Аномалии иммунного ответа

Обычно иммунные реакции развертываются скрытно, при этом они приводят либо к полному разрушению антигенного агрессора, либо к частичному подавлению его патогенного действия, обеспечивая в организме состояние иммунитета.

Однако при некоторых обстоятельствах эти реакции могут развиваться необычно.

В одних случаях, при внедрении в организм чужеродного агента, они бывают настолько интенсивными, что приводят к повреждению тканей и сопровождаются феноменом воспаления: тогда говорят о реакции (или болезни) гиперчувствительности.

Иногда, при определенных условиях, клетки организма приобретают антигенные свойства или в организме вырабатываются антитела, способные реагировать с нормальными антигенами клеток. В этих случаях говорят о заболеваниях вследствие аутоиммунизации или аутоиммунных болезнях.

Наконец, существуют состояния, при которых, несмотря на поступление антигенного материала, иммунные реакции не развертываются. Такие состояния обозначают как несостоятельность иммунитета или иммунодефицит.

Таким образом, иммунная система, которая в норме участвует в поддержании гомеостаза, может служить источником патологических состояний, обусловленных чрезмерной реакцией или недостаточностью ответа на агрессию, которые обозначают как иммунопатологические процессы.

ИММУННАЯ ГИПЕРЧУВСТВИТЕЛЬНОСТЬ

Гиперчувствительность – это патологическая чрезмерно сильная иммунная реакция на чужеродный агент, которая приводит к повреждению тканей организма. Выделяется четыре различных типа гиперчувствительности (табл. 1). Все формы, кроме IV типа, имеют гуморальный механизм (то есть они опосредуются антителами); IV тип гиперчувствительности имеет клеточный механизм. При всех формах первоначальное поступление определенного антигена (сенсибилизирующая доза) вызывает первичный иммунный ответ (сенсибилизация). После короткого периода (1 или больше недель), в течение которого активируется иммунная система, гиперчувствительный ответ возникает на любое последующее поступление этого же антигена (разрешающая доза).

Таблица 1

Механизмы реакций гиперчувствительности

Типы	Антитела	Механизм	Эффект	Примеры заболеваний
Тип I	IgE	Тканевые базофилы и базофилы крови	Отек, бронхоспазм Анафилаксия	Местные: экзема, бронхиальная астма Системные: анафилактический шок
Тип II (цитотоксичный) (антирецепторный)	IgG или IgM		Лизис, фагоцитоз, активация комплемента, опсонизация и клеточная цитотоксичность (K-клетки) Стимуляция Ингибирование	Трансфузионные реакции и реакции на лекарства Тиреотоксикоз Тяжелая миастения
Тип III (накопление иммунных комплексов в тканях)	IgG или IgM		Реакции типа Артюса Реакции типа сывороточной болезни	Местные реакции: гиперчувствительный пневмонит Системная сывороточная болезнь
Тип IV	Нет антител		Отсроченный тип гиперчувствительности	Kонтактный дерматит

Антиген

Антиген в виде частицы

Клетка, несущая антиген

Антитела

С*

Комплемент

ГИПЕРЧУВСТВИТЕЛЬНОСТЬ I (НЕМЕДЛЕННОГО) ТИПА

Механизм развития (рис. 1): первое поступление антигена (аллергена) активирует иммунную систему, что приводит к синтезу антител – IgE (реагины), которые имеют специфическую реактивность против данного антигена. Затем они фиксируются на поверхностной мембране тканевых базофилов и базофилов крови благодаря высокому сродству (аффинности) IgE к Fc-рецепторам. Синтез антител в достаточном количестве для развития гиперчувствительности длится 1 или более недель. При последующем введении того же самого антигена происходит взаимодействие антитела (IgE) и антигена на поверхности тканевых базофилов или базофилов крови, что вызывает их дегрануляцию. Из цитоплазматических гранул тканевых базофилов в ткани выходят вазоактивные вещества (гистамин и разнообразные ферменты, которые участвуют в синтезе брадикинина и лейкотриенов), которые вызывают вазодилятацию, увеличение сосудистой проницаемости и сокращение гладкой мускулатуры. Тканевые базофилы также выделяют факторы, которые являются хемотаксичными для нейтрофилов и эозинофилов; при исследовании препаратов из тканей, где возникла реакция гиперчувствительности I типа, определяется большое количество эозинофилов, а также в крови больных наблюдается повышение количества эозинофилов. Эозинофилы активируют как свертывание крови, так и систему комплемента и способствуют дальнейшей дегрануляции базофилов крови и тканевых базофилов. Однако, эозинофилы также выделяют арилсульфатазу B и гистаминазу, которые разрушают лейкотриены и гистамин соответственно; таким образом они ослабляют аллергический ответ.

Рис. 1. Тип I гиперчувствительности

В результате поступления первой («сенсибилизирующей») дозы антигена происходит синтез обладающих специфической реактивностью антител класса Е, которые адсорбируются на поверхности тканевых базофилов. При повторном попадании антигена реакция антиген-антитело происходит на поверхности тканевых базофилов, что приводит к их дегрануляции и выходу в ткани биологически активных веществ, которые вызывают повреждение тканей.

Нарушения, возникающие при гиперчувствительности I типа:

Местные проявления – местное проявление гиперчувствительности I типа названо атопией. Атопия представляет собой врожденную предрасположенность, которая является семейной, к патологическому ответу против определенных аллергенов. Атопические реакции широко распространены и могут происходить во многих органах.

Кожа – при попадании аллергена в кожу возникает немедленное покраснение, отек (иногда с появлением волдырей [крапивница]) и зуд; в некоторых случаях развиваются острый дерматит или экзема. Антиген может входить в контакт с кожей непосредственно, при инъекциях (в том числе и при укусах насекомых) или пероральном поступлении в организм (при пищевой и лекарственной аллергии).

Слизистая носа – при вдыхании аллергена (например, пыльцы растений, шерсти животных) в слизистой оболочке носа возникает вазодилятация и гиперсекреция слизи (аллергический ринит).

Легкие – ингаляция аллергенов (пыльца растений, пыль) ведет к сокращению гладкой мускулатуры бронхов и гиперсекреции слизи, что приводит к острой обструкции дыхательных путей и удушью (аллергическая бронхиальная астма).

Кишечник – пероральное попадание аллергена (например, орехов, моллюсков, крабов) вызывает сокращение мускулатуры и секрецию жидкости, что проявляется в виде спастических болей в животе и диареи (аллергический гастроэнтерит).

Системные проявления – анафилаксия – редкая, но чрезвычайно опасная для жизни системная реакция гиперчувствительности I типа. Попадание вазоактивных аминов в кровоток вызывает сокращение гладкой мускулатуры, распространенную вазодилятацию и увеличение сосудистой проницаемости с выходом жидкости из сосудов в ткани. Возникающие при этом периферическая сосудистая недостаточность и шок могут привести к смерти в течении нескольких минут (анафилактический шок). В менее тяжелых случаях увеличение сосудистой проницаемости ведет к аллергическому отеку, который имеет наиболее опасное проявление в гортани, т.к. он может вызвать фатальную асфиксию.

