Биохимия гормонов

Обмен отдельных аминокислот

Значение обмена (индивидуальных путей) аминокислот

1. Из альфааминокислот построены все белки (каталитические, транспортные, и т.д.)

2. Нарушения обмена лежат в основе патогенеза очень многих заболеваний.

3. Из аминокислот синтезируются многие биологически активные соединения.

4. Очень ценный (в будущем особенно) лекарственный препарат.

Аминокислоты:

а) по способности синтезироваться:

- заменимые

- незаменимые

- условнозаменимые

б) по по свойствам образовывать глюкозу или кетоновые тела: - кетогенные (лей) - кетоглюкогенные (фен) - глюкогенные (ала)

Г л и ц и н: 1. Образование креатина

а) в почках

NH2 NH2 NH2 ¦ ¦ в кровь +CH

CH2 + АРГ ---

РЕГУЛЯТОРНЫЕ ВЕЩЕСТВА

внутриклеточные межклеточные

информоны (цитомедины)

утилизоны (специал.межкл.контроль)

(неспециф. межклет. контроль)

нейромедиаторы

гормоны

гистогормоны (тканевые)

имм.медиаторы

Существуют 3 системы межклеточной регуляции за счет выделения информонов.

ЦНС

НЕЙРОМЕДИАТОРЫ

ЭЖ ТКАНИ ИС

(ИММУНОКОМП. КЛ.)

ГОРМОНЫ ТКАНЕВЫЕ МЕДИАТОРЫ

ГОРМОНЫ ИС

НЕЙРОМЕДИАТОРЫ

НЕПЕПТИДНЫЕ ПЕПТИДНЫЕ

(ПРОИЗВ. АМ-К-Т например,ГИПОТАЛАМУС

ТИР (АДРЕНАЛИН,

НОРАДРЕНАЛИ

ЛИБЕРИНЫ СТАТИНЫ

(остан.ф-ций)

ТИРОЛИБЕРИН СОМАТОЛИБЕРИН

ГИПОФИЗ КОРТИКОЛИБЕРИН ГИПОФИЗ

ТТГ ГИПОФИЗ СТГ

ЩИТ.ЖЕЛ. АКТГ ПЕЧЕНЬ

ГОРМОНЫ КОРТИКОСТЕРОН СОМАТОМЕДИНЫ

ГОРМОНЫ КОРТИКОСТЕРОН СОМАТОМЕДИНЫ

Гормоны - это класс органических соединений, для которых характерна совокупность свойств: специфичность, биологическая активность, секретируемость, дистантность действия.

Специфичность гормона - своеобразие его химической структуры, функции и места образования (особенно это касается места синтеза - специализированные органы - эндокринные железы).

Высокая биологическая активность - оказывает свое действие в чрезвычайно малых концентрациях мкг% - 10-6-10-9 (так 1 г адреналина активирует работу 100 млн изолированных сердец).

Секретируемость железой - вырабатывается специализированными клетками и секретируется в кровь ----> к клеткам-мишеням.

Дистантность действия - т.е. действие на тракты, удаленные от места образования.

Если хотя бы один из признаков не выполняется, это не гормоны, а местные, тканевые регуляторы, факторы роста и т.д., они обеспечивают саморегуляцию тканевых процессов, например брадикинин, каллидин, гистамин, серотонин - расширение кровеносных сосудов, факторы роста - эпителиальный, костной ткани.

Х И М И Ч Е С К А Я П Р И Р О Д А

I. Стероиды.

Гормоны этого класса представляют собой полициклические соединения липидной природы, в в основе циклопентанпергидрофенантреновое кольцо.

а) кортикостероиды глюкокортикоиды -+ С-21 стероиды различия

МЕХАНИЗМЫ ВЗАИМОДЕЙСТВИЯ ГОРМОНОВ С КЛЕТКАМИ.

СЕКРЕЦИЯ ГОРМОНОВ - это совокупность процессов, обуславливающих освобождение биосинтезированных гормональных соединений из эндокринных клеток в венозную кровь и лимфу, это процесс регулирует и поддерживает уровень гормонов в циркулирующих жидкостях. Процессы секреции гормонов тесно сопряжены с процессами их биосинтеза, однако степень сопряженности биосинтетических и секреторных процессов может быть неодинаковой для гормонов разных классов. Она зависит от химической природы гормона и особенностей механизмов его секреции.

