Неинфекционные заболевания

АСФИКСИЯ

Асфиксия (от греч. а - отрицательная частица и sphygmus - пульс) в широком смысле слова это гипоксическое, сочетающееся с гиперкапнией, состояние плода или новорожденного, вызванное любой причиной. В качестве же основного заболевания асфиксию рассматривают в том случае, если в организме плода (ребенка) отсутствует патологический процесс, предшествовавший асфиксии и вызвавший ее. Асфиксия может развиться до родов, во время родов и после них.

Причинами асфиксии являются:

- в антенатальном периоде:

• аноксическое состояние матери, обусловленное заболеваниями сердечно-сосудистой системы, легких, крови и т.д.;
• острое нарушение маточно-плацентарного или плацентарно-плодного кровообращения, обусловленное отслойкой плаценты, плацентитами, обвитием и узлообразованием пуповины, пороками развития последа;

-в интранатальном периоде:

• преждевременная отслойка плаценты и другие нарушения маточно-плацентарного кровообращения;
• ее предлежание;
• нарушения кровотока по пуповине из-за: прижатия головкой плода к тазу матери в случае ее выпадения из родовых путей матери; перерастяжения пуповины, тугого ее обвития вокруг шеи плода и при истинных ее узлах.

Асфиксия сопровождается атонией стенок сосудов, особенно микроциркуляторного русла, что приводит к полнокровию органов. При микроскопическом исследовании, кроме того, выявляются стазы и петехиальные кровоизлияния, а также периваскулярный и перицеллюлярный отек, выраженный в наибольшей степени в головном мозге. В паренхиматозных органах наряду с этим определяются дистрофические изменения. В легких весьма характерным проявлением антенатальной асфиксии является аспирация элементов околоплодных вод (клеток спущенного плоского эпителия кожи плода, мекония и т.д.)

Хроническая кислородная недостаточность сопровождается нарушениями проницаемости стенок сосудов - повреждением эндотелия и базальной мембраны, что ведет к стазу, отеку, кровоизлияниям и последующим дистрофическим и некротическим изменениям в органах. Кровоизлияния обусловлены также нарушениями свертывающей и противосвертывающей систем плода (новорожденного), развитием внутрисосудистого диссеминированного свертывания. Развивающиеся при этом множественные фибриновые тромбы в микроциркуляторном русле приводят к коагулопатии потребления. Последняя вместе с нарушениями проницаемости сосудов вызывает кровоизлияния.

Макроскопически выявляется темная жидкая кровь в полостях сердца и крупных кровеносных сосудов, цианоз кожных покровов и видимых слизистых оболочек, возможны небольшие отеки серозных полостей, а также стоп, мошонки и половых губ, множественные петехиальные кровоизлияния на висцеральной и париетальной плевре, под эпикардом вокруг венечных сосудов, в септах и корковом веществе тимуса. Легкие мясистой консистенции, синевато-красного цвета, не заполняют грудной клетки, безвоздушные кусочки ткани их тонут в воде. При оживлении плода и искусственном дыхании в легких могут появиться воздушные участки. При этом иногда наблюдаются разрывы альвеол, и развивается интерстициальная эмфизема - пузырьки воздуха в интерстиции легкого и под плевральными листками.

Асфиксия может протекать с резко выраженным общим цианозом (синяя асфиксия), что наиболее характерно для хронической внутриутробной асфиксии. В том же случае, если резкие нарушения гемодинамики по типу коллапса с паралитическим расширением сосудов внутренних органов наступают остро, отмечается бледность кожных покровов (белая асфиксия).

РОДОВАЯ ТРАВМА

Это местное повреждение тканей плода в течение родового акта, возникшее вследствие действия механических сил непосредственно на плод (не на плаценту или пуповину) и проявляющееся разрывами, переломами, вывихами, размозжением тканей. Оно часто сопровождается в месте приложения этих сил местными расстройствами кровообращения (венозным застоем, отеком, стазом, кровотечением, тромбозом).