Системная анафилаксия обычно возникает при инъекции аллергенов (например, пенициллина, чужеродной сыворотки, местных анестетиков, рентгенконтрастных веществ). Реже анафилаксия может возникать при пероральном поступлении аллергенов (моллюски, крабы, яйца, ягоды) или при попадании аллергенов в кожу (укусы пчел и ос). У сенсибилизированных людей даже небольшое количество аллергена может спровоцировать развитие смертельной анафилаксии (например, введение пенициллина внутрикожно (тест на гиперчувствительность к пенициллину)).

ГИПЕРЧУВСТВИТЕЛЬНОСТЬ II ТИПА

Механизм развития (рис. 2): гиперчувствительность II типа характеризуется реакцией антитела с антигеном на поверхности клетки хозяина, которая вызывает разрушение этой клетки. Вовлеченный антиген может быть собственным, но по каким-то причинам распознанным иммунной системой как чужеродный (при этом возникает аутоиммунное заболевание). Антиген также может быть внешним и может накапливаться на поверхности клетки (например, лекарство может быть гаптеном, при соединении с белком мембраны клетки и, таким образом, оно стимулирует иммунный ответ).

Рис. 2. Тип II гиперчувствительности

В результате поступления первой (“сенсибилизирующей”) дозы антигена происходит синтез обладающих специфической реактивностью антител класса M и G. При повторном попадании антигена реакция антиген-антитело происходит на поверхности клеток, несущих антиген, что приводит к их лизису, в котором могут принимать участие несколько механизмов.

Специфическое антитело, обычно IgG или IgM, синтезируемое против антигена, взаимодействует с ним на поверхности клетки и вызывает повреждение клетки несколькими путями:

1. Лизис клетки – активация каскада комплемента ведет к формированию “мембранатакующего” комплекса C5b6789, который вызывает лизис мембраны клетки.

2. Фагоцитоз – несущая антиген клетка поглощается фагоцитирующими макрофагами, которые имеют Fc или C3b рецепторы, что позволяет им распознавать комплексы антиген-антитело на клетке.

3. Клеточная цитотоксичность – комплекс антиген-антитело распознается несенсибилизированными “нулевыми” лимфоцитами (К-клетки; см. Иммунитет), которые уничтожают клетку. Этот тип гиперчувствительности иногда классифицируется отдельно как VI тип гиперчувствительности.

4. Изменение функции клеток – антитело может реагировать с поверхностными молекулами клетки или рецепторами, вызывая или усиление, или ингибирование определенной метаболической реакции, не вызывая некроз клетки (см. Стимуляция и ингибирование при гиперчувствительности, ниже). Некоторые авторы классифицируют этот феномен отдельно как V тип гиперчувствительности.

Проявления реакции гиперчувствительности II типа зависят от типа клетки, несущей антиген. Обратите внимание, что реакции на переливание крови – фактически нормальные иммунные ответы против чужеродных клеток. Они идентичны по механизму реакции гиперчувствительности II типа и также неблагоприятно воздействуют на больного, в связи с чем гемотрансфузионные осложнения часто рассматриваются вместе с нарушениями, возникающими при гиперчувствительности.

1. Реакции с разрушением эритроцитов. Постгемотрансфузионные реакции – антитела в сыворотке пациента реагируют с антигенами на переливаемых красных клетках, вызывая или опосредованный комплементом внутрисосудистый гемолиз, или отсроченный гемолиз в результате иммунного фагоцитоза селезеночными макрофагами. Существует большое количество эритроцитарных антигенов, которые могут вызывать гемолитические реакции при переливаниях (ABO, Rh, Kell, Kidd, Lewis и т.д.). Также, гемолиз может возникать при повторном переливании Rh+ крови Rh– пациенту. Кроме того, переливаемая кровь непосредственно может содержать антитела, которые реагируют против клеток хозяина, но в связи с высоким разведением в общем объеме крови эта реакция имеет обычно небольшие клинические последствия. Для предотвращения этих реакций необходимо проверять совместимость крови.
Гемолитическая болезнь новорожденных развивается при проникают через плаценту материнских антител, которые проявляют активность против антигенов эритроцитов плода (Rh и ABO) и разрушают их. Гемолитическая болезнь новорожденных чаще наблюдается при Rh-несовместимости, т.к. анти-Rh антитела в плазме матери обычно являются IgG, которые легко проникают через плаценту. Анти-А и анти-В антителами обычно является IgM, который в норме не могут проникать через плаценту.
Другие гемолитические реакции – гемолиз могут быть вызван лекарствами, которые действуют как гаптены в комбинации с белками мембраны эритроцитов или он может развиваться при инфекционных болезнях, связанных с возникновением антиэритроцитарных антител, например, при инфекционном мононуклеозе, микоплазменной пневмонии.

2. Реакции с разрушением нейтрофилов – материнские антитела к антигенам нейтрофилов плода могут вызывать неонатальную лейкопению, если они проникают через плаценту. Иногда возникают посттрансфузионные реакции благодаря активности сыворотки хозяина против лейкоцитарных HLA антигенов донора.

3. Реакции с разрушением тромбоцитов – посттрансфузионные лихорадочные реакции и неонатальная тромбоцитопения могут возникать в результате факторов, описанных выше для лейкоцитов. Идиопатическая тромбоцитопеническая пурпура – частое аутоиммунное заболевание, при котором образуются антитела против собственных антигенов мембраны тромбоцитов.

4. Реакции на базальной мембране – антитела против антигенов базальных мембран в почечных клубочках и легочных альвеол возникают при синдроме Гудпасчера. Повреждение ткани возникает в результате активации комплемента.

5. Стимуляция и ингибирование при гиперчувствительности: некоторые авторы классифицируют ингибирование и стимуляцию, связанные с гиперчувствительностью, как V тип гиперчувствительности.
Стимуляция – при образовании антител (IgG), которые связываются с рецепторами к ТТГ на фолликулярных эпителиальных клетках щитовидной железы развивается болезнь Грейвса (первичный гипертиреоидизм). Это взаимодействие ведет к стимуляции фермента аденилатциклазы, что приводит к увеличению уровня цАМФ и к секреции повышенного количества гормонов щитовидной железы.
Ингибирование – ингибирующие антитела играют ключевую роль при тяжелой миастении (myasthenia gravis) – заболевании, которое характеризуется нарушением нервно-мышечной передачи и возникновением мышечной слабости. Болезнь вызывается антителами (IgG), направленными против ацетилхолиновых рецепторов на моторной концевой пластинке. Антитела конкурируют с ацетилхолином за место связывания на рецепторе, блокируя таким образом передачу нервного импульса.
Механизм ингибирования также лежит в основе пернициозной анемии, при которой антитела связются с внутренним фактором и ингибируют поглощение витамина B₁₂.

ГИПЕРЧУВСТВИТЕЛЬНОСТЬ III ТИПА

Механизм развития (рис. 3): взаимодействие антигена и антитела может приводить к формированию иммунных комплексов, или местно в участке повреждения, или генерализованно в кровотоке. Накопление иммунных комплексов в различных участках организма активирует комплемент и вызывает острое воспаление и некроз.

Рис. 3. Тип III гиперчувствительности

При III типе гиперчувствительности происходит накопление иммунных комплексов в тканях. Это ведет к активации комплемента, что сопровождается повреждением тканей и развитием острого воспаления. Иммунокомлексные заболевания могут быть системными, которые вызываются циркулирующими антителами (например, сывороточная болезнь), или местными в результате формирования иммунных комплексов в месте поступления антигена (феномен Артюса).