По особенностям механизмов секреторные процессы можно разделить на три типа:

1) освобождение гормонов из клеточных секреторных гранул, способных перемещаться в клетке (секреция белково-пептидных гормонов и катехоламинов);

2) освобождение гормонов из белково-связанной формы (секреция тиреоидных гормонов);

3) относительно свободная диффузия гормонов через клеточные мембраны (стероидные гормоны). Степень сопряжения биосинтеза и секреции возрастает от первого типа к третьему.

РЕГУЛЯЦИЯ И САМОРЕГУЛЯЦИЯ

ФУНКЦИИ ЭНДОКРИННОЙ ЖЕЛЕЗЫ.

Существуют 3 системы межклеточной регуляции за счет выделения информонов.

ЦНС

НЕЙРОМЕДИАТОРЫ

ЭЖ ТКАНИ ИС

(ИММУНОКОМП. КЛ.)

ГОРМОНЫ ТКАНЕВЫЕ МЕДИАТОРЫ

ГОРМОНЫ ИС

НЕЙРОМЕДИАТОРЫ

НЕПЕПТИДНЫЕ ПЕПТИДНЫЕ

(ПРОИЗВ. АМ-К-Т например,ГИПОТАЛАМУС

ТИР (АДРЕНАЛИН,

НОРАДРЕНАЛИН)

ЛИБЕРИНЫ СТАТИНЫ

(остан.ф-ций)

ТИРОЛИБЕРИН СОМАТОЛИБЕРИН

ГИПОФИЗ КОРТИКОЛИБЕРИН ГИПОФИЗ

ТТГ ГИПОФИЗ СТГ

ЩИТ.ЖЕЛ. АКТГ ПЕЧЕНЬ

ГОРМОНЫ КОРТИКОСТЕРОН СОМАТОМЕДИНЫ

Регуляция:

а) специфическая регуляция через гипоталамус (либерины, статины - нейромедиаторы),

б) через гормоны (АКТГ---->КОРТ; ТТГ---->Г.ЩИТ.ЖЕЛ.), в) через метаболиты (глю, аминокислоты, ионы).

ТРАНСПОРТ ГОРМОНОВ

Поступая в кровоток, гормоны связывается с белками:

а) становятся неактивными;

б) коллоидная защита (регуляция поступления в ткани);

в) тормозится разрушение гормонов.

Распределение в крови

плазма (80-85%) ¦

форменные элементы (15-20%)

80% - гормон-специфический

гормон + эритроцит (80%)

КСГ-кортикоидсвязыв. в свободном глобулин, виде

ССГ-секс-стероидсвязыв. 5-10% глобулин,

ТСГ - тироксинсвязыв. гормон + лейкоцит (20%) глобулин и т.д.)

10% - гормон-неспецифический белок альбумин,a-кислый гликопротеид,трипсин,трансферин,g- глобулины и т.д.)

ПЕРИФЕРИЧЕСКИЙ МЕТАБОЛИЗМ ГОРМОНОВ - это совокупность процессов деградации исходной химической структуры секретируемых гормональных соединений.

По основной физиологической сущности - это прежде всего способ необратимой инактивации гормонов и обеспечения гормонального баланса, уравновешивающий продукцию гормонов и подготавливающий клетки к восприятию новой порции гормонального эффекта. Протекает в различных тканях, но чаще в печени и почках под влиянием ферментов, эти же органы подготавливают гормоны к выделению. Наряду с этим в некоторых случаях процессы периферического метаболизма приводят к активации гормона (тетра-I-тиронин три-I-тиронин), возникновение новой гормональной активности (андрогены эстрогены).

ИНАКТИВАЦИЯ. Катехоламины (0,5-2,5 минут) - окислительное дезаминирование или метилирование одного из гидроксилов). Мелатонин (неск. мин.) - окисление или окислительное дезаминирование кольца. Стероиды (неск. часов) - путем восстановления кольца + конъюгация с серной или глюкуроновой кислотой. Белково-пептидные гормоны (неск. часов) - гидролитическое расщепление. Тиреоидные гормоны (3-4 дня) - деиодирование.

Одна из важнейших проблем эндокринологии - проблема механизма действия гормона на клетку. Это процесс взаимодействия гормона с молекулярными и надмолекулярными клеточными структурами, приводящий в итоге к проявлению специфического гормонального эффекта.

