Фармакокинетика лекарственных средств

Важнейшие м/о конференции.

Тегеранская (28.11 – 1.12.1943 гг.): Сталин, Черчилль, Рузвельт. Решен вопрос об открытии II фронта в Европе.

Крымская (Ялтинская) (4 – 11.02. 1945 г.): Сталин, Черчилль, Рузвельт. Согласованы планы разгрома и условия капитуляции Германии, обсуждены основные принципы организации послевоенного мира, о создании в Германии зон оккупации, общегерманского контрольного органа и о взыскании репараций, СССР подтвердил согласие вступить в войну с Японией через 3 месяца после капитуляции Японии.

Берлинская (Потсдамская) (17.07 – 2.08. 1945 г.): Сталин, Черчилль – Эттли, Трумэн. послевоенное устройство, 4х сторонняя оккупация Германии и управление Берлином, создан Международный военный трибунал для суда над военными преступниками, СССР передана Восточная Пруссия с г. Кенигсбергом, 4Д в отношении Германии – денацификация, демократизация, демилитаризация, демонополизация.

Фармакологический эффект в значительной степени определяется концентрацией лекарственного вещества на месте его действия. Врач должен знать время начала эффекта лекарств, выраженность этого эффекта или силу действия. Эти показатели зависят от трёх основных фармакокинетических параметров: 1) всасывания, 2) распределения, 3) метаболизма и выделения лекарств. (рис. 1.1).

Первый – всасывание лекарства из места введения позволяет входить лекарственному веществу в плазму крови. Второй – лекарство может затем покидать поток крови и распределяться в межклеточной и внутриклеточной жидкостях (распределение).

Третий – процессы выведения с мочой и/или метаболизма в печени приводят к тому, что лекарство или его метаболиты способны выводится из организма (удаление).

Путь введения лекарств

Путь введения определяется лечебной целью (например, желанием быстрого начала действия или необходимостью длительного действия) и первичными свойствами применяемого лекарства.

Существует 2 основных пути введения лекарств: энтеральный – через ЖКТ и парентеральный – минуя ЖКТ, часто с повреждением покровов. На рисунке 1.2 показаны эти пути, а также способы введения лекарств.

Энтеральный

1. Через рот. Назначение лекарства через рот – наиболее широко используемый путь введения, но при его использовании замедляется попадание лекарств в ткани–мишени. Некоторые лекарства всасываются в желудке, однако в 12–перстной кишке более выраженное кровообращение и большая всасывательная поверхность.

Примечание: Большинство лекарств, всосавшихся в ЖКТ, попадает в печень до распределения в общем кровотоке.

Примечание: Первоначальный метаболизм в печени снижает эффективность многих лекарств, применяемых через рот. Например, более чем 90% нитроглицерина разрушается во время однократного прохождения через печень. Существуют ретард-формы лекарств, состоящие из микрокапсул с постепенным медленным высвобождением действующего вещества в ЖКТ.

2. Под язык: Помещенное под язык лекарство прямо попадает в системный кровоток. Введение веществ этим путем имеет преимущество, поскольку они обходят печень и не обезвреживаются посредством метаболизма в этом органе. Однако невозможен прием лекарств с неприятными органолептическими качествами.

3. В прямую кишку: 90% оттекающей от прямой кишки крови попадает в нижнюю полую вену, минуя печень, поэтому скорость биотрансформации лекарств, метаболизирующихся в печени снижается. Оба пути: под язык и через прямую кишку имеют дополнительные преимущества, так как исключают разрушение лекарств ферментами кишечного эпителия или кислотой желудка.

Примечание: Введение в просвет прямой кишки также полезно:

1. Если лекарства вызывают рвоту при приеме через рот.

2. Если у больного уже рвота.

3. При бессознательном состоянии.

4. У детей.

Ограничения:

1. Не гигиеничность.

2. Невозможность использования на работе, в пути, а также при заболеваниях прямой кишки.