Различается два типа иммунокомплексного повреждения:

1. Реакции типа феномена Артюса – при реакциях типа феномена Артюса некроз ткани происходит в участке введения антигена. Повторные введения антигена приводят к накоплению большого количества преципитирующих антител в сыворотке. Последующее введение того же самого антигена ведет к формированию больших антиген-антительных комплексов, которые оседают локально в маленьких кровеносных сосудах, где они активируют комплемент, что сопровождается развитием тяжелой местной острой воспалительной реакции с кровоизлияниями и некрозом. Это явление наблюдается очень редко. Оно бывает в коже после повторного введения антигена (например, при вакцинации от бешенства, когда делаются многократные введения вакцины). Степень выраженности воспаления зависит от дозы антигена. Гиперчувствительность III типа, как полагают, ответственна за возникновение гиперчувствительного пневмонита, заболевания легких, которое проявляется кашлем, диспноэ и лихорадкой через 6-8 часов после вдыхания некоторых антигенов (табл. 2). Если поступления антигена повторяются, то возникает хроническое гранулематозное воспаление. I и IV типы гиперчувствительности могут сосуществовать с III типом.

2. Реакции типа сывороточной болезни – реакции типа сывороточной болезни, вызываемые также иммунокомлексным повреждением, встречаются чаще, чем реакции типа феномена Артюса. Течение реакций зависит от дозы антигена. Повторное поступление большой дозы антигена, например, чужеродных белков сыворотки, лекарств, вирусных и других микробных антигенов, приводит к формированию в крови иммунных комплексов. В присутствии излишка антигена они остаются маленькими, растворимыми и циркулируют в кровотоке. В конечном счете они проходят через эндотелиальные поры мелких сосудов и накапливаются в их стенке, где они активируют комплемент и приводят к опосредованному комплементом некрозу и острому воспалению стенки сосуда (некротизирующий васкулит).
Васкулит может быть генерализованным, поражая большое количество органов (например, при сывороточной болезни благодаря введению чужеродной сыворотки или при системной красной волчанке, аутоиммунном заболевании) или может затрагивать отдельный орган (например, при постстрептококковом гломерулонефрите). Иммунокомплексное повреждение может происходить при многих заболеваниях. При некоторых из них, включая сывороточную болезнь, системную красную волчанку и постстрептококковый гломерулонефрит, иммунокомплексное повреждение ответственно за главные клинические проявления болезни. При других, типа гепатита B, инфекционного эндокардита, малярии и некоторых типов злокачественных опухолей, иммунокомплексный васкулит возникает как осложнение болезни.

Таблица 2

Различные антигены, вызывающие гиперчувствительный пневмонит

Заболевание	Причина	Источник антигена
Легкие фермера	Сенная пыль	Micropolyspora faeni
Багассоз	Сахарная пыль	Термофильные актиномицеты
Пневмонит от кондиционеров воздуха	Увлажнители и кондиционеры воздуха	Термофильные актиномицеты
Пневмонит от красного дерева, клена, кедра	Пыль коры, древесные опилки	Термофильные актиномицеты, Cryptostroma corticale, древесные опилки
Легкие грибника	Грибы, компост	Термофильные актиномицеты
Легкие сыроделов	Сырная пыль	Penicillium casei
Легкие пивоваров	Пивная пыль (дрожжи)	Aspergillus clavatus
Легкие птицефермера	Выделения птиц и сыворотка	Белки сыворотки птиц
“Ферментные” легкие	Детергенты ферментов	Алкалаза, получаемая из Bacillus subtilis
Лекарственный гиперчувствительный пневмонит	Лекарства, индустриальные материалы	Нитрофурантоин, кромолин, гидрохлоротиазид, др.
Легкие банщика	Загрязненный пар в банях, саунах	Aspergillus pullulans

Диагностика иммунокомплексных заболеваний: достоверный диагноз иммунокомплексного заболевания может быть установлен при обнаружении иммунных комплексов в тканях при электронной микроскопии. Редко большие иммунные комплексы могут быть видны при световой микроскопии (например, при постстрептококковом гломерулонефрите). Иммунологические методы (иммунофлюоресценция и иммунопероксидазный метод) используют меченые анти-IgG, анти-IgM, анти-IgA или антикомплементные антитела, которые связываются с иммуноглобулинами или комплементом в иммунных комплексах. Также существуют методы определения циркулирующих в крови иммунных комплексов.

ГИПЕРЧУВСТВИТЕЛЬНОСТЬ IV (ЗАМЕДЛЕННОГО) ТИПА

Механизм развития (рис. 4): в отличие от других реакций гиперчувствительности, в гиперчувствительности замедленного типа участвуют клетки, а не антитела. Этот тип опосредуется сенсибилизированными T-лимфоцитами, которые или непосредственно проявляют цитотоксичность, или путем секреции лимфокинов. Реакции гиперчувствительности IV типа обычно возникают через 24–72 часа после введения антигена сенсибилизированному человеку, что отличает данный тип от I типа гиперчувствительности, который часто развивается в пределах минут.

Рис. 4. Тип IV гиперчувствительности

При первом поступлении антигена происходит первичный иммунный ответ с накоплением сенсибилизированных Т-лимфоцитов. Повторное введение приводит к возникновению вторичного иммунного ответа с образованием многочисленных Т-киллеров. Они могут вызывать лизис клеток непосредственно или путем выброса лимфокинов, что может приводить к возникновению гранулематозного воспаления с казеозным некрозом.

При гистологическим исследовании тканей, в которых протекает реакция гиперчувствительности IV типа, выявляется некроз клеток и выраженная лимфоцитарная инфильтрация.

Прямая цитотоксичность T-клеток играет важную роль при контактном дерматите, в ответе против опухолевых клеток, инфицированных вирусом клеток, пересаженных клеток, несущих чужеродные антигены и при некоторых аутоиммунных болезнях.

T-клеточная гиперчувствительность в результате действия различных лимфокинов также играет роль при гранулематозном воспалении, вызванных микобактериями и грибами. Проявление этого типа гиперчувствительности – основа кожных тестов, используемых в диагностике этих инфекций (туберкулиновая, лепроминовая, гистоплазминовая и кокцидиоидиновая пробы). При этих тестах внутрикожно вводятся инактивированные микробные или грибковые антигены. При положительной реакции через 24–72 часа в месте введения развивается гранулематозное воспаление, которое проявляется в виде образования папулы. Положительный тест указывает на наличие отсроченной гиперчувствительности против введенного антигена и является свидетельством того, что организм ранее встречался с данным антигеном.

Нарушения, возникающие при гиперчувствительности IV типа: гиперчувствительность замедленного типа имеет несколько проявлений:

Инфекции – при инфекционных заболеваниях, вызванных факультативными внутриклеточными микроорганизмами, например, микобактериями и грибами, морфологические проявления гиперчувствительности замедленного типа наблюдается является эпителиоидно-клеточная гранулема с казеозным некрозом в центре.

Аутоиммунные болезни – при тиреоидите Хашимото и аутоиммунный гастрите, связанным с пернициозной анемией, прямое действие T-клеток против антигенов на клетках хозяина (эпителиальные клетки щитовидной железы и париетальные клетки в желудке) ведет к прогрессивному разрушению этих клеток.

