Микробиологические основы химиотерапии

Микробиологические основы антибиотикорезистентности.

Методы определения чувствительности микроорганизмов к антибактериальным препаратам.

Антибиотики - химиотерапевтические вещества природного (микробного, грибкового, животного, растительного и т.д.), полусинтетического или синтетического происхождения, которые в малых концентрациях вызывают торможение размножения и/или гибель чувствительных к ним микроорганизмов и опухолевых клеток во внутренней среде макроорганизма.

Для антибиотиков и других химиотерапевтических препаратов характерна специфичность и избирательность действия на микроорганизмы. Антисептики и дезинфектанты, как правило, обладают неспецифическим (общетоксическим) действием на широкий круг микроорганизмов. Эти различия в антимикробном действии обусловлены химическим строением веществ и отражаются в величине их действующих доз: у химиотерапевтических препаратов тот же эффект наблюдается при концентрациях в 100— 1000 раз меньших, чем у других антимикробных средств.

К антибиотикам предъявляют требования:

1. высокая избирательность антимикробного эффекта в дозах, нетоксичных для макроорганизма;
2. сохранение антимикробного эффекта в жидкостях и тканях организма;
3. отсутствие или медленное развитие резистентности при их применении;
4. отсутствие или небольшой процент побочных эффектов;
5. низкая стоимость и высокая эффективность.

Классификация антибиотиков

Антибиотики классифицируют и характеризуют по

· происхождению,

· химической структуре,

· механизму действия, спектру действия,

· частоте развития лекарственной устойчивости и др.

По происхождению различают антибиотики природные или естественные (получены из бактерий, грибов, животных, растений и т.п.), полусинтетические и синтетические.

По направленности ингибирующего действия различают

· противобактериальные,

· противогрибковые

· противовирусные

· противопротозойные

· противоопухолевые

По химической структуре - тетрациклиновые, β-лактамы, макролиды, аминогликозиды, полипептиды, актиномицины, стрептомицины, ациклические, гетероциклические и др.

Основные группы антибактериальных препаратов

Классификация антибиотиков по эффекту воздействия действия
Бактерицидные препараты	Бактериостатические препараты
· β-лактамы; · аминогликозиды; · хинолоны, включая фторхинолоны; · гликопептиды; · полимиксины; · полиены; · бацитрацины; · фосфомицин; · триметоприм	· макролиды · тетрациклины; · линкозамиды; · хлорамфеникол · сульфаниламиды; · нитрофураны

Таблица. Классификация антибиотиков по механизму действия

Механизм действия	Группы препаратов
I. Ингибиторы синтеза клеточной стенки	β-лактамы(пенициллины, цефалоспорины, монобактамы, карбапенемы); гликопептиды; циклосерин; фосфомицин
II. Ингибиторы функций и структуры цитоплазматической мембраны	Полимиксины Бацитрацин Полиены
III. Ингибиторы синтеза нуклеиновых кислот:
ингибиторы матричных функций ДНК	Хлорохин и противоопухолевые АБ
ингибиторы РНК-полимеразы (транскрипции)	Анзамицины (рифампицин), актиномицин
ингибиторы ДНК-полимеразы (нарушение репликации ДНК)	Хинолоны, нитрофураны, новобиоцин
IV. Ингибиторы синтеза белка (нарушают сборку белка на рибосомах):
- нарушают последовательность аминокислот в пептидной цепочке (необратимо связываясь с 30S субъединицей рибосом)	Аминогликозиды и тетрациклины
- торможение синтеза белка в начале сборки пептидной цепи (связываются с 50S субъединицей рибосом)	Линкозамиды
- нарушение образования пептидных связей (блокируют пептидил-трансферазную реакцию связываясь с 50S субъединицей рибосом)	Хлорамфеникол (левомицетин)
- нарушение транспорта аминокислот к рибосомам (ингибируют связывание аминоацил-т-РНК с рибосомами)	Тетрациклины
- нарушение наращивания пептидной цепи на рибосомах (связываются с 50S субъединицей рибосом)	Макролиды
- предотвращают связывание аминоацил-тРНК	Фузидин
V. Модификаторы энергетического метаболизма (антиметаболиты):
- ингибиторы синтеза фолиевой кислоты	Сульфаниламиды
- ингибиторы дигидрофолатредуктазы	Триметоприм
- антагонисты пиридоксина, антибактериальное действие за счет хелатирования металлов	Изониазид

ПОБОЧНЫЕ ЭФФЕКТЫ АНТИБИОТИКОТЕРАПИИ

Эффективность применения антимикробных препаратов различных классов ограничивают их многочисленные побочные эффекты (токсические и аллергические реакции, дисбактериозы и т.д.).

• ТОКСИЧЕСКИЕ РЕАКЦИИ

Характер побочных явлений зависит от органотропности препарата, его дозировок и способов введения.

