Аналоги нуклеозидов

Заболеваний

Феноменальный успех, достигнутый антибиотиками и химиотерапевтическими препаратами в контроле над бактериальными заболеваниями резко контрастирует с фактическим отсутствием безопасных и эффективных лекарственных препаратов против вирусных заболеваний. Поскольку вирусы - строгие внутриклеточные паразиты, которые используют биосинтетические механизмы клетки-хозяина для воспроизводства, опасались, что не существует возможности вирусную репродукцию без того, чтобы повредить клетку - хозяин. Однако, имеется несколько областей, доступных для селективного воздействия на вирусы.

Вирусная инфекция может быть остановлена на уровне прикрепления, транскрипция вирусной нуклеиновой кислоты, трансляции вирусной м-РНК, репликации вирусной нуклеиновой кислоты и сборки и выхода вирусного потомства. Мишенью могут быть также внеклеточные вирионы. Был обнаружен ряд вирусспецифических ферментов, которые могут селективно ингибировать таким образом, что предупреждают размножение вирусов без поражения клеток хозяина.

Первый клинически полезный антивирусный препарат был получен в 1960 г., когда было обнаружено, что N-метилсатин-бета-тиосемикарбазон (Метисазон, марборан) может быть эффективным против поксвирусов. Он с успехом применялся при экземе вакцинированныхЭто использовалось успешно против экземы vaccinatum и для профилактики и лечения оспы. Вскоре после этого, однако, натуральная оспа была искоренена, и препарат вышел из употребления.

В 1962 г. было обнаружено, что противоопухолевое лекарственное средство идоксуридин эффективно при герпетической глазной инфекции. Примерно в то же время, амантадин, молекула с необычной структурой, синтезированная для использования в качестве потенциального взрывчатого вещества, оказался неэффективным для этой цели, но была обнаружена его активность против вируса гриппа тип А. Заметной вехой стало открытие в 1970-ых годах ацикловира, который был эффективен против вирусов герпеса и достаточно безопасен при парентеральном введении. Как интуитивные, так и планомерные поиски привели к созданию многих антивирусных агентов, потребность в которых стала особенно острой с появлением пандемии СПИДА.

Доступные антивирусные агенты могут рассматриваться по следующими категориям:

Дезоксиуридины. Эти аналоги тимидина блокируют тимидинкиназу и эффективны против вируса простого герпеса. Первый из них был 5-йодо-2-дезоксиуридин (идоксуридин, IDU) использовался местно при герпетическом кератите. Родственный 5-трифлуорометил-2-дезоксиуридин (трифлуридин, TFT), более растворимый и менее ядовитый, заменил IDU. Бромвинилдезоксиуридин (BVDU) нетоксичен и даже более активен, особенно против вируса ветряной оспы-опоясывающего герпеса.

Аденинарабинозид (видарибин, ара-А) содержит в аденине вместо рибозы арабинозу. Он использовался местно при герпетическом кератите и парентерально против herpes simplex и инфекций вирусом опоясывающего герпеса-ветряной оспы. Однако для лечения системных инфекций он было заменен ацикловиром.

Ацикловир (ацилгуанозин) - аналог гуанина, активен против вирусов герпеса через тимидинкиназу. Вирусы герпеса, которые кодируют собственную тимидинкиназу (вирус простого герпеса, вирус опоясывающего герпеса-ветряной оспы) гораздо более восприимчивы, чем вирусы, не кодирующие ее (цитомегаловирус, вирус Эпштейна-Барр). Родственный препарат ганцикловир более активен против цитомегаловируса.

Широко известное лекарственное средство азидотимидин (зидовудин, АЗТ), применяемое против ВИЧ-инфекции, - аналог тимидина, который блокирует синтез провирусной ДНК, подавляя вирусную обратную транскриптазу. АЗТ уменьшает заболеваемость и продлевает выживание больных СПИДом, но является токсичным и дорогостоящим.

Синтезирован ряд дидеоксинуклеозидов (дидеоксицитидин, или ДДЦ, дидеоксиинозин или ДДИ, дидеоксиаденозин или ДДА) и обнаружено, что они обладают анти-ВИЧ активностью, блокируя, блокируя обратную транскриптазу.