Контактный дерматит – при вхождении антигена в прямой контакт с кожей возникает локальный гиперчувствительный ответ IV типа, участок которого точно соответствует области контакта. Наиболее часто антигенами являются никель, лекарства, красители одежды и т.д.

Отторжение трансплантата (см. далее).

МОРФОЛОГИЧЕСКИЕ ИЗМЕНЕНИЯ В ОРГАНАХ ПРИ ГИПЕРЧУВСТВИТЕЛЬНОСТИ

Морфологически при антигенной стимуляции (сенсибилизации) организма наиболее выраженные изменения наблюдаются в лимфатических узлах, прежде всего регионарных к месту поступления антигена.

Лимфатические узлы увеличены в размерах, полнокровные. При I-III типах гиперчувствительности в светлых центрах фолликулов коркового и в мякотных тяжах мозгового слоев выявляется обилие плазмобластов и плазматических клеток. Количество Т-лимфоцитов уменьшено. В синусах отмечается большое количество макрофагов. Степень макрофагально-плазмоцитарной трансформации лимфоидной ткани отражает напряженность иммуногенеза и прежде всего уровень выработки антител (иммуноглобулинов) клетками плазмоцитарного ряда. Если в ответ на антигенную стимуляцию развиваются преимущественно клеточные иммунные реакции (IV тип гиперчувствительности), то в лимфатических узлах в паракортикальной зоне пролиферируют в основном сенсибилизированные лимфоциты, а не плазмобласты и плазматические клетки. При этом происходит расширение Т-зависимых зон.

Селезенка увеличивается, становится полнокровной. При I-III типах гиперчувствительности на разрезе хорошо видны резко увеличенные большие серовато-розоватые фолликулы. Микроскопически отмечается гиперплазия и плазматизация красной пульпы, обилие макрофагов. В белой пульпе, особенно по периферии фолликулов также много плазмобластов и плазмоцитов. При IV типе гиперчувствительности морфологическая перестройка аналогична изменениям, наблюдаемым в лимфатических узлах в Т-зонах.

Кроме того, в органах и тканях, в которых развивается реакция гиперчувствительности немедленного типа – ГНТ (I, II, III типы), имеет место острое иммунное воспаление. Оно характеризуется быстротой развития, преобладанием альтеративных и экссудативных изменений. Альтеративные изменения в виде мукоидного, фибриноидного набухания и фибриноидного некроза наблюдаются в основном веществе и волокнистых структурах соединительной ткани. В очаге иммунного воспаления выражена плазморрагия, выявляется фибрин, нейтрофилы, эритроциты.

При IV типе гиперчувствительности (реакция гиперчувствительности замедленного типа – ГЗТ) лимфоцитарная и макрофагальная инфильтрация (сенсибилизированные лимфоциты и макрофаги) в очаге иммунного конфликта являются выражением хронического иммунного воспаления. Для доказательства принадлежности морфологических изменений к иммунной реакции необходимо применение иммуногистохимического метода, в некоторых случаях может помочь электронно-микроскопическое исследование.

ОТТОРЖЕНИЕ ТРАНСПЛАНТАТА

Распространенность операций по трансплантации тканей (органов) заметно увеличилась в клинической практике за последние два десятилетия. В настоящее время успешно проводятся операции по трансплантации роговицы, кожи и костей. Трансплантация почек выполняется с большим успехов во многих крупных медицинских центрах. Пересадка сердца, легких, печени и костного мозга – все еще экспериментальные процедуры, но успех этих операций увеличивается с каждым днем.

Факторами, ограничивающими трансплантацию тканей, являются иммунологические реакции против пересаженных клеток и наличие соответствующих донорских органов. Не вызывает иммунологических реакций отторжения аутотрасплантация – трансплантация собственных тканей хозяина из одной части организма в другую (например, кожи, костей, вен), а также обмен тканями между генетически идентичными (монозиготными) близнецами (изотрансплантат), так как ткань воспринимается как “своя”.

При пересадке бессосудистых трансплантатов (например, роговицы) реакция иммунологического отторжения не появляется, так как отсутствие кровообращения в трансплантате предотвращает контакт иммунных клеток с антигенами, а для развития иммунного ответа необходимо соприкосновение антигена с клетками иммунной системы.

Трансплантация ткани между генетически разнородными людьми вызывает иммунологический ответ, который может вести к отторжению. Выраженность реакции отторжения увеличивается по мере роста генетических различий между донором и реципиентом. В настоящее время почти все органы пересаживаются от людей. Пересадка органов между генетически различными членами одного и того же вида названа аллотрасплантантацией. Ксенотрансплантация (гетерологическая трансплантация) – это пересадка органов между особями разных видов (например, известен случай пересадки сердца бабуина ребенку); такой вид трансплантации сопровождается тяжелой иммунологической реакцией и практически не используется.

Трансплантационные антигены (антигены гистосовместимости). Иммунологическая реактивность против пересаженных клеток может быть направлена против большого количества антигенов на поверхностной мембране клеток.

Антигены на эритроцитах: хотя антигены ABO, Rh, MNS и других систем групп крови не являются собственно антигенами гистосовместимости, совместимость между эритроцитами донора и сывороткой реципиента очень важна и при переливаниях крови, и при трансплантации тканей. Достигнуть такой совместимости легко, потому что имеются относительно небольшое количество различных клинически существенных групп антигенов.

Антигены на поверхности клеток тканей:

1. HLA-комплекс – антигены HLA-комплекса (HLA – human leukocyte antigen – человеческий антиген лейкоцитов) – антигены гистосовместимости (то есть, генетически детерминированные изоантигены, которые вызывают иммунный ответ при трансплантации в организм другого человека). У человека главный комплекс гистосовместимости (MHC) – это участок хромосомы, содержащий гены, которые определяют синтез антигенов гистосовместимости – находится на коротком плече 6 хромосомы.

1. Молекулярные классы MHC-региона – молекулы, кодируемые MHC-областью разделены на три класса: I, II и III.
Молекулы I класса – HLA-A, HLA-B и HLA-C – кодируются тремя отдельными парами генных локусов. Антигены I класса, впервые найденные на лейкоцитах (отсюда термин HLA), экспрессируются (синтезируются и выводятся на клеточную поверхность) почти во всех тканях (продукт четвертого локуса I класса, HLA-G, экспрессируется только в трофобласте). Молекулы I класса играют важную роль при распознавании антигена цитотоксическими T-клетками (CD8).
Молекулы II класса кодируются тремя или более генными локусами (DR, DP и DQ). HLA-DR антигены известны также как Ia антигены по аналогии с антигенами иммунного ответа у мышей. Антигены II класса имеют ограниченное распространение в тканях, преимущественно на B-клетках, макрофагах, обрабатывающих антиген, и активированных T-клетках; они участвуют в распознавании антигена T-клетками (хелперами; CD4).
В 6 хромосоме между генами I и II классов находятся гены, кодирующие молекулы III класса (которые включают факторы комплемента 2, 4a и 4b) и цитокины TNFα и TNFβ.

