Обратный транспорт ХС из клетки с помощью ЛПВП

Поступление ХС в клетку

1.1. извне в составе ЛПНП посредством специфического эндоцитоза

1.2. синтез ХС в клетке

2. Расход ХС: на построение клеточных мембран(пролиферация, регенерация, репарация), синтез стероидов, ЖЧК, витамина D

3.1. ЛХАТ-ловушка

3.2. через взаимодействие со специфическими ЛПВП-рецепторами клеточной мембраны

ЛПНП поступают в клетку путем взаимодействия со специальными рецепторами. За открытие механизма холестеринового обмена американские исследователи генетик Майкл Стюарт Браун и врач Джозеф Леонард Голдстейн получили Нобелевскую премию 1985 г. Рецепторы располагаются на мембранах различных клеток — фибробластах, гепатоцитах и т.д., причем их экспрессия может достигать 7,5–15 тыс.

Что же представляет собой молекулярная структура ЛНП-рецептора?

1. Лиганд-связывающий участок.

2. Участок аналогичный эпидермальному фактору роста.

3. Область гликозилирования белка.

4. Гидрофобный участок.

Основные функции ЛНП-рецептора:

1. Упаковка и связывание ЛПНП с клетками.

2. Упаковка рецепторов - лигандов в везикулы.

3. Направленный транспорт везикул в лизосомы.

4. Обратный транспорт рецепторов в плазматическую мембрану.

Рецепторые взаимодействия ЛПНП приводят к следующим результатам:

1. Связывание ЛПНП с рецептором.

2. Эндоцитоз и транспорт в лизосомы.

3. Лизосомальный гидролиз эфиров холестерина.

4. Высвобождение свободного холестерина.

Механизмы регуляторного действия свободного холестерина на клетку.

1. Угнетение активности ГМГ-КоА-редуктазы (торможение синтеза собственного ХС).

2. Повышение активности ацил-КоА-холестерин-ацилтрансферазы (АХАТ) – фермента, осуществляющего внутриклеточную этерификацию ХС с образованием холестерол-олеата для депонирования в клетке.

3. Подавление синтеза новых молекул ЛПНП-рецептора (снижается поступление ХС в клетку)

4. ХС или его оксипроизводные действуют непосредственно на участки ДНК, ответственные за синтез определенных ферментов.

ВЫВЕДЕНИЕ ХОЛЕСТЕРИНА

Эти процессы представляют собой значимую трудность. Любая клетка способна синтезировать ХС, но не все способны его выводить, т.к. для выведения необходима гидрофильная форма, опосредуемая системой микросомального окисления клеток печени, нервной системы, половых желез. Другие клетки могут лишь сбрасывать ХС на соответствующие рецепторы — ЛПВП — удаление ХС из клеточной мембраны — печень — выведение из организма.

Механизмы удаления ХС из клетки с участием ЛПВП:.

1. Через водную фазу по концентрационному градиенту = ЛХАТ-ловушка. При действии ЛХАТ, жирно-ацильный радикал из β-положения лецитина передается на гидроксильную группу ХС, находящегося на поверхности ЛПВП, в результате чего образуются ЭХС и лизолецитин. ЭХС ввиду их нерастворимости в полярных липидах перемещаются в ядро ЛПВП, а лизолецитин сорбируется на альбумине. В ходе ЛХАТ-реакции каждая ЛП-частица теряет НЭХС и лецитин в эквимолярных соотношениях. Обедненные поверхностно-расположенными липидами частицы ЛПВП, прежде всего ЛПВП₃, становятся более сильными акцепторами НЭХС и лецитина и постоянно ими пополняются.

2. Путем взаимодействия со специфическими ЛПВП-рецепторами клеточной мембраны: захват ЛПВП₃ с низким содержанием ХС и ретроэндоцитоз обогащенных ХС ЛПВП

Образование ЛПВП происходит в основном двумя путями: 1) в гепатоцитах и энтероцитах из предшественников, синтезируемых в этих клетках; 2) в токе крови независимым путем в процессе катаболизма богатых триглицеридами липопротеидов (ХМ и ЛПОНП).

К настоящему времени в литературе более или менее подробно освещен вопрос о синтезе ЛПВП у крысы и значительно менее детально — у человека. В опытах с перфузией печени крысы было обнаружено, что в перфузате содержатся частицы, флотирующие в диапазоне плотности 1,063–1,210 г/мл. Их размеры и форма зависели от условий проведения эксперимента. В присутствии ингибитора ЛХАТ секретировались липид-белковые комплексы, имеющие форму дисков и напоминающие по структуре клеточные мембраны, состоящие из двух слоев фосфолипидов. Эти частицы, названные насцентными ЛПВП (н-ЛПВП), существенно отличаются от плазменных ЛПВП: они крупнее последних (диаметр достигает почти 20 нм, а толщина 4,6 нм) и имеют необычный состав как белковой, так и липидной компоненты. В частности, они обогащены неэстерифицированным ХС и фосфолипидами, а также апо Е; содержание апо А-1 незначительно. Отношение апо Е/апо А-1 в них 10:1, в то время как в плазменных ЛПВП — 1:7.

Трансформация «дисков» в сферические частицы происходит под влиянием ЛХАТ - энзима, открытого J.Glomset (1968) и осуществляющего транс-эстерификацию ХС. В норме активность ЛХАТ обнаруживается в ЛПВП (преимущественно во фракции ЛПВП₃) и ЛПОВП, с которыми энзим прочно связан. Выраженное активизирующее действие на ЛХАТ оказывает апо А-1; значительно меньшее — апопротеины С-1 и А-IV; апо D дает стабилизирующий эффект.