Степень повреждения плода при рождении зависит от:

1. Состояния организма ребенка:

1. степени его недоношенности или переношенности;

2. степени формирования и величины черепа (при мягкости костей и больших родничках проявления тяжелее);

3. степени формирования тканей, в том числе серповидного отростка и намета мозжечка, поскольку незрелые ткани легче рвутся из-за меньшего содержания эластических волокон и склеивающей субстанции основного вещества соединительной ткани;

2. Родовых путей матери

1. ригидности тканей родового канала;

2. изменения формы и объема таза из-за его искривления;

3. нарушения раздвигания тканей родовых путей при преждевременном разрыве плодного пузыря или маловодии, что затрудняет прохождение головки плода;

3. Динамики родового акта

1. при стремительных родах, поскольку при этом усиливается венозный застой в синусах твердой мозговой оболочки, и он не разрешается временно между схватками, чаще возникают разрывы синусов твердой мозговой оболочки и кровоизлияния;

2. при длительных родах стояние головки плода в шеечном канале матки сопровождается спастическим сокращением мышц матки в месте соприкосновения с головкой плода, что обусловливает более выраженный венозный застой в головном мозге.

Наибольшее значение при родовой травме имеют повреждения головы. Они заключаются:

• в полнокровии и отеке мягких тканей, развивающихся на идущей впереди при рождении (предлежащей) части тела ребенка. Эти изменения ("родовая опухоль"), возникающие в результате разницы между внутриматочным и атмосферным давлением, ликвидируются через 1-2 суток;
• в кровоизлияниях:

1. субпериостальных (кефалогематома), чаще в области затылочной и теменных костей (без перехода линий швов) в результате тангенциального сдвига костей по отношению к периосту и мягким тканям с последующим разрывом вен, идущих из костей в периост. Кровотечение длится до уравнения давления в гематоме и венах. Исходом является рассасывание или реже оссификация с разрастанием, иногда узловидным, кости;

2. в полость черепа вне головного мозга. Они могут локализоваться эпидурально (между костями свода и твердой мозговой оболочкой), интрадурально и субдурально (между твердой и мягкими мозговыми оболочками); первые из них возникают при разрыве серповидного отростка и/или намета мозжечка, последние происходят из вен оболочки при отрыве их от синусов;

3. в головной мозг - в его ткани, особенно в стенки желудочков, в желудочки и сосудистые сплетения. В настоящее время связь кровоизлияний этой локализации с родовой травмой окончательно не установлена;

• в повреждениях костей черепа, имеющих характер вдавления (чаще затылочной кости), сопровождающегося кровоизлияниями, и трещин. Вдавления возможны и при наложении акушерских щипцов.

Травма спинного мозга, а также межпозвоночных вегетативных ганглиев, наблюдается в основном при травме позвоночника и встречается чаще в области шестого шейного позвонка, так как он меньше других защищен мышцами.

Травма костей черепа и спинного мозга чаще является следствием акушерского вмешательства (акушерская травма).

Из внутренних органов чаще повреждается печень, где возможен разрыв паренхимы с образованием субкапсулярных гематом.

КРОВОИЗЛИЯНИЯ В ЖЕЛУДОЧКИ МОЗГА

К этим поражениям, выделяемым в качестве нозологической единицы, относят массивные кровоизлияния, обусловленные обычно сочетанием асфиксии и родовой травмы. Они развиваются также при гиперволемии в случае избыточного введения жидкостей как проявление ятрогенной патологии.

ГЕМОЛИТИЧЕСКАЯ БОЛЕЗНЬ НОВОРОЖДЕННЫХ

Она возникает при несовместимости крови матери и плода в основном по резус-фактору (мать "-", плод "+"), что приводит к гемолизу эритроцитов плода антителами матери. Это, однако, происходит лишь в некоторых наблюдениях такой несовместимости (1:200), в частности, при повторной беременности с такой несовместимостью или при иммунизации в случае гемотерапии или переливания крови, содержащей резус-фактор, подчас задолго до беременности. В результате гемолиза эритроцитов происходит накопление гемосидерина клетками системы мононуклеарных фагоцитов в печени, органах лимфоидной системы и других. Происходит также накопление непрямого билирубина в крови и отложение его, в частности, в ЦНС, особенно в подкорковых узлах с их повреждением и последующим желтушным окрашиванием. Одновременно усиливается компенсаторное экстрамедуллярнос кроветворение - преимущественно эритропоэз в факультативно кроветворных органах, особенно в печени. Помимо этого наблюдается повышение проницаемости стенок кровеносных сосудов, сопровождающееся кровоизлияниями и отеком мягких тканей из-за выпотевания жидкой части крови, обусловленного в первую очередь гипопротеинемией из-за нарушения функции печени.