Б. Парентеральный – минуя ЖКГ, чаще с нарушением целостности покровов тела.

Парентеральное применение используется:

1. Для лекарств, которые плохо всасываются в ЖКТ.

2. Разрушаются в ЖКТ (например, инсулин).

3. Для лечения больных в бессознательном состоянии.

4. Когда необходимо достигнуть быстрого начала действия.

Существуют 3 основные пути парентерального введения: внутривенный, внутримышечный и подкожный.

1. Внутривенный. Лекарств вводят медленно, часто капельно. При внутривенном пути введения, лекарства не всасываются в ЖКТ, поэтому отсутствует стадия первичного прохождения через печень, то есть метаболизма. Этот путь используют для достижения быстрого начала действия и высокой точности дозы лекарства. Внутривенное введение некоторых лекарств может вызывать гемолиз эритроцитов и другие побочные реакции в результате быстрого попадения высоких концентраций лекарств в кровь и ткани. Например, быстрое введение барбитураторы вызывает остановку дыхания (нейротоксичность). Другие средства кардиотоксичны при быстром введении.

2. Внутримышечный. Вводимые внутримышечно лекарства могут быть специальными депо–препаратами (часто суспензии лекарств с неводным растворителем, таким как этиленгликоль или масла). По мере диффузии растворителя из мышцы лекарство покидает место введения. Медленное растворение лекарства предусматривает поддержание дозы на более длительный промежуток времени. Классический пример длительного высвобождения – протамин–цинцинк–инсулин, который медленно диффундирует из мышцы, вызывая длительный гипогликемический эффект. Внутримышечное введение также используется для быстрого начала действия, но более медленного, чем при внутривенном введении.

3. Подкожный. Этот путь введения распространен менее широко, чем внутримышечное введение. Всасывание лекарства происходит более медленно, чем при внутривенном и внутримышечном путях. Он менее рискован, чем внутривенный, так как нет риска нарушения дыхания и кровообращения из–за быстрого повышения концентрации вещества в ЦНС и сердце.

Требования, предъявляемые

к лекарственным формам для инъекций.

1) Растворитель не должен раздражать ткани.

2) Если инъекционные растворы вводятся в организм в большом количестве, в качестве растворителей используются изотонические растворы натрия хлорида или глюкозы.

3) Растворы должны быть стерильными и апирогенными.

4) Растворы в ампулах пригодны только для однократного применения.

Разновидностью инъекций является ЭЛЕКТРОФОРЕЗ – бескровная инъекция. Ионы способны перемещаться в электрическом поле. Это используют для введения веществ в организм через неповрежденную кожу и слизистые оболочки. Положительно заряженный ион (катион) движется к отрицательному полюсу, а отрицательно заряженный ион (анион) – в обратном направлении. Ионы проникают через отверстия потовых и сальных желез в кожу и подкожную клетчатку. Частично они задерживаются в тканях, связавшись с белками клеток и межклеточной жидкости, а частично всасываются, поступая в общий кровоток. На месте апликации вещество может длительно задерживаться, создавая депо, и, постепенно всасываясь из него в кровь, вызывать продолжительный эффект.

С. Другие пути введения.

1. Ингаляционный. Этот путь введения используется для лекарств, которые могут быть в виде аэрозоля или летучих жидкостей. Ингаляционный путь предусматривает быструю доставку лекарства в органы–мишени через большую поверхность мембран альвеол. При этом может развиваться действие по скорости близкое к внутривенному пути.

2. Местный. Местное применение используется, когда необходимо достичь местного, то есть до всасывания в кровь, действия лекарства. Например, при лечении поражения кожи грибками. Клотримазол накладывается в виде крема непосредственно на кожу.

3. Чрезкожный. При этом пути введения достигаются системные эффекты путем наложения лекарства на кожу, обычно в виде кожного пластыря. Этот путь более часто используется для длительного поступления лекарств, таких, как СКОПОЛАМИН, используемого при тошноте, вызванной “морской болезнью” или антиишемического средства НИТРОГЛИЦЕРИНА. Существуют специальные трансдермальные транспортные системы.