2. Генетика – в клетках человека для каждого HLA-локуса имеются два аллеля (альтернативных формы гена), которые кодируют, соответственно, два HLA-антигена в клетке. Оба антигена экспрессируются, поэтому все ядросодержащие клетки в организме имеют четыре пары антигенов (A, B, C и D), т.е. в общей сложности как минимум восемь HLA-антигенов (для простоты считается, что HLA-D не имеет разновидностей). Таким образом человек наследует одну аллель в каждом локусе от каждого родителя (то есть, восемь HLA антигенов на клетке, четыре унаследованы от одного родителя и четыре от другого).
Сложность системы HLA антигенов объясняется существованием большого количества различных возможных аллелей для каждого локуса (по крайней мере 20 для HLA-A, 40 для HLA-B, 10 для HLA-C и 40 HLA-D). Они кодируют соответствующее число HLA антигенов в клетках: то есть, в общей популяции любые два из 20 различных антигенов могут быть закодированы в локусе А, любые два из 40 в локусе B и т.д. Огромное число возможных комбинаций HLA антигенов приводит к низкой вероятности того, что два индивидуума будут иметь идентичный тип HLA.
Так как HLA локусы близко расположены в 6 хромосоме они обычно наследуются как гаплотипы (то есть, без рекомбинации; плод получает материнские группы A, B, C и D и отцовские группы A, B, C и D). Поэтому среди потомства двух родителей имеется приблизительно 1:4 случаев полного совпадения (двух-гаплотипные) HLA антигенов, 1:2 случаев одно-гаплотипного сходства HLA антигенов и 1:4 случаев полного несоответствия HLA антигенов. Высокая степень совместимости редко наблюдается у двух неродственных людей, поэтому трансплантация органов родственников чаще имеет положительные результат, чем при трансплантации генетически несвязанных органов.
При определении HLA совместимости используются периферические лимфоциты крови. Определение совместимости по HLA-A, HLA-B, HLA-C и HLA-DR антигенам производится путем использования набора антисывороток с антителами известной HLA специфичности; то есть, HLA тип определяется серологически. Так как другие HLA-D антигены не могут быть определены серологически (т.к. невозможно получить соответствующие антисыворотки), совместимость по ним определяется методами смешанной культуры лимфоцитов. Выживание почечного аллотрасплантата самое высокое, когда донор и реципиент близко согласованы по HLA-A, HLA-B и HLA-DR антигенам.

2. Другие антигены гистосовместимости – факт наличия иммунологических реакций при пересаживании полностью HLA совместимых тканей позволяет сделать вывод, что присутствуют другие активные антигены гистосовместимости в клетках, но они еще недостаточно изучены.

Механизмы отторжения трансплантата (табл. 3). При отторжении трансплантата играют роль и гуморальные, и клеточные механизмы. Хотя отторжение трансплантата иногда рассматривают как проявление феномена гиперчувствительности, потому что происходит повреждение клеток, это – фактически нормальный иммунный ответ на чужеродные антигены.

Таблица 3

Иммунологические механизмы, принимающие участие в отторжении трансплантата

Активные иммунные факторы у реципиента	Типы гиперчувствительности	Места поражения в трансплантате	Патологический эффект	Kлинический тип отторжения
Предсуществующие антитела против трансплантационных антигенов донора	Тип II (цитотоксичный) Тип III (иммунокомплексный, местный, типа феномена Артюса)	Мелкие кровеносные сосуды в тканях донора	Фибриноидный некроз и тромбоз маленьких сосудов, ишемический некроз паренхиматозных клеток	Острейшее отторжение
Циркулирующие антитела образуются в результате действия гуморального иммунитета против трансплантационных антигенов донора	Тип II (цитотоксичный)	Паренхиматозные клетки	Острый некроз паренхиматозных клеток	Острое отторжение
Тип III (иммунокомплексный, местный, типа феномена Артюса)	Мелкие кровеносные сосуды	Фибриноидный некроз и тромбоз маленьких сосудов, фиброз интимы и переход в хроническую фазу	Острое отторжение, хроническое отторжение
Циркулирующие антитела образуются в результате действия гуморального иммунитета против трансплантационных антигенов донора	Тип IV	Паренхиматозные клетки	Прогрессирующий, постепенный некроз паренхиматозных клеток	Хроническое отторжение

Гуморальные механизмы: гуморальные механизмы опосредованы антителами, которые могут присутствовать в сыворотке реципиента перед трансплантацией или развиваться после пересадки чужеродной ткани. Предоперационное определение уже присутствующих антител против пересаженных клеток выполняется путем прямого определения совместимости тканей, которая выполняется in vitro постановкой реакции между клетками донора (лимфоцитами крови) и сывороткой реципиента. Гуморальные факторы повреждают пересаженную ткань путем реакций, которые эквивалентны реакциям гиперчувствительности II и III типов. Взаимодействие антител с антигеном на поверхности пересаженных клеток приводит к некрозу клеток, а накопление иммунных комплексов в кровеносных сосудах активирует комплемент, что приводит к развитию острого некротизирующего васкулита или хронического фиброза интимы с сужением сосудов. Иммуноглобулины и комплемент в таких препаратах можно обнаружить иммунологическими методами.

Клеточные механизмы: клеточные механизмы отторжения вызывают T-лимфоциты, которые становятся сенсибилизированными к пересаженным антигенам. Эти лимфоциты вызывают повреждение клеток путем прямой цитотоксичности и путем секреции лимфокинов. Повреждение Т-клетками характеризуется некрозом паренхиматозных клеток, лимфоцитарной инфильтацией и фиброзом. Клеточные механизмы в процессе отторжения более важны, чем гуморальные.

Клинические типы отторжения трансплантата

Отторжения трансплантата имеет несколько форм: от быстротечной реакции, протекающей в течении нескольких минут после трансплантации, до медленных реакций, проявляющихся нарушением функций пересаженных тканей через несколько лет после трансплантации. Механизмы, вовлеченные в эти различные типы отторжения, также различны.

Острейшее отторжение: острейшее отторжение – молниеносная реакция, протекающая в пределах нескольких минут после трансплантации и характеризующееся тяжелым некротическим васкулитом с ишемическим повреждением пересаженного органа. Накопление иммунных комплексов и активация комплемента в стенке вовлеченных сосудов могут определяться иммунологическими методами.

Острейшее отторжение вызывается присутствием в сыворотке реципиента высоких уровней предсуществующих антител против антигенов на пересаженных клетках. Реакция антител с антигенами вызывает иммунокомплексное (типа феномена Артюса) повреждение в сосудах трансплантата. После начала применения техники прямого определения совместимости тканей острейшее отторжение стало редкостью.

Острое отторжение: острое отторжение наблюдается довольно часто и может протекать от нескольких дней до месяцев после трансплантации. Оно является острым потому, что даже если признаки отторжения появляются через несколько месяцев после трансплантации и быстро прогрессирует с момента его начала. Острое отторжение характеризуется некрозом клеток и нарушением функций органа (например, острый некроз миокарда и сердечная недостаточность при пересадке сердца).

При остром отторжении участвуют и гуморальные, и клеточные механизмы. Иммунные комплексы депонируются в мелких сосудах трансплантата и вызывают острый васкулит, ведущий к ишемическим изменениям. Клеточное иммунное отторжение характеризуется некрозом паренхиматозных клеток и лимфоцитарной инфильтацией тканей. При пересадке почек острое отторжение проявляется в виде острой почечной недостаточности в результате некроза почечных канальцев с лимфоцитарной инфильтрацией интерстициальной ткани. Для предупреждения и лечения острого отторжения применяют иммуносупрессивные лекарствами, например, кортикостероиды (преднизолон) и циклоспорины, или антилимфоцитарную сыворотку, которая разрушает Т-клетки пациента.