В зависимости от тяжести течения гемолитической болезни и давности ее ко времени рождения ребенка, поскольку она может возникнуть в разные периоды внутриутробного развития, выделяют ряд форм:

• анемическую, которая характеризуется бледностью кожи и внутренних органов, небольшой пастозностью тканей и умеренным эритробластозом, желтухи нет;
• желтушную форму (желтуха новорожденных) часто сопровождающуюся поражением головного мозга - билирубиновой энцефалопатией;
• отечную форму, которая является наиболее тяжелой и характеризуется, помимо отеков, выраженного эритробластоза и гемосидероза, энцефалопатией. Эта форма выявляется преимущественно у антенатально погибших плодов и возникает при наиболее массивном и раннем проникновении антител в организм зародыша.

Патологическая анатомия. Патологоанатомические изменения при внутриутробной смерти 5-7-месячного плода скудные: изучение их затруднено вследствие мацерации и аутолиза тканей и органов плода.

Аутолиз (от греч. autos - сам, lysis - растворение) - распад тканей организма, происходящий в стерильных условиях под влиянием собственных ферментов этих тканей. Ферменты аутолиза (катепсины и др.) активизируются только при незначительных сдвигах рН среды в кислую сторону, поэтому их действие проявляется при прекращении аэробных окислительных процессов в погибших тканях. Мацерация (от лат. maceratio - размачивание) - размягчение, размачивание тканей. У внутриутробно погибшего плода мацерация происходит под влиянием околоплодных вод.

У плода отмечаются отеки лица, умеренное увеличение печени, селезенки. Микроскопически удается обнаружить незрелые формы эритроцитарного ряда в капиллярах легкого, так как легкие меньше подвержены аутолизу и мацерации.

При отечной форме кожа новорожденного бледная, полупрозрачная, блестящая, частично мацерированная, местами с петехиальными кровоизлияниями. Подкожная клетчатка, ткань мозга и его оболочки резко отечны, в полостях тела - транссудат. Печень значительно увеличена, масса селезенки может увеличиваться в 4-6 раз по сравнению с нормой. Вилочковая железа атрофичная. Сердце увеличено за счет гиперплазии миокарда. Масса легких уменьшена. Замещены формирование ядер окостенения и общее развитие плода. Микроскопически обнаруживается эритробластоз - очаги экстрамедуллярного кроветворения, состоящие преимущественно из эритробластов в печени, селезенке, лимфатических узлах, почках, вилочковой железе. В печени, надпочечниках, головном мозге отмечаются кровоизлияния, дистрофические и некробиотические изменения с плазматическим пропитыванием и фибриноидным некрозом стенки мелких сосудов. Изменения в мозге соответствуют гипоксической энцефалопатии. Как исход некрозов в печени развивается очаговый фиброз. Гемосидероз выражен умеренно. В почках даже доношенных плодов отмечается широкая зона эмбриональных клубочков.

При анемической форме чаще у недоношенных отмечается общая бледность кожных покровов и видимых слизистых оболочек, иногда небольшая пастозность тканей. Желтухи нет. Имеется малокровие внутренних органов. Печень и селезенка увеличены незначительно, микроскопически в них обнаруживается умеренно выраженный эритробластоз. Дети чаще умирают от присоединившейся пневмонии.