Введение веществ в конъюнктивальный мешок глаза в виде растворов и мазей используют для лечения воспалительных заболеваний глаз, расширения зрачка, снижения внутриглазного давления. Третичные азотистые основания (ПИЛОКАРПИН, ФИЗОСТИГМИН, ЭЗЕРИН), хорошо растворимые в жирах, легко проникают во внутренние среды глаза и оказываются более эффективными, чем четвертичные (КАРБАХОЛИН, ПРОЗЕРИН). Вещество может всосаться из конъюнктивльного мешка глаза в кровяное русло, поэтому доза препарата, введенного в виде глазных капель, не должна превышать разовую дозу для парентерального введения.

Введение лекарственных средств в наружный слуховой проход. Данный путь введения используют для лечения отитов. С этой целью, например, производят закапывание протеолитических ферментов. Иногда после прокола барабанной перепонки вещества вводят и в полость среднего уха. Следует учесть, что из наружного и среднего уха, особенно при воспалении, может произойти всасывание и проникновение препарата в ткани внутреннего уха, например в улитку. Попадание СТРЕПТОМИЦИНА, НЕОМИЦИНА, ЛЕВОМИЦЕТИНА в улитку вызывает не только лечебный, но иногда и ототоксический эффект, в результате которого развивается необратимая глухота.

Введение веществ в полость носа, рта, мочевого пузыря, влагалища используют при лечении различных воспалительных процессов соответствующей локализации.

Мы рассмотрели с вами пути введения лекарств в организм. Сейчас проследим что происходит с лекарствами в дальнейшем, после их введения в организм больного.

4. Всасывание и биодоступность лекарств.

Всасывание – это поступление лекарства из места введения в системный кровоток.

Скорость и полнота всасывания зависят от пути введения. При внутривенном пути введения всасывание полное, поскольку вся доза лекарства достигает системного кровотока. Введение лекарства другими путями может сопровождаться только частичным всасыванием. Например, при приеме через рот необходимо, чтобы лекарство растворилось в жидком содержимом ЖКТ и, затем, проникло через эпителиальные клетки слизистой оболочки тонкого кишечника в кровь.

А. Транспорт лекарств из ЖКТ.

Лекарства могут всасываться из ЖКТ (рис. 1.4) путем: 1. Пассивной диффузии, 2. активного транспорта, реже – 3. Фильтрации, 4. Пиноцитоза.

Пассивная диффузия. Ведущей силой для пассивного всасывания лекарства является градиент концентрации через мембраны, разделяющие два компартмента тела, так, что лекарство проникает из области с высокой концентрацией в область с низкой концентрацией. Огромное количество лекарств проникает в организм по этому механизму. Жирорастворимые лекарства хорошо проникают через большинство биологических мембран, в то время как водорастворимые лекарства проходят клеточную мембрану через водные каналы (поры) (рис. 1.4.). Этот путь (через поры) называется фильтрацией. Он характерен для мелких гидрофильных молекул.

Пассивная диффузия – основной путь транспорта лекарств из ЖКТ. Он осуществляется без затрат энергии.

Активный транспорт. Этот путь проникновения лекарств включает специфический белковый переносчик. Активный транспорт энергозависим и протекает с расщеплением АТФ (рис. 1.4.). При этом лекарство способно проходить против градиента из области с низкой концентрацией в область с высокой концентрацией лекарства.

Пиноцитоз – всасывание некоторых макромолекул по типу питания амебы, то есть образование вакуоли после выпячивания цитоплазматической мембраны.

В. Влияние рН на всасывание лекарств.

Многие лекарства являются слабыми кислотами или слабыми основаниями. Лекарства–кислоты (ЛК) высвобождают протон (Н+) и заряженный анион (А–) (рис. 1.5.). Содержащая протон форма лекарства – основания обычно заряжена и, теряя протон, образует незаряженное основание (В).

