Несовместимость лекарственных веществ

Фармацевтические несовместимости.

Лекция № 12.

Несовместимость лекарственных веществ – ослабление, потеря или извращение лечебного эффекта лекарственных средств или усиление их побочного или токсического действия.

Фармацевтической несовместимостью называется такое сочетание ингредиентов, при котором в результате взаимодействия лекарственных веществ между собой или со вспомогательными веществами существенно изменяются их физические и химические свойства, а тем самым и терапевтическое действие. Эти изменения, не предусмотренные врачом, могут происходить в процессе изготовления и хранения лекарственных препаратов.

Изменение, происходящее при совместном применении лекарственных средств, относят к фармакологической несовместимости и рассматривают в курсе фармакологии. Фармацевтическую несовместимость по характеру процессов, ее вызывающих, делят на 2 группы:

А) физическая или физико-химическая несовместимость;

Б) химическая несовместимость.

Это разделение условно, в одном препарате могут сочетаться различные виды несовместимости.

Фармацевтическая несовместимость. Отсыревание и расплавление сложных порошков. Отсыревание и потеря сыпучести сложных порошков обусловлены двумя основными причинами:

1) гигроскопичность смеси веществ обычно больше гигроскопичности составляющие ее ингредиентов;

2) выделение воды в результате химической реакции.

Пример:

Димедрол, натрия гидрокарбонат, глюкоза - если в затертой глюкозой ступке растереть димедрол, натрия гидрокарбонат и глюкозу, то масса увлажнится через 10-15 мин;

рекомендуется: димедрол растереть с глюкозой, а затем осторожно смешать с натрия гидрокарбонатом. В этом случае порошки сохраняют сыпучесть в течение 3-4 суток.

Адсорбция лекарственных веществ – концентрировать вещества из объема фаз на поверхности раздела между ними (например, газ → раствор) на поверхности твердого тела (адсорбента). Адсорбция применяется в фармацевтической технологии для очистки воды, вазелина, глюкозы, извлечений из растительного сырья. Адсорбционными свойствами обладает активированный уголь, бентонит, глина белая, кальция карбонат, алюминия гидроксид, тальк, крахмал.

Химическая несовместимость. Основные виды: реакции образования нерастворимых и малорастворимых соединений; гидролиза органических веществ, образования газов, окисления и восстановления.

1) Образование осадков. Причиной образования осадков в жидких лекарственных формах (ЛФ) могут быть различные химические процессы (реакции нейтрализации, обмена, окислительно-восстановительные). Многие лекарственные вещества, вступающие в реакции с образованием осадков, относятся к солям слабых оснований и сильных кислот, солям сильных оснований и слабых кислот, а также к соединениям тяжелых и щелочноземельных металлов.

· Соли слабых оснований и сильных кислот – устойчивы лишь в кислой среде. В щелочной среде многие слабые основания мало растворимы и выпадают в осадок. Особенно чувствительны к щелочной среде соли морфина, атропина, папаверина, димедрол, дибазол.

· Соли сильных оснований и слабых кислот – кофеин-бензоат натрия, натрия тиосульфат, натрия нитрит, сульфацил натрий неустойчивы в кислой среде и поэтому стабилизируются натрия гидроксидом или натрия гидрокарбонатом. При взаимодействии с кислотами могут разлагаться с выделением осадка также натриевые соли барбитуровой кислоты, норсульфазол натрий, натрия бензоат, натрия салицилат, эуфиллин.

· Соединения тяжелых металлов (алюминий, ртуть, серебро, свинец, цинк). Они могут образовывать осадки с дубильными веществами, сердечными гликозидами, соединениями галогенов, алкалоидами, азотистыми основаниями, натриевыми солями производных барбитуровой кислоты и сульфаниламидных препаратов. К группе щелочноземельных металлов относится кальция хлорид. Он несовместим с карбонатами, салицилатами, сульфатами, фосфатами (могут уменьшать нерастворимые и трудно растворимые соли кальция); с солями свинца, серебра могут образовывать нерастворимые хлориды; с барбиталом натрия мало растворимая кальциевая соль барбитала.

2) Гидролиз органических веществ. Под влиянием натрия гидрокарбоната и капель нашатырно-анисовых гидролизуются сердечные гликозиды из настоя травы горицвета. Бензилпенициллина калиевая соль является производным тиазолидина, содержащая очень нестойкое β-лактамное кольцо. Это кольцо легко гидролизуется под действием кислот, щелочей, фермента пенициллиназы и др. веществ. Бензилпенициллин разрушается также при сочетании с окислителями, солями тяжелых металлов, этанолом. В жидких ЛФ БП несовместим с глицерином, нафталином, резорцином, цинка оксидом, тиамином, адреналина гидрохлоридом, эфидрина гидрохлоридом, йодом, йодидами.