При тяжелой послеродовой желтушной форме желтуха появляется к концу первых или на вторые сутки после рождения и быстро нарастает. Если не принять соответствующих мер (обменные переливания крови), у новорожденного развивается тяжелое повреждение головного мозга - билирубиновая энцефалопатия. Проникновение непрямого токсичного билирубина в головной мозг вызывает повреждение ганглиозных клеток, вплоть до их гибели преимущественно в подкорковых отделах - гиппокампе, ядрах дна ромбовидной ямки, нижних оливах, гипоталамическом ядре, бледном ядре, зубчатом ядре мозжечка. Могут повреждаться и клетки коры полушарий большого мозга. Перечисленные ядра интенсивно окрашиваются билирубином в охряно-желтый цвет и при вскрытии на фоне общей желтухи определяется ядерная желтуха. Тяжесть повреждения головного мозга усугубляется гипоксией, наступающей в результате повреждений мелких сосудов головного мозга. В печени, кроме эритробластоза и распространенного гемосидероза, имеются желчные стазы и тромбы, иногда даже с образованием желчных камней, в почках - билирубиновые инфаркты. Селезенка увеличена, плотна, коричнево-красного цвета вследствие отложения гемосидерина. Распространенность и объем очагов эритробластоза выражены меньше, чем при отечной форме. У детей, перенесших гемолитическую болезнь, могут остаться значительные дефекты развития ЦНС, вплоть до полной идиотии.

ГЕМОРРАГИЧЕСКАЯ БОЛЕЗНЬ НОВОРОЖДЕННЫХ

В понятие геморрагической болезни новорожденных входит клинико-анатомический синдром, характеризующийся внутренними и внешними кровоизлияниями, возникающими у новорождённых в первые дни после рождения. Объем кровоизлияний колеблется в широких пределах - от незначительных на коже и слизистых оболочках до смертельных - во внутренние органы.

Этиология и патогенез. Происхождение болезни связано с наследственностью или влиянием экзогенных факторов, например приема беременной или кормящей женщиной каких-либо лекарств, инфекционных болезней новорожденного и др. Механизм развития этой болезни связан с: коагулопатией, (повреждение плазменных факторов свертывания крови); тромбоцитопатией (повреждение тромбоцитарного ростка кроветворения); ангиопатией (повреждение сосудистой стенки).

У новорожденных, особенно недоношенных, и в норме уменьшена концентрация фибриногена, активность протромбина, V, VII, VIII, IX, X, XII, XIII факторов, а также уменьшено число тромбоцитов. Имеется повышение проницаемости сосудистой стенки из-за рыхлости основного вещества и небольшого содержания эластических волокон соединительной ткани и гиповитаминоза К. Однако кровоизлияний в норме не происходит благодаря высокой способности новорожденного приспосабливаться к изменившимся условиям внеутробного существования и они появляются только при увеличивающейся нагрузке в условиях патологии.

Геморрагическая болезнь встречается у 1-5% новорожденных, чаще у недоношенных. Типично появление кровоизлияний в первые 3 дня после рождения в виде кровотечений из остатка пуповины, кровавой рвоты (haematemesis), мелены - появление крови в испражнениях при кровотечении в полость кишечника, гематурии, наличия крови в мокроте, кровоизлияний на коже, слизистых оболочках, во внутренних органах.

Патологическая анатомия. Легочные кровоизлияния иногда могут занимать всю долю, часть доли или сегмент легкого. На разрезе поверхность очагов суховата, черно-красного цвета, может быть зернистой. На плевре видны пятнистые или линейные кровоизлияния. Микроскопически кровоизлияния обнаруживаются в области соединительнотканных перегородок и плевральных листков, в просвете альвеол, изредка - в виде муфт в перибронхиальной ткани. В печени, как правило, развиваются субкапсулярные значительные гематомы, иногда с прорывом в брюшную полость. В надпочечниках имеются массивные гематомы, они могут быть двусторонними. В почках обнаруживаются крупнопятнистые кровоизлияния в коре и мозговом веществе. Источником кровоизлияний в желудочно-кишечный тракт являются диапедезные кровотечения из капилляров слизистой оболочки, вызывающие эрозии. От истинной мелены (melena vera) следует отличать ложную (melena spuria), возникающую при заглатывании крови из родовых путей матери во время родов.

