.

Рис. 3. Схема влияния гипоксии на образование эритропоэтина

Изменение снабжения организма кислородом в ту или иную сторону от нормального параметра включает гуморальные механизмы регуляции эритропоэза, направленные на восстановление этого параметра. При недостатке кислорода вырабатывается эритропоэтин, стимулирующий эритропоэз, а при избытке - ингибитор эритропоэза, снижающий уровень последнего. У взрос­лого человека в более широком диапазоне проявляются эритропоэзстимулирующие реакции, в раннем возрасте — эритропоэзтормозящие.

Синтез эритропоэтина контролируется рефлекторным механизмом: хеморецепторы каротидного синуса → гипоталамус → спинной мозг → симпатические нервы почек. У животных с выключением любого отдела рефлекторной дуги стимуляция эритропоэза при гипоксии сохраняется, но запазды­вает в развитии. Таким образом, эта стимуляция имеет сложный нервно-гуморальный механизм, где центральное место занимает эритропоэтин, ско­рость включения которого обеспечивает нервная система.

Важнейшими модуляторами эритропоэза являются гормоны. Тропные гормоны аденогипофиза (АКТГ, ТТГ, ГТГ) оказывают стимулирующее воздействие на эритропоэз за счет усиления продукции соответствующих гормонов периферическими эндокринными железами: глюкокортикоидов, тироксина, трийодтиронина, андрогенов. Стимулирующим воздействием на эритропоэз обладает и соматотропин. Очевидно, что главным механиз­мом действия гипофизарных гормонов на эритропоэз является модуляция продукции и секреции эритропоэтина в почках. Стимуляция эритропоэза по­сле введения гипофизарных гормонов и гормонов периферических желез может быть связана с повышением утилизации О₂ в тканях и возникновением его дефицита в почках.

Стимулирующим воздействием на эритропоэз обладает гипофизарный и плацентарный пролактин, обеспечивая стимуляцию эритропоэза во время беременности.

Тиреоидные гормоны оказывают стимулирующее воздействие на эритропоэз не только путем повышения почечной продукции эритропоэтина, но и путем прямого действия на эритропоэтинчувствительные клетки, реали­зуемым через b₂-адренорецепторы.

В отличие от андрогенов эстрогены оказывают тормозящее влияние на эритропоэз.

В последние годы появились работы, свидетельствующие о возможном участии гормонов поджелудочной железы в регуляции эритропоэза. Уста­новлено, что инсулин в больших фармакологических концентрациях стиму­лирует образование эритропоэтина. В противоположность действию инсули­на глюкагон оказывает ингибирующее влияние на эритропоэз.

Регуляторами эритропоэза, наряду с гормонами, являются витамины и микроэлементы. Микроэлементы железа, меди, марганца и цинка необхо­димы для: а) созревания эритробластов, дифференцировки их в нормоциты; б) для синтеза гема и глобина (железо, кобальт, медь); в) стимуляции образо­вания эритропоэтинов (кобальт); г) повышения обмена веществ в кроветвор­ных органах, усиления насыщения эритроцитов гемоглобином (марганец). Однако чрезмерные концентрации марганца в организме затрудняют всасы­вание железа, приводят к развитию анемии. Недостаток содержания меди в организме вызывает развитие микроцитарной нормохромной анемии. Цинк, как известно, входит в состав различных гормонов (инсулина, половых гор­монов, гормонов гипофиза), витаминов и в соответствии с этим также явля­ется одним из важнейших регуляторов эритропоэза.

Дата добавления: 2014-01-20