Хроническое отторжение: хроническое отторжение наблюдается в наибольшем количестве пересаженных тканей и вызывает прогрессирующее ухудшение функции органа в течении месяцев или лет. У пациентов часто имеются эпизоды острого отторжения, приостановленные иммуносупрессивной терапией.

При хроническом отторжении активируется клеточный иммунитет (IV тип гиперчувствительности), что приводит к прогрессивному уничтожению паренхиматозных клеток. В пораженной ткани развивается фиброз с лимфоцитарной инфильтрацией. В некоторых случаях присутствие хронического васкулита указывает на параллельное воздействие антител.

При лечение хронического отторжения пытаются достичь баланса между повреждением трансплантата и выраженностью токсического влияния иммуносупрессивных лекарств, которые обычно используются для предотвращения отторжения.

АУТОИММУННЫЕ БОЛЕЗНИ

Иммунологическая толерантность к собственным антигенам

Иммунная система распознает собственные антигены организма как “свои” антигены и не реагирует на них (естественная толерантность). Аутоиммунные болезни возникают при нарушении этой естественной толерантности, что ведет к иммунному ответу против собственных антигенов.

Естественная толерантность к антигенам возникает при встречи иммунной системы с антигеном в эмбриональном периоде жизни.

Снижение естественной толерантности (аутоиммунитет)

Аутоиммунитет представляет собой поломку естественной толерантности с последующим возникновением специфического гуморального и/или клеточного ответа против собственных антигенов организма. Повреждение клеток при аутоиммунных болезнях вызвано и гуморальной, и клеточной гиперчувствительностью (типы II, III и IV). Имеется несколько различных механизмов развития аутоиммунных заболеваний (табл. 4).

Таблица 4

Механизмы развития аутоиммунных заболеваний

Механизмы	Антигены, вовлеченные в патогенез	Причины развития	Аутоиммунные заболевания
Контакт с иммунной системой скрытых антигенов	Тиреоглобулин (?)	В норме тиреоглобулин скрыт в фолликулах щитовидной железы	Тиреоидит Хашимото
Белки хрусталика	Хрусталик не имеет сосудов, в норме белки скрыты от иммунной системы	Симпатический офтальмит
Антигены сперматозоидов	Антигены возникают в постнатальной жизни	Бесплодие (у мужчин)
Повреждение собственных антигенов	Лекарства, вирусные и другие инфекции	Присоединение гаптенов, частичное разрушение	Гемолитические анемии,? системная красная волчанка,? ревматические болезни
Снижение концентрации супрессорных антител	Многие типы	Дефицит В-клеток; врожденная агаммаглобулинемия Брутона	Многие типы
Снижение количества Т-супрессоров	Многие типы	Дефицит Т-клеток, поствирусные инфекции	Редко наблюдается
Активация супрессированных клонов лимфоцитов	Вирус Эпштейн-Барра;? другие вирусы	Стимуляция В-клеток	? Ревматоидный артрит
Появление "запрещенных" клонов	Многие типы	Опухолевая трансформация лимфоцитов; злокачественная лимфома и лимфоцитарная лейкемия	Гемолитическая анемия, тромбоцитопения
Перекрестный иммунитет на внешние и собственные антигены	Антистрептококковые антитела и миокардиальные антигены	Антитела против внешних антигенов действуют на собственные антигены	Ревматические заболевания
Нарушения в генах иммунного ответа (Ir антигенах)	Различные типы	Потеря контроля над иммунным ответом в результате недостатка Ir антигенов	Многие типы^1

¹ Гены иммунного ответа (Ir антигены) тесно связаны с HLA антигенами. При аутоиммунных заболеваниях, при которых наблюдается повреждение Ir антигенов, определяется увеличение распространенности некоторых HLA типов (табл. 6).

Типы аутоиммунных болезней

Большое количество болезней, как предполагается, имеют в основе развитие аутоиммунитета (табл. 5). Вовлеченные антигены могут локализоваться на определенных типах клеток (органоспецифичные аутоиммунные болезни) или они могут быть универсальными клеточными компонентами типа нуклеиновых кислот и нуклеопротеинов (системные или органонеспецифичные аутоиммунные болезни). При некоторых органоспецифичных аутоиммунных болезнях могут определяться циркулирующие антитела против неспецифических клеточных элементов (например, антимитохондриальные антитела при первичном билиарном циррозе). Некоторые из них имеют диагностическую значимость, но не обязательно играют существенную роль в патогенезе болезни; формирование аутоантител может отражать попадание скрытых антигенов в кровь в результате другого какого-то типа повреждения (например, у 30% пациентов с инфарктом миокарда, возникшим в результате ишемии, обнаруживаются циркулирующие антитела к сердечной мускулатуре после 6 недели). В норме формирование таких антител подавляется в течении нескольких недель.

Таблица 5

Механизмы развития аутоиммунных заболеваний

Заболевание	Аутоантитела^1
Системные заболевания
Системная красная волчанка	Антиядерные Анти-ДНK (двойной нити) Анти-ДНК (одинарной нити) Антирибонуклеопротеидные Другие
Смешанные заболевания соединительной ткани	Антиядерные Антирибонуклеопротеидные
Прогрессирующий системный склероз	Антиядерные Антицентромерные
Дерматомиозит	Антиядерные Антимиоглобиновые
Ревматоидный артрит (и синдром Шегрена)	Антииммуноглобулиновые (ревматоидный фактор)
Органоспецифические заболевания
Тяжелая миастения	Против ацетилхолиновых рецепторов
Тиреоидит Хашимото	Против тиреоглобулина
Болезнь Грейвса (токсический зоб)	Стимулирующий щитовидную железу иммуноглобулин
Инсулинорезистентный диабет	Против инсулиновых рецепторов
Ювенильный инсулинозависимый диабет	Антиинсулиновые Против клеток островкового аппарата
Синдром Гудпасчера	Против базальной мембраны легких и почек
Пернициозная анемия	Против париетальных клеток желудка Против внутреннего фактора
Болезнь Аддисона	Антипочечниковые антитела
Буллезный пемфигоид	Против базальной мембраны кожи
Обыкновенная пузырчатка	Против межклеточного вещества кожи
Гипопаратиреоидизм	Против клеток паращитовидных желез
Первичный билиарный цирроз	Антимитохондриальные
Хронический активный гепатит	Антиядерные Антигепатоцитарные Против гладкой мускулатуры
Витилиго	Против меланоцитов
Бесплодие (у мужчин)	Антисперматозоидные
Бесплодие (у женщин)	Антиовариальные (против желтого тела)
Гемолитическая анемия	Антиэритроцитарные
Нейтропения	Антилейкоцитарные
Тромбоцитопения	Антитромбоцитарные

¹ Данные антитела обнаруживаются не у всех больных с этой патологией (например, соответствующие антитела при тиреоидите Хашимото определяются у 90% больных, при микседеме – у 70%, при токсическом зобе – у 40%, при нетоксическом зобе и раке щитовидной железы – у 30%, пернициозной анемии – у 25%). В 5-10% такие антитела определяются у здоровых людей.