Лекарство проходит через мембраны, если оно не заряжено (рис. 1.5.).

Так, для слабой кислоты, незаряженная форма может проходить через мембраны, а заряженная (А– от асid – кислота) не может. Для слабого основания, незаряженная форма (В от basic – основание) проходит через мембрану клетки, а заряженная ВН+ – не может. Поэтому концентрация лекарства, способная к прохождению через клеточные мембраны при его всасывани определяется концентрациями заряженной и незаряженной форм этого лекарства. Соотношение между двумя формами определяется рН в месте всасывания и силой слабой кислоты или основания, которая характеризуется рКа.

(Примечание: рКа – это такое значение рН, при котором 50% лекарства находится в ионизированной (заряженной), а 50% – в неионизированной (незаряженной) форме. У каждого лекарства свой рКа.

Лекарства–кислоты лучше всасываются в кислой среде, а лекарства–основания –в щелочной. При отравлениях лекарством–кислотой дают щелочное питье.

С. Физические факторы, влияющие на всасывание.

1. Кровообращение в участке всасывания: Кровообращение в тонком кишечнике более выраженное, чем кровообращение в желудке, поэтому всасывание из тонкого кишечника более выраженное, чем из желудка.

2. Общая поверхность всасывания. Так как тонкий кишечник богат микроворсинками, он имеет значительно большую всасывательную поверхность, чем желудок. Поэтому всасывание лекарств из кишечника более эффективно.

3. Время контакта с поверхностью всасывания. Если лекарство проходит по ЖКТ очень быстро, как при сильном поносе, оно плохо всасывается. С другой стороны, при некоторых формах замедления прохождения лекарств из желудка в тонкий кишечник, замедляется скорость всасывания лекарств. (Примечание: Парасимпатическая система повышает скорость опорожнения желудка, в то время как симпатическая система, например, при физических упражнениях или эмоциональном стрессе – замедляет опорожнение желудка. Также наличие пищи или жидкости в желудке приводит к замедлению его опорожнения. Поэтому лекарство, применяемое с пищей, всасывается медленнее).

Биодоступность.

Биодоступность - это степень всасывания лекарства после введения путем, другим, чем внутривенный. Биодоступность выражается как часть введенного лекарства, которая попадает в системный кровоток в химически неизмененном виде. Например, если через рот принято 100 мг лекарства и 70 мг этого же лекарства всосалось в неизменённом виде и попало в кровоток, биодоступность составляет 70%. При внутривенном пути биодоступность – 100%.

А. Определение биодоступности.

Биодоступность определяется путем сравнения уровней лекарства в плазме крови после иного, чем внутривенный путь введения (например, через рот) с уровнем лекарства в плазме при внутривенном введении. Когда лекарство применяется через рот, только часть введенной дозы попадает в плазму крови.

Участок кривой концентрации лекарства в плазме крови против времени может измеряться как площадь под кривой или АUС (erea andэ кurbe). Эта кривая отражает степень всасывания лекарства. Биодоступность для лекарств, применяемых через рот, рассчитывается сравнением площадей при введениии в вену и через рот.

В. Факторы, влияющие на биодоступность..

1. Метаболизм в печени. После всасывания из ЖКТ лекарство, попадает в воротную вену. Если лекарство быстро метаболизируется в печени, количество неизменного лекарства, в системном кровотоке, снижается. Многие лекарства, такие как ПРОПРАНОЛОЛ, подвергаются значительной биотрансформации во время первичного прохождения через печень. Поэтому трудно подобрать эффективную дозу таких лекарств.

2. Растворимость лекарств. Лекарства, хорошо растворимые в воде, всасываются частично, так как они не способны проходить через богатые жирами мембраны клетки. Парадоксально, лекарства, которые очень хорошо растворяются в жирах, также плохо всасываются, так как они вообще не растворяются в жидкостях организма и, поэтому, не имеют доступа к поверхности клетки для всасывания. Легко всасывающиеся лекарства должны быть преимущественно жирорастворимыми, но при наличии некоторой растворимости в воде.