Поражения паренхимы печени наиболее часто вызывают тетрациклины, рифампицин и левомицетин.

Поражения почек нередко наблюдают при назначении амфотерицина В, линкомицина, аминогликозидов.

Поражения органов кроветворения. относят к наиболее тяжёлым осложнениям антибиотикотерапии. Подобные поражения способен вызывать левомицетин.

• ДИСБАКТЕРИОЗЫ

Дисбактериозы (дисбиозы) обычно развиваются после применения антибиотиков широкого спектра действия.

• АЛЛЕРГИЗИРУЮЩЕЕ ДЕЙСТВИЕ

Применение антибиотиков может вызывать аллергические реакции, их спектр варьирует от различных кожных высыпаний до анафилактического шока. Наиболее выраженным аллергизирующим действием обладают природные антибиотики, особенно пенициллины.

• ИММУНОДЕПРЕССИВНЫЕ ЭФФЕКТЫ

Мноие антибиотики способны снижать функциональную активность защитных факторов организма. Во многом эти свойства обусловлены цитостатическим эффектом препаратов на иммунокомпетентные клетки.

УСТОЙЧИВОСТЬ МИКРООРГАНИЗМОВ К АНТИБАКТЕРИАЛЬНЫМ ПРЕПАРАТАМ

Существуют два типа лекарственной устойчивости бактерий: естественная, или природная, и приобретенная.

Естественная лекарственная устойчивость является видовым признаком. Она присуща всем представителям данного вида и не зависит от первичного контакта (контактов) с данным антибиотиком, в ее основе нет никаких специфических механизмов.

Приобретенная лекарственная устойчивость возникает у отдельных представителей данного вида бактерий только в результате изменения их генома. Возможны два варианта генетических изменений. Один из них связан с мутациями в тех или иных генах бактериальной хромосомы, вследствие которых продукт атакуемого гена перестает быть мишенью для данного антибиотика. Это происходит либо вследствие изменения структуры белка, либо потому, что он становится недоступным для антибиотика.

В другом случае бактерии становятся устойчивыми к антибиотику или даже сразу к нескольким антибиотикам благодаря приобретению дополнительных генов, носителями которых являются R-плазмиды.

Никаких других механизмов приобретенной лекарственной устойчивости не существует. Однако, приобретая устойчивость к антибиотику, а тем более сразу к нескольким антибиотикам, такие бактерии получают наивыгоднейшие преимущества: благодаря селективному давлению антибиотиков происходит вытеснение чувствительных к ним штаммов данного вида, а антибиотикоустойчивые варианты выживают и начинают играть главную роль в эпидемиологии данного заболевания. Именно они и становятся источниками формирования тех клонов бактерий, которые обеспечивают эпидемическое распространение возбудителя. Решающую роль в распространении лекарственной устойчивости, в том числе множественной, играют R-плазмиды благодаря способности их к самопереносу.

Известны пять основных биохимических механизмов устойчивости:

1. Недостаточная проницаемость клеточной стенки микроорганизма, ограничивающая поступление антибиотика к мишени клетки.
2. Изменение или элиминация мишени действия антибиотика.
3. Развитие микроорганизмом альтернативных ферментативных путей, которые не блокируются под воздействием антибиотика.
4. Разрушение или инактивация препарата.
5. Активное выведение антибиотика из микробной клетки.

Возможно, у бактерий существуют и другие механизмы формирования устойчивости к лекарственным препаратам.

Таким образом, в ответ на мощный натиск, который предпринял человек на бактерии с помощью антибиотиков, они ответили уникальными биологическими реакциями. На каждый новый антибиотик бактерии давали адекватный ответ: появлялись резистентные к нему штаммы, которые и сводили на нет биологическую активность этого препарата. Поэтому следует постоянно искать пути преодоления этого препятствия, ибо пока существуют инфекционные болезни, их надо уметь эффективно лечить.

Глобальная стратегия ВОЗ по сдерживанию резистентности к антимикробным препаратам

11 сентября 2001г. Всемирная Организация Здравоохранения опубликовала Глобальную стратегию по сдерживанию резистентности к противомикробным препаратам. Эта программа направлена на обеспечение гарантий эффективности таких жизненно важных препаратов как антибиотики не только для нынешнего поколения людей, но и в будущем. Без согласованных действий всех стран многие великие открытия, сделанные учеными-медиками за последние 50 лет, могут утратить свое значение из-за распространения антибиотикорезистентности.

За последние 5 лет более чем 17 млн. долларов было потрачено фармацевтической промышленностью на исследования и разработку лекарственных средств, применяемых для лечения инфекционных заболеваний. Если резистентность микроорганизмов к лекарственным средствам будет развиваться быстро, большинство этих инвестиций могут быть потеряны.

Дата добавления: 2014-01-20