Для большого количества аутоиммунных болезней прослеживается семейная предрасположенность (например, для системной красной волчанки, тиреоидита Хашимото, пернициозной анемии); определенные аутоиммунные болезни могут быть связанны со специфическими HLA антигенами (например, HLA-D3 с системной красной волчанкой [табл. 6]). Исследование важной роли молекул MHC I и II класса (HLA-молекул) в стадии распознавания антигена при иммунном ответе позволило понять их значение. Близкое пространственное взаиморасположение различных HLA генов на 6 хромосоме может тогда объяснить связь определенных типов HLA с патологией иммунного ответа.

Таблица 6

Определенные HLA антигены и их связь с аутоиммунными заболеваниями

HLA антигены	Связанные заболевания
DR2	Множественный склероз, синдром Гудпасчера
DR3	Целиакия, тяжелая миастения, токсический зоб, системная красная волчанка, инсулинзависимый сахарный диабет
DR4	Ревматоидный артрит, обыкновенная пузырчатка, IgA нефропатия
DR5	Тиреоидит Хашимото, пернициозная анемия, ювенильный ревматоидный артрит
B27	Анкилозирующий спондилит, увеит

¹ Возможно увеличение риска развития заболеваний у пациентов, имеющих данный HLA антиген: у лиц с HLA-B27 заболеваемость анкилозирующим спондилитом в 90 раз выше. Большинство больных анкилозирующим спондилитом (80-90%) имеют HLA-B27, в общей сложности 8% людей имеют данный антиген.

Механизмы повреждения клеток при аутоиммунных болезнях

Механизмы, вовлеченные в процессы повреждения клеток при аутоиммунных болезнях, включают II, III и IV типы гиперчувствительности. II тип (цитотоксический) гиперчувствительности – механизм, ответственный за большое количество органоспецифических болезней типа аутоиммунной гемолитической анемии и простой пузырчатки. При многих органо-специфичных аутоиммунных болезнях также играет важную роль гиперчувствительность IV типа – например, при тиреоидите Хашимото. T-клеточная прямая цитотоксичность является доминирующим механизмом повреждения клеток, даже при наличии антител против фолликулярных клеток в крови, которые вероятно способствуют некрозу клеток путем активации II типа (цитотоксического) гиперчувствительности. Стимулирующий эффект II типа гиперчувствительности ответственен за первичный гипертиреоидизм (болезнь Грейвса). Ингибирующий эффект II типа гиперчувствительности ответственен за тяжелую миастению, некоторые случаи ювенильного сахарного диабета, связанного с наличием антител против инсулиновых рецепторов, и за некоторые случаи пернициозной анемии, связанной с присутствием антител, которые ингибируют действие внутреннего фактора.

III тип (иммунокомплексный) гиперчувствительности ответственен за многие системные аутоиммунные болезни, например, системную красную волчанку. Они характеризуются системным некротизирующим васкулитом.

Болезнь “трансплантант против хозяина” может возникать в любой ситуации при введении достаточного количества HLA-несовместимых и жизнеспособных лимфоцитов в организм хозяина с иммунодефицитом, например, при трансплантации аллогенного костного мозга или кишечника или, реже, после переливания лимфоцитов вместе с кровью. Патологические проявления сходны с проявлениями системных аутоиммунных болезней. Хронические случаи (при начале более чем через 100 дней) имеют тенденцию приводить к широко распространенному фиброзу с лимфоцитарной инфильтрацией, напоминающему системный склероз. При более острых случаях (начало ранее чем через 100 дней) возникает местный некроз эпителиальных клеток в коже, криптах кишечника, желчных протоках и паренхиматозных клетках печени. Заболевание проявляется в виде кожных высыпаний, диареи и печеночной недостаточности. Поражение костного мозга ведет к анемии, нейтропении и увеличению иммуносупрессии.

Болезнь “трансплантант против хозяина” впервые была показана на инбредных линиях (инбредные линии получают путем родственного скрещивания) мышей; при этом костный мозг пересаживали от родителей к потомку первого поколения, что приводило к развитию у него состояния, известного как «рант-болезнь» (болезнь малорослости). (В этой экспериментальной ситуации родительские лимфоциты распознают клетки потомка как чужеродные, но не наоборот.) Было показано, что эффекторами в данной ситуации служили T-лимфоциты, реагирующие против чужеродных MHC антигенов.

НЕДОСТАТОЧНОСТЬ ИММУННОГО ОТВЕТА

Крайним проявлением недостаточности иммунной системы являются иммунодефицитные синдромы. Они могут быть первичными, обусловленными недоразвитием (гипоплазия, аплазия) центральных и периферических органов иммуногенеза – это врожденные или наследственные иммунодефицитные синдромы, или вторичными (приобретенными), возникающими в связи с болезнью или проводимым лечением.

ДИАГНОСТИКА ИММУНОДЕФИЦИТОВ

Иммунный дефицит обычно подозревается при наличии рецидивирующих или оппортунистических инфекции. К оппортунистическим относят инфекции, которые вызываются микроорганизмами, не являющимися из-за низкой вирулентности патогенными для человека с нормальной реактивностью.

Диагноз может подтверждаться соответствующими иммунологическими тестами (табл. 7), которые включают в себя:

1. Определение уровней иммуноглобулинов сыворотки и уровня комплемента (обратите внимание, что иммунодефицит не проявляется в первые 3-6 месяцев жизни, пока уровень пассивно переданных материнских иммуноглобулинов не снизиться);

2. Изучение периферических лимфоцитов крови, включая общее количество лимфоцитов, уровень T- и B-клеток и идентификацию субпопуляций лимфоцитов (например, Т-хелперов и Т-супрессоров) путем использования моноклональных антител.

3. Изучение биопсийного материала лимфатических узлов, включая морфометрическую и иммунногистохимическую характеристику Т- и В- зависимых зон, их соотношение с использованием моноклональных антител.

Таблица 7

Иммунодефицитные заболевания

Заболевание	Kоличество лимфоцитов в периферической крови	Kоличество Т-клеток в периферической крови	Kоличество В-клеток в периферической крови	Лимфоидные клетки в лимфатических тканях	Сывороточные иммуно- глобулины	Другие признаки
Тяжелый комбинированный иммунодефицит	↓↓	↓↓	↓↓	Отсутствуют	↓↓	Недостаток аденозиндез- аминазы
Гипоплазия тимуса (синдром Дай Джорджа)	↓	↓↓	H	Малое количество Т-клеток в тимус-зависимых зонах	H	Отсутствие паращитовидных желез
Т-лимфопения (синдром Незелофа)	↓	↓↓	H	Малое количество Т-клеток в тимус-зависимых зонах	H или ↓	Гетерогенная группа
Врожденная агаммаглобулинемия (болезнь Брутона)	H	H	↓	Отсутствие фолликулов и плазматических клеток	↓↓	Нейтропения
Вариабельный иммунодефицит	H	H	H или ↓	Снижение количества плазмоцитов	↓	Аутоиммунные заболевания
Изолированный дефицит IgA	H	H	H	H	↓ (только IgA)	Часто встречается (1:1000 населения)
Синдром Вискотта-Олдрича	H или ↓	H или ↓	H	H	↓ (в основном IgA)	Инволюция тимуса, тромбоцитопения, экзема
Атаксия-телеангиоэктазия	↓	H или ↓	H	Может варьировать	↓ (в основном IgA)	Эмбриональный тип тимуса, часто возникают лимфомы
ВИЧ-инфекция (СПИД)	H или ↓	↓ (особенно Т-хелперы, CD4)	H	Патологическая гиперплазия или лимфоцитарное истощение	H	Саркома Kапоши, В-клеточные лимфомы
Тимома (синдром Гуда)	↓	↓	H	Снижение количество плазмоцитов	H или ↓	Снижение числа эозинофилов, аплазия эритроцитов

Рис. 5. Схема развития иммунодефицитных заболеваний

Стрелки с номерами показывают места поражения иммунной системы. Пояснения даны в тексте.
¹ Антиген-независимая дифференцировка продолжается и в постнатальном периоде.

