Студопедия

КАТЕГОРИИ:


Архитектура-(3434)Астрономия-(809)Биология-(7483)Биотехнологии-(1457)Военное дело-(14632)Высокие технологии-(1363)География-(913)Геология-(1438)Государство-(451)Демография-(1065)Дом-(47672)Журналистика и СМИ-(912)Изобретательство-(14524)Иностранные языки-(4268)Информатика-(17799)Искусство-(1338)История-(13644)Компьютеры-(11121)Косметика-(55)Кулинария-(373)Культура-(8427)Лингвистика-(374)Литература-(1642)Маркетинг-(23702)Математика-(16968)Машиностроение-(1700)Медицина-(12668)Менеджмент-(24684)Механика-(15423)Науковедение-(506)Образование-(11852)Охрана труда-(3308)Педагогика-(5571)Полиграфия-(1312)Политика-(7869)Право-(5454)Приборостроение-(1369)Программирование-(2801)Производство-(97182)Промышленность-(8706)Психология-(18388)Религия-(3217)Связь-(10668)Сельское хозяйство-(299)Социология-(6455)Спорт-(42831)Строительство-(4793)Торговля-(5050)Транспорт-(2929)Туризм-(1568)Физика-(3942)Философия-(17015)Финансы-(26596)Химия-(22929)Экология-(12095)Экономика-(9961)Электроника-(8441)Электротехника-(4623)Энергетика-(12629)Юриспруденция-(1492)Ядерная техника-(1748)

Рецепторы: модуляция активности




Рецепторы пептидных гормонов (инсулиновый, глюкагоновый, EGF (Рецептор эпидермального фактора роста), PDGF (ФАКТОР РОСТА ТРОМБОЦИТАРНЫЙ, ТРФ)) ингибируются путем эндоцитоза. Они подвергаются эндоцитозу и деградируют в лизосомах. Есди рецептор и возврвщается на поверхность клетки, то все равно, большую часть времени он проводит внутри клетки.

Изучение RTK рецептора PDGF показали, что 3-киназа PI играет важную роль в эндоцитозе этого класса рецепторов.

Активность бета-адренергических рецепторов ингибируется путем фосфорилирования ПКА нескольких серинов и треонинов в цитозольном домене рецептора. Фосфорилированный рецептор нормально связывает лиганд, но не активирует Gs белок.

Такая инактивация называется гетерологической десентизацией.

Гомологичная десентизация осуществляется рецептор-специфическими ферментами. Например бета-адренергическая рецепторная киназа (BARK) фосфорилирует только бета-адренергические рецепторы.

С фосфорилированным рецептором связывается бета-аррестин и блокирует его взаимодейсвие с G-белком.

Сходный процесс происходит в зрительной системе. При возрастании уровня цАМФ в клетке фосфорилируются много рецепторов, вовлеченных в синтез цАМФ, при удалении гормона они дефосфорилируются и чувствительность клетки восстанавливается.

EGF рецептор фосфорилируется PKC, при этом уменьшается его сродство к EGF. Таким образом, в процессе активации клетки EGF наблюдается следующая обратная связь: связывание EGF с рецептором активирует PLC-гамма, далее ДАГ активирует PKC, которая фосфорилирует рецептор EGF, что вызывает ослабление связывания с ним EGF и, таким образом, потерю чувствительности клетки к действию EGF.

Связываясь со специфическими рецепторными белками ПМ, гормоны посредством аденилатциклазной системы изменяют уровень внутриклеточного цАМФ, который потенциально способен вмеши­ваться в вышеперечисленные метаболические пути клеток. Конечный же эффект действия гормона всецело определяется эволюционно за­крепленной физиологической специализацией той клетки, с которой связывается данный гормон. Так, АКТГ при взаимодействии с жиро­вой клеткой и клеткой надпочечника вызывает в конечном счете раз­личные эффекты: в одном случае — липолиз и выброс в кровь жирных кислот, в другом — синтез кортикостероидов, но все это посредством одного и того же молекулярного механизма — активации аденилатцик­лазы и увеличения концентрации цАМФ внутри клеток.

Таким образом, рассмотренный участок цепи регуляции внутри­клеточного метаболизма и гомеостаза БПГ можно схематически изо­бразить следующим образом:

гормон 4

рецепторный белок I

аденилатциклазная система I

циклический 3,5-АМФ I

протеинкиназы I

метаболические пути I

ответ клетки.

Процесс взаимодействия БПГ и других биологически активных веществ с ПМ не ограничивается лишь изменением функционирова­ния аденилатциклазной системы. ПМ — сложная морфофункциональ-ная система, содержащая в себе большое количество ферментных ком­плексов, степень активности которых определяется физико-химическим состоянием мембраны. Поэтому возникающие локальные изменения данного состояния при взаимодействии гормонов и других веществ с ПМ могут вовлекать в процесс и другие ферменты, входящие в область структурных изменений мембран. Возможен также опосредованный путь изменения активности ферментов ПМ клеток, а именно через цАМФ.