Клетки животного организма по характеру и степени реактивности к данному гормону разделяются на:

1. гормонзависимые (такие клетки могут нормально дифференцироваться и функционировать только в присутствии гормона),

2. гормончувствительные (клетки могут расти, развиваться, функционировать без гормональной стимуляции, однако уровень их деятельности контролируется гормоном в той или иной степени),

3. гормоннезависимые, гормоннечувствительные (в физиологических концентрациях гормон влияния не оказывает, в фармакологических - оказывает, но влияние уже другое).

В пределах одного органа или даже ткани могут быть все три вида клеток, соответственно этому происходит и распределение гормонов из кровотока по органам и тканям.

Анализ тропности гормональных воздействий рождает закономерный вопрос, каким образом гормон находит адрес своего действия, а клетка-мишень узнает гормональный сигнал? Если адресность первого импульса фиксирована структурно в форме нервного проводника и импульса, то гормон, выделяясь в кровь, имеет равную вероятность прийти во взаимодействие с любой тканью. Следовательно, специфическая чувствительность реагирующей клетки к гормону целиком определяется ею самой. Очевидно, в клетке-мишени должны быть заложены механизмы узнавания гормонов, его рецепции. В настоящее время считается, что существует по крайней мере 2 типа рецепции гормонов клетками, соответствующие 2 основным типам гормонов, отличающиеся по механизму своего действия на клетки.

(в известной степени деление условное, могут быть исключения)

ВНУТРИКЛЕТОЧНЫЙ МЕМБРАННЫЙ

(рецепторный аппарат рас- (рецепторный аппарат в циположен внутри клетки (цитоплазматической мембране, топлазма, митохондрии) на наружной ее поверхности)

В зависимости от клеточной локализации рецепторного аппарата он представлен во всех известных случаях особыми белками клетки, способными образовывать с гормонами специфические комплексы. Такие биоспецифические белки названы клеточными рецепторами (циторецепторами) соответствующих гормонов. Рецепторный аппарат клеток мишеней формируется в онтогенезе и предшествует началу секреции соответствующих гормонов, он обеспечивает прием и реализацию специфического гормонального сигнала.

Каждый рецептор имеет минимум 2 активных участка:

1) гормонсвязывающий - гаптомер;

2) эффекторный - эффектор.

Основные характеристики циторецепторов:

1. Высокое сродство рецептора к связываемому гормону, отсюда обуславливается связывание низких физиологичеких концентраций гормона клеткой мишенью и следовательно ее высокую чувствительность к гормону.

2. Рецепторы реагируют с гормонами очень избирательно по принципу комплементарности, обусловливается наличием у гормонов специального участка связывания - гаптомера, поэтому, например, эстрогеновые рецепторы связывают только биологически активные эстрогены и не связывают андрогены и кортикостероиды.

3. Ограниченная связывающая емкость (на рецепторе есть лишь определенное число участков, связывающих гормон, это приспособление ограничивает взаимодействие клетки с гормоном рамками его физиологических концентраций). В то же время по существующим представлениям фармакологические эффекты гормонов могут быть обусловлены не только связыванием гормонов с белками-рецепторами, но и их неспецифическими взаимодействиями с различными нерецепторными белками клеток.

4. Специфичность тканевой локализации рецепторов. Рецепторные белки локализуются в различных тканях, но в концентрациях, находящихся в прямом соответствии с их чувствительностью к гормонам, и следовательно для гормонального эффекта нужно задействование множества рецепторов, то есть множественное воздействие.

Перечисленные важнейшие характеристики рецепторных белков обеспечивают на молекулярном уровне количественно и качественно избирательную фиксацию гормонов клеткой, но, кроме этого, рецепторы определяют инициацию специфических гормональных эффектов, что вытекает из структурно-функциональной модели белка-рецептора.

Молекула белка-рецептора содержит:

1. участок, принимающий сигнал (гормон-связывающие места),

2. сопрягающие механизмы (структурные компоненты, вызывающие конформационные изменения молекулы рецептора и активирующие ее),

3. эффекторный участок (места, обеспечивающие с субклеточными структурами клетки, ответственные за инициацию специфических гормональных эффектов; или другими словами, переводящими гормональный сигнал на язык клеточного метаболизма).

Рецепция стероидных и тиреоидных гормонов (внутриклеточные рецепторы).