3. Химическая нестабильность. Некоторые лекарства, такие как БЕНЗИЛПЕНИЦИЛЛИН, ИНСУЛИН и другие гормоны разрушаются при попадании в желудок.

4. Природа лекарств. Всасывание лекарства может нарушаться факторами, не связанными с химическим строением лекарства. Например, размер частиц лекарства, степень его измельчения, форма соли, полиморфизм кристаллов лекарств и присутствие наполнителей лекарственных препаратов, которые могут влиять на растворение и, поэтому, нарушать скорость всасывания лекарств.

С. Биоравнозначность (биоэквивалентность)

2 родственных лекарства равнозначны, если они имеют сходную биодоступность.

Д. Лечебная равнозначность.

2 лекарства терапевтически равнозначны, ели они имеют сравнимую эффективность и безопасность.

Итак, лекарство из места введения попало в кровь (или плазменный компартмент). Потом оно движется по организму дальше – распределяется.

Распределение лекарств – процесс, при котором лекарство из кровотока проникает в ткани (внеклеточную жидкость) или клетки тканей. Проникновение лекарства из плазмы в ткани, в основном, зависит от: 1. кровотока; 2. проницаемости капилляров; и 3. степени связывания лекарства с белками плазмы и тканей.

А. Кровоток. Скорость тока крови по капиллярам тканей значительно варьирует. Кровоток в мозге, печени и почках более интенсивный, чем в скелетных мышцах, в то время, как ток крови в жировой ткани очень медленный.

В. Проницаемость капилляров. Проницаемость капилляров определяется их структурной и химической природой лекарства.

Структура капилляра. Структура капилляра варьирует в широких пределах, но особенно в размерах щелей между эндотелиальными клетками. В мозге и семенниках, структура капилляра непрерывная и, поэтому, не имеет на продольном разрезе щелей.

Противоположная картина наблюдается в печени и селезенке, где базолатеральная мембрана, лишенная эндотелиальных клеток, взаимодействует на большом протяжении с капиллярами. Большие белки плазмы могут проходить через эту базолатеральную мембрану, а в селезенке проходят даже эритроциты.

Гемато–энцефалический барьер. Жирорастворимые лекарства могут проходить через эндотелиальные клетки капилляров ЦНС, поскольку могут растворятся в мембране эндотелиальной клетки. Заряженные или водорастворимые лекарства не могут проходить в ЦНС, поскольку не способны проходить через эндотелиальные клетки ЦНС, которые не имеют щелей в местах соединения. Кроме того, капилляр окружен клетками нейроглии–астроцитами, что составляет так называемый гемато–энцефалический барьер (рис.1.8.). ГЭБ отсутствует у новорожденных.

2. Строение лекарства. Химическое строение лекарства существенно влияет на его способность проходить через мембраны клеток. Жирорастворимые лекарства, которые имеют однородное распределение электронов и не имеют заряда, легко проходят через большинство биологических мембран. Эти лекарства растворяются в жирах мембран и, поэтому, проходят во внутриклеточное пространство. Большое число факторов влияют на распределение жирорастворимых лекарств в токе крови. В противоположность, водорастворимые лекарства, которые имеют неоднородное распределение электронов и заряд не способны проходить через мембраны клеток. Эти лекарства могут проходить через межклеточные соединительные щели.

С. Связывание лекарств с белками.

Обратимое связывание с белками плазмы переводит лекарства в форму, не способную к диффузии и замедляет их выход из сосудистого русла.

VI. Объём распределения.

Объём распределения – гипотетический объём жидкости, в которой распространяется лекарство. Он полезен при сравнении распределения лекарств в объёмах водных камер в организме.

Водные компартменты (камеры) организма.