"активные центры" содер­жат в основном информацию об обеспечении специфики гормон-рецепторного взаимодействия, а "общие фрагменты" — истинные ак­тивные центры БПГ, которые непосредственно участвуют в инициа­ции физиологических реакций. Интересно, что трипептид (про-арг-гли-ЫНг) усиливает действие уже циркулирующего гормона, в частно­сти вазопрессина, хотя без последнего был неактивен, а пептид (НгСО-арг-про-вал-ЫНг) потенцирует действие АКТГ по критерию содержания аскорбиновой кислоты в надпочечниках.

Таким образом, в структуре молекул БПГ можно выделить два функционально активных центра: "активные центры" Гофмана, обес­печивающие связывание гормонов с клетками, и "общие фрагменты", ответственные за обеспечение процесса передачи биологической ак­тивности БПГ внутрь клеток.

 

 

1.1.3.Короткие пептиды.

Короткие пептиды, содержащие до 10 аминокислот, принято называть олигопептидами; в то же время полипептиды и белки считаются взаимозаменяемыми, хотя термином «полипептиды» чаще обозначают продукты с мол. м. менее 10000. В некоторых биоактивных пептидах имеются необычные аминокислоты, не встречающиеся в природных белках, или производные обычных аминокислот (гормоны, антибиотики). Мнение о том, что пептиды могут играть роль промежуточных продуктов на пути синтеза белка, не подтвердилось, поскольку, как показано в главе 14, этот процесс во всех клетках у всех живых организмов осуществляется de novo матричным путем.

Природные пептиды, наделенные биологической активностью, в зависимости от характера действия и происхождения принято делить на 4 группы: 1) пептиды, обладающие гормональной активностью (вазопрессин, окси-тоцин, кортикотропин, глюкагон, кальцитонин, меланоцитстимулирующий гормон, рилизинг-факторы гипоталамуса и др.; см. главу 8); 2) пептиды, принимающие участие в процессе пищеварения (в частности, гастрин и секретин; см. главу 12); 3) пептиды, источник которых – α2-глобулиновая фракция сыворотки крови (такие, как ангиотензин, брадикинин и каллидин); 4) нейропептиды.

Атриопептид – Натрийуретический предсердный фактор,

трипептид глутатион, δ-пептид сна, грамицидин S.

Отвечающий за системную устойчивость короткий пептид, содержащий 18 аминокислот, был назван системином.

выделен еще более короткий пептид (всего 4-5 аминокислот), в состав которого входил сульфатированный тирозин. Добавление этого пептида вызывало увеличение скорости деления клеток in vitro, повышало митотический индекс. Этот пептид был назван фитосульфокином.

 

один из главных механизмов действия коротких биологических пептидов — работа через рецепторы хорошо известных пептидных нейрогормонов. Сродство «теневых» пептидов к рецепторам очень низкое — в десятки или даже тысячи раз ниже, чем у их «основных» лигандов, но нужно принимать во внимание и тот факт, что концентрация «теневых» пептидов примерно в такое же число раз выше. В результате оказываемый ими эффект может иметь ту же величину, а, учитывая широкий «биологический спектр» пептидного пула, можно сделать вывод об их важности в регуляторных процессах.

В качестве примера действия через «не свои» рецепторы можно привести геморфины — фрагменты гемоглобина, которые действуют на опиоидные рецепторы, аналогично «эндогенным опиатам» — энкефалину и эндорфину. Доказывается это стандартным для биохимии способом: добавление налоксона — антагониста опиоидных рецепторов, используемого в качестве антидота при передозировке морфина, героина или других наркотических анальгетиков, — блокирует действие геморфинов, что и подтверждает их взаимодействие с опиоидными рецепторами.

В то же время, мишени действия большинства «теневых» пептидов неизвестны. По предварительным данным, некоторые из них могут влиять на работу рецепторных каскадов и даже участвовать в «управляемой гибели» клетки — апоптозе.

Кстати, фрагменты более крупных белков, обладающие своей собственной функцией, никак не связанной с функцией «родителя», получили название криптеинов («спрятанные» белки). Криптеины сейчас довольно активно изучаются и выявляются в последовательностях «не секретных» белков в надежде обнаружить у них особые биологические (например, лекарственные) свойства.

Полифункциональный и полиспецифичный «биохимический буфер», который образует пептидный пул, «смягчая» метаболические колебания, позволяет говорить о новой, ранее неизвестной системе регуляции на основе пептидов (см. таблицу 1). Этот механизм дополняет всем известные нервную и эндокринную системы, поддерживая в организме своеобразный гомеостаз и устанавливая равновесие между ростом, дифференцировкой, восстановлением и гибелью клеток. Изменение пептидного «фона» почти наверняка обратит внимание на протекающий патологический процесс, а восстанавливающее и стимулирующее действие многих пептидных веществ, видимо, можно объяснить как раз восстановлением нарушенного равновесия.