Согласно принятой в настоящее время общей модели взаимодействия стероидных гормонов с клеткой, рецепторный цикл складывается из следующих этапов:

1. Стероид, не связанный с транспортными белками крови, свободно проникает внутрь клетки-мишени и связывается со специфическими белками-рецепторами.

2. Образовавшийся гормон-рецепторный комплекс подвергается под действием температуры или рН структурной трансформации и приобретает способность переходить в ядро.

3. В ядре активированный гормон-рецепторный комплекс воздействует с некими акцепторными местами хроматина, модулируя процессы транскрипции.

4. Цикл рецепции завершается разрушением или вытеснением комплекса из хроматина посредством выключающего механизма. Пул рецепторов пополняется за счет синтеза или активации вышедших из ядер рецепторных молекул.

Рецепторы для тиреоидных гормонов, как правило, связаны с клеточными органеллами (в ядре, митохондрии).

Рецепция белково-пептидных гормонов и катехоламинов (мембранная рецепция).

Связывание рецептором гормональных соединений, по-видимому, служит стимулом для образования или освобождения внутри клетки медиаторов.

Для катехоламинов хорошо изучена точка приложения - мембранный фермент - гормонзависимая аденилатциклаза.

Рецепция протекает в ряд этапов:

1. Образование специфического комплекса гормон-рецептор на поверхности плазматической мембраны.

2. Передача сигнала от гормон-рецепторного комплекса на мембранную аденилатциклазу и ее активация.

3. Образование цАМФ из АТФ у внутренней поверхности мембраны (этап включения посредника).

4. Образование специфического комплекса цАМФ с его рецертором (усиление сигнала).

5. Активация каталитической субъединицы протеинкиназы (фосфорилирование ряда уже готовых ферментов и тем самым активация их) и других белков (ядерных, рибосом, мембранных), приводя к стимуляции таких процессов, как изменение проницаемости мембран, распад гликогена и т.д.) Комплекс цАМФ и рецептора проникает в ядро и тоже оказывает ряд биологических эффектов.

6. Инактивация цАМФ, рецептора. Инициация гормонального эффекта пептидными гормонами тоже, в основном, идет по такому же пути, но есть и другие.

Г

мембранные акцепторы Са2+ ¦Аденилатц-за¦Гуанилатц-за¦Протеаза¦

внутриклеточные по- Са2+ цАМФ цГМФпептиды средники

ПГ

МЕТАБОЛИЧЕСКИЕ ЭФФЕКТЫ

Все перечисленные посредники осуществляют метаболические эффекты как сами по себе, так и вмешиваясь в аденилатциклазный путь.

Динамика и механизмы реализации гормональных эффектов в клетке.

Характерная черта действия гормонов на реагирующие клетки - множественность эффектов. Гормон-рецепторные комплексы, исходно взаимодействуя с различными акцепторными структурами клетки-мишени, вызывают сложную совокупность последовательно и паралелльно протекающих метаболических реакций, приводящих в итоге к проявлению конечных дозозависимых гормональных эффектов.

Основные этапы реализации метаболических ответов, инициируемых различными гормонорецепторными комплексами, можно разделить по времени на:

1. Начальные эффекты (сек - до 2 часов) (развиваются сразу после взаимодействия гормон-рецепторного комплекса с акцепторными структурами клетки.

2. Ранние эффекты (< 24 часа - 48 час).

3. Поздние эффекты (> 48 часов).

Механизмы реализации эффектов

начальные Г + Р ---> Г-Р ---> химическ. --> изменение активн. эффекты ¦ модиф.белк. готовых F и др.

(накопление Са2+, ¦ ¦ +--белков акт. фосфодиэсте- ¦ ¦ ¦ ¦ раз,протеинкиназ, ¦ ¦ ¦ рибос. белков,об- ¦ ¦ ¦ изменение метаборазование проста- ¦ ¦ ¦ лизма гландинов) ¦ ¦ +------+

-----------------------¦------------------------¦-----------ранние +----->изменение транскрип-¦ за счет изэффекты ¦ ции (мРНК,тРНК и др)¦ менения ри

¦ ¦ ¦ босом

¦ ¦

¦ +->изменение биосинт.

¦ белка (трансляция)

-----------------------¦------------------------¦-------------поздние ¦ эффекты ¦ ИЗМЕНЕНИЕ БИОСИНТЕЗА ДНК

+----------> И МИТОТИЧЕСКОГО ДЕЛЕНИЯ

КЛЕТОК

Дата добавления: 2014-01-11