3) Выделение газов. При сочетаниях: соль слабой летучей кислоты с относительно сильной кислотой; соль слабого летучего основания с относительно сильным основанием, когда между веществами протекают окислительно-восстановительные реакции. Слабыми кислотами, из солей которых могут выделяться газы, являются азотистая, тиосерная и угольная. При взаимодействии этих солей с более сильными кислотами образуются оксиды азота, диоксиды серы и углерода. При сочетании Na₂S₂O₃ c HCl выделяются серы диоксид и свободная сера.

Na₂S₂O₃ + 2HCl → 2NaCl + SO₂ ↑ + S↓

60% р-р 6% р-р

На этой реакции основано лечение чесотки. Карбонаты Са и Na несовместимы с более сильными кислотами, чем угольная:

CaCO₃ + 2HCl → CaCl₂ + H₂O + CO₂

Водорода пероксид неустойчив в щелочной среде (разлагается с выделением кислорода):

2Н₂О₂ → 2Н₂О + О₂ ↑

Поэтому он несовместим с щелочами, карбонатами, боратами, имеющими щелочную реакцию среды. Слабыми основаниями, из солей которых могут выделяться под действием щелочей газообразного вещества, является аммиак и его соединения с формальдегидом – гексаметилентатрамин. Гексаметилентетрамин разлагается с выделением формальдегида.

4) Окислительно-восстановительные реакции.

KMnО₄ несовместим с большинством органических лекарственных веществ. В кислой среде восстанавливается Mn⁷⁺ → Mn²⁺ в нейтральной и щелочной среде Mn⁷⁺ восстанавливают до MN⁴⁺. KMnO₄, являясь сильным окислителем, несовместим с натрия нитратом (окисление в нитрат), соляной кислотой и ее солями (образование свободного хлора), бромидами (окисление до свободного брома), йодидами (выделение свободного йода), водорода пероксидом (выделение кислорода в кислой среде). Он окисляет этанол в альдегид уксусный и уксусную кислоту, глицерин – в смесь муравьиной, пропионовой, тартроновой и угольной кислот. При растирании KMnO₄ с серой, глицерином, этанолом, танином, маслами, сахаром, активированным углем и др. органическими веществами может произойти даже взрыв.

Легко окисляются фенолы (фенол, резорцин) и вещества, имеющие фенольные группы (адреналин, натрия салицилат, танин, морфин и др.).

Несовместимость кислоты аскорбиновой обусловлено ее свойствами сильного восстановителя. Она окисляется йодом, цианкобаламином, кислотой фолиевой и др. Кислота аскорбиновая несовместима с гексаметилентетрамином (разложение ГМТА на формальдегид и аммиак), карбонатами (разложение с выделением СО₂), бензоатами и салицилатами (осаждение т/р бензойной и салициловой кислот), солями барбитуратов и сульфонамидов (осаждение н/р барбитуратов и с-а).

Тиамин (витамин В₁) несовместим в нейтральных и щелочных растворах с окислителями (никотинамид и никотиновая кислота). Разлагается восстановителями (глюкоза, натрия сульфит).

Цианокобаламин (витамин В₂) несовместим с окислителями (Н₂О₂, KMnO₄ и др.), восстановителями (натрия бисульфит, цистеин и др.), тяжелыми металлами.

Легко окисляются также ретинол (витамин А), рибофлавин (витамин В₂), токоферола ацетат (витамин Е ацетат). Легко окисляются амидопирин, анальгин.

При окислении амидопирина образуются неактивные окрашенные в сине-фиолетовый цвет соединения. Примером современного подхода к предупреждению несовместимости является стабилизация порошков, содержащих кислоту ацетилсалициловую, димедрол, кислоту аскорбиновую и кальция лактат («Антигриппин»). В результате взаимодействия кислоты аскорбиновой с димедролом и кальция лактатом порошки при хранении отсыревают и изменяют окраску. При добавлении аэросила порошки пригодны для применения в течение 2-х месяцев. Путем раздельного гранулирования кислоты аскорбиновой и остальных компонентов удалось продлить срок годности «Антигриппина» в форме таблеток до 1 года.

Для преодоления фармацевтической несовместимости необходимо разрабатывать новые способы их преодоления, использовать более эффективные стабилизаторы, эмульгаторы, растворителя, специальные упаковки и т.д.

Дата добавления: 2014-01-11