В организме человека массой 70 кг можно условно выделить 3 компартмента, в которых движется лекарство:

1) плазма крови (плазменный компартмент – 4 литра);

2) межтканевая жидкость – 10 литров;

3) внутриклеточная жидкость – 28 литров.

[Примечание: В организме детей содержится больше воды, чем у взрослых]

1) Плазменный компартмент. Если лекарство имеет большой молекулярный вес или хорошо связывается с белками плазмы оно не способно проходить через эндотелиальные щели стыка капилляров и, поэтому, оно оказывается в ловушке в плазменном (сосудистом) компартменте. Как следствие, распределение лекарства в объёме плазмы составляет примерно 4% от массы тела у человека массой 70 кг. Это примерно 4 л жидкости тела (рисунок 1.9)

2) Внеклеточная жидкость: Лекарство с малой молекулярной массой, но водорастворимое, может проходить через щели стыков капилляров в тканевую жидкость. Однако водорастворимые лекарства не могут проходить через мембраны клеток для вхождения в водную фазу внутри клеток. Эти лекарства распределяются в объёме, который является суммой воды плазмы и межтканевой жидкости, которые вместе составляют внеклеточную жидкость. Это примерно 20% массы тела или примерно 14 л у человека массой 70 кг (рисунок 1.9)

3) Общая вода организма. Если лекарство имеет малый молекулярный вес и является жирорастворимым, оно не только может проходить в межтканевое пространство через щели стыков капилляров, но также может проходить через мембраны клетки во внутриклеточную жидкость. Поэтому лекарство распределяется в объёме 60% от массы тела, или 42 литра при массе тела 70 кг (рисунок 1.9)

В. Кажущийся объём распределения (Vd).

Лекарство редко связано исключительно с одной водной камерой тела. Вместо равномерного распределения лекарств в различных компартментах, часто наблюдается его захватывание компонентами клеток, например, жирами (в жировых клетках и мембранах клеток), белками (в плазме и внутри клеток) или нуклеиновыми кислотами (в клеточных ядрах). Поэтому объём, в котором распределяется лекарство, называется кажущийся объём распределения или Vd.

Определение Vd.

А. Кажущийся объём, в котором распределяется лекарство, Vd определяют путем введения стандартной дозы лекарства. Лекарство первоначально содержится в системе сосудов. Оно может затем проникать из плазмы в межтканевую жидкость или в клетки. При этом его концентрация в плазме снижается в течении времени.

Для упрощения предполагается, что лекарство не выводится из организма. Затем лекарство достигает постоянной концентрации, которая сохраняется в течение времени.

Vd = Д/C

Д – общее содержание лекарства в организме

C – концентрация лекарства в плазме.

В. В действительности, лекарство выводится из организма и на участке концентрации в плазме против времени регистрируется 2 фазы. Первоначальное снижение его концентрации в плазме обусловлено фазой быстрого распределения в которую лекарство переходит из плазмы в мжтканевую жидкость и во внутриклеточную жидкость. Потом следует фаза медленного выведения, во время которой лекарство покидает плазменную камеру и выводится из организма, например, через почки или биотрансформацией в печени.

Связывание лекарств с белками плазмы.

Лекарства могут связываться с белками плазмы, обычно с альбумином. Связанные с белками молекулы лекарств фармакологически неактивны. Только свободное, не связанное лекарство может воздействовать на участки–мишени в тканях и вызывать биологический эффект. Путём связывания с белками крови лекарство попадает в ловушку и оно неактивно.

А. Связывающая способность альбумина.

Связывание лекарства с альбумином носит обратимый характер и может быть низкой способности (1 молекула лекарства на 1 молекулу альбумина) или высокой способности (несколько молекул лекарства связываются с одной молекулой альбумина). Лекарства также могут связываться с различным сродством. Альбумин имеет сильное сродство к отрицательно заряженным (слабые кислоты) и жирорастворимым лекарствам. Более водорастворимые и нейтральные лекарства не связываются с альбумином. (Примечание: Большинство лекарств жирорастворимые, поскольку это свойство позволяет всасываться после введения через рот).