ВРОЖДЕННЫЙ (ПЕРВИЧНЫЙ) ИММУНОДЕФИЦИТ

Морфологические проявления первичной недостаточности иммунного ответа связаны, как правило, с врожденными аномалиями тимуса, либо сочетанием этих аномалий с недоразвитием селезенки и лимфатических узлов.

Аплазия, гипоплазия тимуса сопровождаются дефицитом клеточного звена иммунитета или комбинированным иммунным дефицитом. При аплазии (агенезии) тимус отсутствует полностью, при гипоплазии размеры его уменьшены, деление на кору и мозговое вещество нарушено, число лимфоцитов резко снижено.

В селезенке размеры фолликулов значительно уменьшены, светлые центры и плазматические клетки отсутствуют.

В лимфатических узлах отсутствуют фолликулы и корковый слой (В-зависимые зоны), сохранен лишь околокорковый слой (Т-зависимая зона).

Морфологические изменения в селезенке и в лимфатических узлах характерны для наследственных иммунодефицитных синдромов, связанных с дефектом как гуморального, так и клеточного иммунитета.

Все типы врожденного иммунодефицита редки. В настоящее время наиболее изученными являются:

• тяжелый комбинированный иммунодефицит (ТКИ);
• гипоплазия тимуса (синдром Дай Джоджа);
• синдром Незелофа;
• врожденная агаммаглобулинемия (болезнь Брутона);
• общий вариабельный (переменный) иммунодефицит;
• изолированный дефицит IgA;
• иммунодефициты, связанные с наследственными заболеваниями (синдром Вискотта-Олдрича, синдром атаксии-телеангиоэктазии, синдром Блюма)
• дефицит комплемента

Рис. 6. Морфологические изменения в лимфоузлах при врожденных синдромах иммунодефицита.

Таблица 8

Инфекции, наблюдающиеся у пациентов с нарушениями иммунитета¹

Заболевание	Пиогенные бактерии	Внутриклеточные микроорганизмы^2	Pneumocystis carinii	Toxoplasma gondii
Тяжелый комбинированный иммунодефицит	+	+	+	–
Гипоплазия тимуса (синдром Дай Джоржа)	–	+	–	–
Врожденная агаммаглобулинемия (болезнь Брутона)	+	–	–	–
Варибельный иммунодефицит	+	–	–	–
Дефицит комплемента	+	–	–	–
Дефицит гранулоцитов	+	–	–	–
ВИЧ-инфекция (СПИД)	–	+	+	+
Иммуносупрессивная терапия	–	+	+	+

¹ Недостаточность Т-клеточного иммунитета предрасполагает к развитию грибковых, вирусных и микобактериальных инфекций; дефицит В-клеток, комплемента и гранулоцитов предрасполагает к развитию пиогенных инфекций.
² Микобактерии, включая атипичные микобактерии; грибы: Сryptococcus или Candida; вирусы: герпеса, паповавирусы (прогрессивная множественная лейкоэнцефалопатия).

Тяжелый комбинированный иммунодефицит (ТКИ) – это одна из наиболее тяжелых форм врожденного иммунодефицита. Он характеризуется дефектом стволовых лимфоидных клеток (1 на рис. 5), что приводит к нарушению образования и T-, и B-лимфоцитов. Нарушается процесс опускания тимуса с шеи в средостение. В нем резко снижено количество лимфоцитов. Их также мало в лимфатических узлах (рис. 6Б), селезенке, лимфоидной ткани кишечника и периферической крови. В сыворотке отсутствуют иммуноглобулины (табл. 7). Недостаточность и клеточного, и гуморального иммунитета является причиной разнообразных тяжелых инфекционных (вирусных, грибковых, бактериальных) заболеваний (табл. 8), возникающих сразу после рождения, что приводит к ранней гибели (обычно на первом году жизни).

Тяжелый комбинированный иммунодефицит представляет собой несколько различных врожденных болезней. Все они характеризуются нарушением дифференцировки стволовых клеток. Большинство больных имеют аутосомно-рецессивную форму (швейцарский тип); у некоторых – рецессивная форма, связанная с Х-хромосомой. Более половины пациентов с аутосомно-рецессивной формой имеют недостаток фермента аденозин-дезаминазы (АДА) в клетках. При этом не происходит преобразование аденозина в инозин, что сопровождается накоплением аденозина и его лимфотоксических метаболитов. У некоторых пациентов с тяжелым комбинированным иммунодефицитом обнаруживается недостаток нуклеотидфосфолипазы и инозинфосфолипазы, что также приводит к накоплению лимфотоксических метаболитов. Отсутствие АДА в амниотических клетках позволяет ставить диагноз в пренатальном периоде. Для лечения этих больных используется трансплантация костного мозга.

Гипоплазия тимуса (синдром Дай Джоджа) характеризуется недостатком T-лимфоцитов (2 на рис. 5) в крови, в тимус зависимых зонах лимфатических узлов и селезенки (рис. 6В). Общее количество лимфоцитов в периферической крови уменьшено. У больных обнаруживаются признаки недостаточности клеточного иммунитета, которые проявляются в виде тяжелых вирусных и грибковых инфекционных заболеваний в детстве (табл. 8). Развитие В-лимфоцитов обычно не нарушено. Активность T-хелперов практически отсутствует, однако концентрация иммуноглобулинов в сыворотке обычно нормальная (табл. 7). При тимусной гипоплазии генетические дефекты не выявлены. Это состояние характеризуется также отсутствием паращитовидных желез, неправильным развитием дуги аорты и лицевого черепа. При отсутствии паращитовидных желез наблюдается выраженная гипокальциемия, приводящая к смерти в раннем возрасте.

T-лимфопения при синдроме Незелофа сочетается с нарушением их функции. Предполагается, что это происходит в результате нарушения созревания Т-клеток в тимусе. Синдром Незелофа отличается от синдрома Дай Джоджа характерной ассоциацией повреждений других структур, развивающихся из третьего и четвертого глоточных карманов. Паращитовидные железы, при этом синдроме не повреждаются. Тимусная гипоплазия успешно лечится методом трансплантации человеческого эмбрионального тимуса, что восстанавливает T-клеточеный иммунитет.

Врожденная агаммаглобулинемия (болезнь Брутона) – генетически обусловленное рецессивное, связанное с Х хромосомой, заболевание, которое наблюдается главным образом у мальчиков и характеризуется нарушением образования B-лимфоцитов (3 на рис.

Дата добавления: 2014-01-11