При действии ЛХАТ на «диски» жирно-ацильный радикал из β-положения лецитина передается на гидроксильную группу ХС, находящегося на поверхности диска, в результате чего образуются эфиры ХС (ЭХС) и лизолецитин. Эфиры ХС ввиду их нерастворимости в полярных липидах перемещаются во внутреннюю гидрофобную зону бислойного диска. Образуется неполярное липидное ядро, раздвигающее фосфолипидные слои диска и способствующее формированию сферической псевдомицеллярной структуры. Гидрофобное ядро по мере протекания ЛХАТ-реакции все время пополняется ЭХС, пока дисковидная частица полностью не превратится в сферическую, меньшую по диаметру, окруженную монослоем ФЛ и белка.

ЛХАТ-реакция протекает и на поверхности сферических частиц ЛПВП, когда в их липидном монослое появляется избыток НЭХС. В таком случает, образовавшиеся ЭХС, заполнив ядро частицы, передаются на ЛП меньшей плотности, включая ремнанты ХМ, при участии ЭХС-ПБ.

Считается, что основная масса ЭХС плазмы крови человека (около 90%) образуется в сосудистом русле при участии ЛХАТ. Небольшое количество ЭХС в стенке тонкой кишки при участии другого энзима — ацил-КоА-холестерин-ацилтрансферазы (АХАТ). По существу ЛХАТ и ЭХС-ПБ являются факторами, определяющими эстерификацию свободного ХС и распределением ЭХС среди плазменных ЛП. Роль печени в образовании ЭХС невелика.

В ходе ЛХАТ-реакции каждая ЛП-частица теряет НЭХС и лецитин в эквимолярных соотношениях. Образовавшийся лизолецитин связывается с альбумином и уносится током крови. Обедненные поверхностно-расположенными липидами частицы ЛПВП, прежде всего ЛПВП₃, становятся более сильными акцепторами НЭХС и лецитина и постоянно ими пополняются. Важную роль в пополнении ЛПВП этими липидами играет липопротеидлиполиз богатых триглицеридами ЛП. Сочетанное действие двух энзимов (ЛПЛ и ЛХАТ) ускоряет протекание как гидролиза ТГ, так и эстерификации ХС, и в целом метаболизм плазменных ЛП.

Дискообразные частицы ЛПВП, подобные описанным выше, в плазме крови здоровых лиц не обнаруживаются, но они выявляются в крови больных с наследственной недостаточностью ЛХАТ. При этом редком заболевании из-за невозможности эстерификации ХС происходит накопление НЭХС и лецитина и уменьшение лизолецитина во всех фракциях. Реакция происходит поверхности ЛПВП частицы.

Необходимо отметить, что выведение холестерина - это процесс регулируемый, что осуществляется макрофагами.

Пути поглощения макрофагом ЛП:

1) частично специфическим путем;

2) эндоцитоз посредством scavenger-рецепторов («мусорщики» рецепторы, предназначенные для захвата модифицированных липопротеидов (гликозилированные, десиалированные, и т.д.).

СОВРЕМЕННЫЕ АСПЕКТЫ ЛЕЧЕНИЯ АТЕРОСКЛЕРОЗА

Патофизиологической основы диетотерапии, спектр гиполипидемических препаратов, механизм действия и порядок назначения разбираются по курсу фармакологии и клинической фармакологии.

В отдельных случаях для лечения семейной гетерозиготной ГХС, не поддающейся диетотерапии и лекарственным воздействиям, применяют операцию частичного илеошунтирования, известную как операцию Buchwald (1964). Суть этой операции состоит в выключении большей части подвздошной кишки (до 200 см) из активного пищеварения (всасывания) путем наложения анастомоза между ее проксимальным концом и начальным отделом толстой кишки. В результате такой операции снижается всасывание желчных кислот и ХС, что ускоряет метаболизм ХС в печени, причем в большей степени, чем при введении холестирамина (секвестрант желчных кислот). Снижается уровень общего ХС в плазме на 30–40% без существенного изме–нения ХС ЛПВП. Одно время считалось, что гипохолестеринемический эффект от операции носит стойкий характер, однако наблюдения последних лет, что со временем происходит небольшое нарастание ХС ЛПНП, так и ХС ЛВПВ. Сторонники операции частичного илеошунтирования отмечают ее благоприятный эффект на течение ИБС, однако нет убедительных данных, насколько эта операция снижает смертность от этого заболевания. Отмечают­я и побочные реакции операции: диарея, недостаточное всасывание витамина В₁₂ и др.

Операция не дает эффекта при гомозиготной ГХС.

Из других методов хирургической коррекции ГХС следует упомянуть о пересадке печени. К настоящему времени в мире выполнено всего лишь несколько таких операций больным с семейной гомозиготной ГХС. У таких больных печень, являясь единственным источником апо В,Е-рецепторов, осуществляла рецепторный захват ЛПНП и их последующий катаболизм. ХС крови снижался в несколько раз и, если его уровень все же не достигал нормального, его удавалось довести до нормы с помощью статинов.

Разрабатываются генно-инженерные подходы в терапии ГХС (генотерапия наследственного дефекта апо В,Е-рецепторов уже осуществлена в США (Miller A., 1992).

Дата добавления: 2014-01-20