Учитывая сказанное, можно даже высказать предположение, что пептидная биорегуляторная система является эволюционным предшественником более совершенных и современных нервной и эндокринной систем. Эффекты, оказываемые пептидным «фоном», могут проявляться уже на уровне отдельной клетки, в то время как невозможно себе представить работу нервной или эндокринной системы в одноклеточном организме.

Таблица 1. Сравнение различных регуляторных систем [9]  
Свойство Регуляторная система  
Нервная Эндокринная / паракринная Тканеспецифичные пептидные пулы  
«Рабочее тело» Нейротрансмиттеры Гормоны Пептиды — фрагменты функциональных белков  
Предшественник Специфический белковый предшественник Специфический белковый предшественник Функциональные белки  
«Порождающий» процесс Сайт-специфическое расщепление Сайт-специфическое расщепление Действие набора клеточных протеаз  
Концентрация (нМ / г ткани) 0.001–1.0 0.001–1.0 0.1–100  
Тип регуляции Синаптическая секреция Внеклеточная секреция Изменение концентрации в ткани  
Механизм действия Связывание с рецепторами синаптической мембраны Связывание с рецепторами клеточной мембраны Связывание с рецепторами «родственных» гормонов  
Константа связывания с рецептором (K d, нМ) 1–1000 0.1–10 100–10000  
Период активности Секунды–минуты Минуты–часы Часы–дни  
Биологическая роль Передача нервного импульса Регуляция физиологических процессов в ткани или всём организме Поддержание тканевого гомеостаза  

 

Биологические ткани, жидкости и органы содержат большое число пептидов, образующих «пептидные пулы». Эти пулы образуются как из специализированных белков-предшественников, так из белков с иными, своими собственными функциями (ферментов, структурных и транспортных белков и др.).

Состав пептидных пулов устойчиво воспроизводится при нормальных условиях и не обнаруживает индивидуальных отличий. При развитии патологических процессов, а также в результате стрессов (в том числе, длительного лишения сна) или применения фармакологических препаратов состав пептидных пулов меняется, и иногда довольно сильно. Это может использоваться для диагностики различных патологических состояний, — в частности, такие данные есть для болезней Ходжкина и Альцгеймера.

 

Тиролиберин: Тиротропин-высвобождающий гормон (TRH)

(Тиролиберин, протилерин, Thyrotrophin-Releasing Hormone, Thyroliberin, TRH)

Gene: [03^/TRH] thyrotropin-releasing hormone

Тиролиберин (ТРГ)- нейтральный трипептид, состоящий из пироглутаминовой кислоты, гистидина и пролинамида. Он не имеет видовой специфичности; химическое метилирование гистидинового остатка в третьем положении приводит к восьмикратному повышению активности ТРГ. Этот гормон стимулирует секрецию ТТГ и увеличивает уровень cAMP уже на первой минуте Продолжительное воздействие ТРГ на клетки приводит к их десенситизации.

Основная функция этого синтезируемого в гипоталамусе гормона заключается в стимулировании высвобождения тиротропина из передней доли гипофиза. Кроме того, тиролиберин может участвовать в рилизинге пролактина, вазопрессина, ростового гормона, кортикотропина и соматостатина. Этот пептидный гормон может также снижать уровень кальция в крови и тормозить секрецию панкреатических ферментов. Хотя протирелин не воздействует непосредственно на опиоидные рецепторы, он может функционировать как антагонист опиоидной активности. Данные указывают на возможную цитопротекторную роль TRH в онкообразовании (Tache Y. et al., 1993), а также в качестве средства для выявления субклинической формы гипертиреоидизма (Duntas L. et al., 1993). Наряду с паратироидным гормоном и кортикотропином, TRH стимулирует рост Т-лимфоцитов человека, локально воздействуя на IGF

 

1.1.4. Белки.

 

1.1.5.Гликопротеины.

 

Класс под названием гликопротеины или, более корректно, гликоконъюгаты – это белки, содержащие углеводный компонент, ковалентно присоединенный к полипептидной основе. Содержание углеводов в них варьирует от 1 до 85% по массе.

Выделяют два подкласса белков, содержащих углеводы: протеогликаны и гликопротеины. Между этими подклассами имеются существенные отличия:

Гликопротеины Протеогликаны
· доля углеводов 15-20%, · не содержат уроновых кислот, · углеводные цепи содержат не более 15 звеньев, · углевод имеет нерегулярное строение. · доля углеводов 80-85%, · имеются уроновые кислоты, · углеводные цепи крайне велики, · углевод имеет регулярное строение.



Поделиться с друзьями:


Дата добавления: 2014-01-11; Просмотров: 470; Нарушение авторских прав?; Мы поможем в написании вашей работы!


Нам важно ваше мнение! Был ли полезен опубликованный материал? Да | Нет



studopedia.su - Студопедия (2013 - 2024) год. Все материалы представленные на сайте исключительно с целью ознакомления читателями и не преследуют коммерческих целей или нарушение авторских прав! Последнее добавление




Генерация страницы за: 0.027 сек.