Рибавирин (виразол) - синтетический нуклеозид, родственный с гуанин-рибозидом. Он проявляет активность против многих ДНК- и РНК-содержащих вирусов. Применяемый в виде аэрозоля, он оказался эффективным при лечении инфекции, вызванной респираторно-синцитиальным вирусом, а также гриппа. Есть сообщения, что внутривенно введенный рибавирин был эффективным против лихорадки Ласса и других геморрагических лихорадок.

2. Другие препараты: Амантадин (адамантанамин гидрохлорид, симметрол) блокирует проникновение в клетку-хозяина вируса гриппа типа А, но не типа В или С., но не B или C. Производное амантадина, ремантадин, менее ядовит и в равной мере эффективен.

Энвироксим и родственные вещества обнаруживают активность против риновирусов.

Фоскарнет (тринатрийфосфатоформиат) специфически подавляет ДНК-полимеразу вируса простого герпеса и обладает также некоторым действием против вируса гепатита B и ВИЧ.

У сурамина, созданного в качестве антипаразитарного средства в 1916 г., была обнаружена способность ингибировать обратную транскриптазу, и он был одним из первых лекарственных средств, используемых при СПИДе. Из-за токсичности и недостаточной эффективности его использование было прекращено.

3. Интерфероны. Открытие интерферонов с активностью против широкого диапазона вирусов дало надежду их применения как антивирусных средств. Однако, большинство испытаний были неудачными. Некоторый положительный эффект был получен при хронических инфекциях типа гепатита B и C, папилломы гортани и при цитомегаловирусной инфекции у реципиентов трансплантата. Высокие дозы интерферона приводят к токсическому действию.

Несмотря на интенсивные усилия, прогресс в области антивирусной химиотерапии недостаточен. Это зависит от многих факторов.

Многие соединения проявляют антивирусную активность в культуре тканей, но большинство из них оказываются неэффективными или токсичными при испытаниях на животных. Пригодные лекарственные средства имеют узкий диапазон активности. Они редко способны полностью освободить организм хозяина от вируса, так что часто развивается рецидив. Вирусы приобретают устойчивость к лекарствам, и беспрепятственное развитие инфекции имеет место иногда даже во время лечения. Состояние антивирусной химиотерапии в настоящее время подобно пресульфаниламидной эре при бактериальных инфекциях. Можно высказать надежду, что лучшее понимание молекулярной и клеточной биологии вирусов и взаимодействия вирусов с организмом хозяина может привести к созданию более эффективной антивирусной химиотерапии.

РЕКОМЕНДОВАННАЯ ЛИТЕРАТУРА

1. Пяткін К. Д., Кривошеїн Ю.С. Мікробіологія. - К: Высшая школа, 1992. - 432 с.

Тимаков В.Д., Левашев В.С., Борисов Л.Б. Микробиология. - М: Медицина, 1983. - 312 с.

2. Борисов Л.Б., Козьмин-Соколов Б.Н., Фрейдлин И.С. Руководство к лабораторным занятиям по медицинской микробиологии, вирусологии и иммунологии / под ред. Борисова Л.Б. – Г.: Медицина, 1993. – 232 с.

3. Медицинская микробиология, вирусология и иммунология: Учебник под ред. А.А.Воробьева. – М.: Медицинское информационное агентство, 2004. - 691 с.

4. Медицинская микробиология, вирусология, иммунология /ред. Л.Б.Борисов, А.М.Смирнова. - М: Медицина, 1994. - 528 c.

5. Букринская А.Г. Вирусология. – М.:Медицина, 1986. – 336 с.

Лекция 23. РНК-ГЕНОМНЫЕ ВИРУСЫ. ДНК-геномные вирусы

РНК-геномные вирусы

К РНК-содержащим вирусам относят 13 семейств: Reoviridae, Togaviridae, Retroviridae, Bunyaviridae,Flaviviridae, Coronaviridae, Rhabdoviridae, Filoviridae, Paramyxoviridae Orthomyxoviridae, Bunyaviridae, Arenaviridae, Retroviridae, Picornaviridae, Caliciviridae:

Таблица 1. РНК -ГЕНОМНЫЕ ВИРУСЫ

СЕМЕЙСТВО, Подсемейство	Род	Представители типов
REOVIRIDAE	Reovirus Orbivirus Rotavirus	Реовирусы типов I -3 Вирус кемеровской лихорадки, Ротавирусы человека
TOGAVIRIDAE	Alphavirus Rubivirus Pestivirus	Вирусы карельской лихорадки, лошадиных энцефаломиелитов Вирус краснухи Вирус чумы животных
FLAVIVIRIDAE		Вирусы клещевого, японского энцефалитов денге, желтой лихорадки
CORONAVIRIDAE	Coronavirus	Коронавирус человека
RHABDOVIR IDAE	Vesiculovirus Lyssavirus	Вирус везикулярного стоматита Вирус бешенства
FILOVIRIDAE		Вирусы Марбург, Эбола
PARAMYXOVIRIDAE	Paramyxovirus Morbillivirus Pneumovirus	Вирусы парагриппа I-5 типов, вирус паротита Вирус кори Респираторно-синцитиальный вирус
ORTHOMYXOVIRIDAE	Influenzavirus А, В Influenzavirus С	Вирусы гриппа A, В Вирусы гриппа С
BUNYAVIRIDAE	Bunyavirus Nairobivirus и др.	Вирус Буньямвера, Вирус Крымской геморрагической лихорадки
ARENAVIRIDAE	Arenavirus	Вирус лимфоцитарного хориоменингита
RETROVIRIDAE Oncovirinae Spumavirinae Lentivirinae	Онковирусы В, Онковирусы С, Онковирусы D	Вирус рака молочных желез мышей Вирус саркомы Рауса Вирус Мезон-Пфайзера Пенящийся вирус человека Вирусы висны, ВИЧ- I, ВИЧ-2
PICORNAVIRIDAE	Enterovirus Cardiovirus Rhinovirus Aphtovirus	Вирусы полиомиелита I-3 типов, другие энтеровирусы, вирус гепатта А (энтеровирус 72) Вирус энцефаломиокардита Риновирусы человека Вирус ящура
CALICIVIRIDAE	Calicivirus	Калицивирусы человека

РНК-содержащие вирусы имеют разнообразные структуру и химический состав: от простых, состоящих из нуклеопротеида и 1-2 генов (пикорнавирусы и др.), до сложно устроенных, содержащих десятки генов и имеющих в своем составе различные белки и энзимы (вирусы гриппа, парагриппа и др.). Большой интерес представляет также группа онковирусов (ретравирусы), вызывающих злокачественные новообразования у животных и птиц, потенциальных индукторов лейкоза и рака у человека.

2. ОРТОМИКСОВИРУСЫ

Название «Миксовирусы» - Myxovirus было предложено первоначально для группы оболочечных РНК вирусов, характеризующихся способностью к адсорбции на мукопротеиновых рецепторах эритроцитов,

Таблица 2. Различие в свойствах

ортомиксовирусов и парамиксовирусов

Свойство	Ортомиксовирусы	Парамиксовирусы
Размер вириона	80-120 нм	100-300нм
Форма	Сферическая, нити в свежем изоляте (выделенном вирусе)	Плеоморфны
Геном	Сегментированный, восемь частей РНК	Цельная линейная молекула РНК
Диаметр нуклеокапсида	9 нм	18 нм
Место синтеза рибонуклеопротеида	Ядро	Цитоплазма
Генетическая перестройка	Обычна	Отсутствует
ДНК-зависимый синтез РНК	Необходим для размножения	Не требуется
Эффект актиномицина Д	Подавляет размножение	Не подавляет
Антигенная стабильность	Вариабельны	Стабильны
Гемолизин	Отсутствует	Имеется

вызывая гемагглютинцию. Название напоминало сродство вирусов к муцинам (от греч. myxa, означающее слизь). В эту группу были включены вирусы гриппа, свинки (паротита), Ньюкаслской болезни и парагриппа. Последующее обнаружение важных различий между вирусами гриппа и другими вирусами в этой группе привело к их переклассификации на два отдельных семейства: Orthomyxovirdae, состоящего из вирусов гриппа и Paramyxoviridae, состоящего из вируса болезни Ньюкасл, вируса паротита, вирусов парагриппа, кори и респираторно-синцитиального вируса. Таблица 1 перечисляет важнейшие различия между ортомиксовирусами и парамиксовирусами.

Дата добавления: 2014-01-11