В. Конкуренция между лекарствами за связывание.

Когда принимаются два лекарства, каждое из которых имеет высокое сродство к альбумину, они конкурируют за имеющиеся участки связывания. Следовательно, концентрация одного из лекарств в крови становится необычайно высокой по сравнению с ситуацией, когда оно применялось отдельно. Это может вызвать токсические эффекты.

1. Лекарства первого класса:

Доза лекарства малая, а связывающая способность альбумина большая. Всё лекарство связано с белком.

2. Лекарства второго класса:

Эти лекарства назначаются в дозах, которые значительно превышают количество участков связывания на альбумине. Большая часть лекарства присутствует в свободном, не связанном с альбумином виде.

Клиническое значение вытеснения лекарств:

Эта классификация лекарств является важной в тех случаях, когда больные, принимающие лекарства 1 класса, такие как ТОЛБУТАМИД, получают также лекарства 2 класса, такие как СУЛЬФОНАМИД. Обычно 95% ТОЛБУТАМИДА связано и только 5% находится в свободном виде. Таким образом, большая часть лекарства связана с альбумином и является инертной, исключающей его фармакологическое действие. Если больным назначать СУЛЬФОНАМИД, происходит выход ТОЛБУТАМИДА из альбумина, приводящий к быстрому повышению концентрации свободного ТОЛБУТАМИДА в плазме почти до 100% в сравнении с начальным 5% содержанием свободного лекарства. Развивается интоксикация ТОЛБУТАМИДОМ.

Лекарство после распределения по организму оказывает лечебное действие и должно покинуть организм (удалиться, обезвредиться).

Метаболизм лекарств.

Лекарства наиболее часто выводятся путём: 1) биотрансформации и/или 2) секреции в мочу или желчь. Печень – основное место метаболизма лекарств, но отдельные лекарства могут подвергаться биотрансформации в других тканях.

В. Реакции метаболизма лекарств.

Почки не могут эффективно выводить жирорастворимые лекарства, которые лекго проходят через мембраны клетки и подвергаются обратному всасыванию в дистальном канальце. Поэтому жирорастворимые вещества должны первоначально метаболизироваться в печени, в которой протекают две общенаправленные реакции, названные фаза І (несинтетическая) и фаза І І (синтетическая).

Основная задача печени – превратить жирорастворимое лекарство в водорастворимое.

1. Фаза І.

а. В первой фазе происходят реакции окисления, востановления, гидролиза. При этом жирорастворимые молекулы превращаются в более водорастворимые путём внедрения или обнажения полярных функциональных групп, таких, как – ОН или – NH₂. В первой фазе метаболизма может повышаться, снижаться или оставаться неизменённой фармакологическая активность лекарств. В реакции первой фазы наиболее часто вовлекается катализирующая их система цитохромов Р450.

В. Система цитохрома Р450 – семейство ферментов, писуствующих в большинстве клеток, но они особенно выражены в печени. Многие лекарства вызывают индукцию, то есть повышение содержания цитохрома Р450. В результате этого повышается скорость метаболизма этого лекарства, также, как и других лекарств, подвергающихся биотрансформации системой цитохрома Р450. Индукция этого фермента показана на рисунке

С. Другие реакции первой фазы, в которые не вовлекается система цитохрома Р₄₅₀, включают: аминоксидазы (например, окисление катехоламинов, гистамина), алкогольдегидрогеназы (например, окисление СПИРТА) и гидролазы (например, гидролиз ПРОКАИНАМИДА).

В реакциях І фазы лекарства чаще всего теряют свою активность.

2. Фаза ІІ.

А. Фаза ІІ представлена реакциями коньюгации. Если метаболит, образованный в І фазе метаболизма, достаточно растворим в воде, он может выводится почками. Однако многие жирорастворимые метаболиты могут подвергаться обратному всасыванию в почках (попадать в кровь) и вступать, в последствии, в реакции конъюгации с эндогенными субстратами, такими, как глюкороновая, серная, уксусня кислоты или аминокислоты. Эти коньюгаты более водорастворимы и, наиболее часто, неактивны. Глюкуроконьюгация наиболее частая и более важная из реакций коньюгации. (Примечание: лекарства уже имеющие – ОН, – NH₂ или СООН – группы могут коньюгировать без первоначального метаболизма в фазе І). Хорошо растворимые в воде коньюганты могут затем выводится почками. Как правило, коньюганты лекарств фармокологически неактивны.

В. Не все лекарства подвергаются реакциям в І и ІІ фазах в таком порядке. Например, ИЗОНИАЗИД сначала ацетилируется (реакция ІІ фазы) а, затем гидролизуется до изоникотиновой кислоты (І фаза).

Элиминация – удаление лекарств из организма. Она состоит из двух составляющих: 1) метаболизма и 2) выведения. Метаболизм мы расмотрели.

Выведение лекарств. Удаление из организма метаболитов лекарств или (реже) неизменённых лекарств почками, печенью, ЖКТ, лёгкими; молочными, слёзными и потовыми железами. Зачем это нужно – удалять лекарства из организма? Организм заботится о постоянстве своей внутреней среды. Органы и ткани используют для энергии, пластических целей только природный материал. Лекарства в большинстве случаев – чужеродные вещества (ксенобиотики) и организм удаляет их.

ВЫВЕДЕНИЕ ЛЕКАРСТВ ПОЧКАМИ.

1. Клубочковая фильтрация: Лекарство попадает в почку через почечную артерию, которая разветвляется с образованием клубочкового капиллярного сплетения. Свободное лекарство (не связаное с альбумином) проходит через щели в капилярах в пространство Шумлянского-Боумэна и попадает в первичную мочу. Скорость клубочковой фильтрации 125 мл в минуту. Растворимость в жирах и рН не влияют на попадане лекарств в клубочковый фильтрат. В мочу попадают лекарства, проходящие через щели капиляров.

2. Секреция в проксимальном канальце: Лекарства, которые не проходят в клубочковый фильтрат, движутся по сосудам дальше и покидают клубочек через эфферентные артериолы. Первичная секреция (из крови в мочу) происходит в проксимальном канальце с участием двух энергозависимых транспортных систем. Одной – для анионов и другой – для катионов. Каждая из этих транспортных систем характеризуется низкой специфичностью и может осуществлять транспорт многих сединений. Поэтому конкуренция между лекарствами за переносчик может происходить в каждой из этих транспортных систем.

3. Обратное всасывание в дистальном канальце. По мере продвижения лекарства по направлению к дистальному канальцу его концентрация возрастает по сравнению с той, которая находится во внесосудистом (периваскулярном) пространстве. Не заряженное лекарство может диффундировать наружу и покидать мочу. Целенаправленное изменение рН мочи может быть использованно для уменьшения величины обратного всасывания из мочи в кровь и, следовательно, увеличения удаления нежелательного лекарства. Например, больному, получившему большую дозу барбитуратов, которые являются слабыми кислотами, можно назначить натрия гидрокарбонат, который подщелачивает мочу и способствует ионизации барбитуратов. При этом их обратное всасывание снижается.

Если лекарство является слабым основанием, подкисление мочи аммония хлоридом приводит к протонированию лекарства и увеличению удаления его из организма. Это называется «ионная ловушка».

4. Роль метаболизма лекарств в почках: Большинство лекарств жирорастворимы и они выходят из мочи в кровь когда концентрация лекарства в фильтрате достигает больших значений, чем во внесосудистом пространстве. Для снижения этого обратного всасывания, в почках лекарства превращаются в более полярные (водорастворимые) формы при участии тех же реакций, которые протекают в печени. Образовавшиеся коньюгаты ионизированы и имеют заряд. Они не подвергаются обратному всасыванию в канальцах и выводятся с мочой.

Дата добавления: 2014-01-11