Исход зависит от вида геморрагической болезни, лежащего в основе геморрагического синдрома. Вид геморрагической болезни (синдрома) определяется только на основании клинико-анатомических сопоставлений, так как патологоанатомические изменения почти однотипны. К наследственным, связанным с половой хромосомой, рецессивным коагулопатиям относятся все типы гемофилии, которыми болеют мальчики. Относительно характерными являются массивные кровоизлияния в суставы, массивные кефалогематомы. Приобретенной коагулопатией считают синдром внутрисосудистого диссеминированного свертывания крови (ДВС-синдром), наблюдающийся при внутриутробной асфиксии, гиалиновых мембранах легких, инфекционных заболеваниях. Сначала в сосудах органов (преимущественно легких, надпочечников и др.) образуются множественные фибриновые тромбы, вслед за чем развиваются дефицит фибрина и множественные кровоизлияния в результате коагулопатии потребления. К врожденным тромбоцитопениям неясной этиологии относится амегакариоцитарная тромбоцитопения с пороками развития и др. В костном мозге при ней отсутствуют мегакариоциты. К приобретенным тромбоцитопатиям относятся синдром Казабаха-Меррита, тромбоцитопения при врожденном лейкозе, изоиммунная тромбоцитопения и др. Наследственные ангиопатии наблюдаются крайне редко, приобретенные - очень часто, особенно при внутриутробных и постнатальных инфекционных заболеваниях.

ПНЕВМОПАТИИ

Сюда относят ряд неинфекционных поражений органов дыхания, возникающих в основном у недоношенных детей. К ним относятся:

• болезнь гиалиновых мембран (гиалиновые мембраны легкого);
• отечно-геморрагический синдром;
• ателектазы легких.

Гиалиновые мембраны представляют собой уплотненные белковые массы, располагающиеся в виде колец и полуколец на стенках респираторных отделов легких. Они образуются из белков плазмы крови и состоят преимущественно из фибрина. Синдром имеет злокачественное течение: 40% новорожденных погибают через 24-36 часов от асфиксии.

Отечно-геморрагический синдром характеризуется диффузным отеком с множественными кровоизлияниями в легких, возникшими в результате нарушения проницаемости капилляров легких. Оба вида этих изменений связаны в основном с незрелостью легочной ткани и недостаточностью фибринолитических свойств легочной ткани в результате дефицита фибринолитических энзимов.

Отечно-геморрагический синдром и гиалиновые мембраны легких наблюдаются преимущественно у недоношенных и имеют одни и те же механизмы развития:

• незрелость легочной ткани с несформированными альвеолами, вызывающая снижение объема дышащей поверхности легкого;
• отсутствие или недостаточное содержание в незрелом легком сурфактанта, необходимого для расправления легкого во время вдоха и препятствующего полному спадению альвеол во время выдоха;
• снижение активности фибринолитических свойств легочной ткани вследствие незрелости его фибринолитических ферментов.

Ателектазом легких обозначают состояние, при котором полости альвеол на большем или меньшем протяжении имеют щелевидную форму, причем иногда их просвет почти неразличим. Выделяют ателектазы первичные и вторичные. Первичным ателектазом называют нерасправившееся легкое. Он может быть тотальным у недышавшего плода или очаговым при неполном расправлении легкого. Вторичные ателектазы представляют собой участки спадения легкого в основном у недоношенных детей из-за нарушения содержания сурфактанта - липопротеида, вырабатываемого эпителием легкого и недоразвития эластической ткани.

При ателектазе легкого происходит частичный сброс крови из правого сердца через овальное отверстие и артериальный проток в левое сердце и аорту, минуя легкие. В результате возникает гипоксемия, приводящая к гипоксии и нарушению обменных процессов, в том числе в мышце левого желудочка сердца.

Нарастающая гипоксия приводит к нарушению обменных процессов, в частности в миокарде левого желудочка сердца. Недостаточность левого желудочка сердца в свою очередь вызывает переполнение легочных капилляров кровью, что сопровождается повышением их проницаемости и транссудацией. Сначала транссудат скапливается в интерстиции легкого, что вызывает отек, отслоение и гибель клеток, выстилающих респираторные отделы легких. Обнажение базальной мембраны и нарастающее повышение проницаемости капиллярного русла легкого сопровождаются транссудацией белков плазмы и фибриногена не только в интерстиции легкого, но и в просвет альвеол и альвеолярных ходов. В просветах респираторных отделов фибриноген превращается в фибрин, создающий структурную основу для формирования гиалиновых мембран. В условиях сниженной фибринолитической способности легочной ткани происходит не лизис фибрина, а уплотнение его и белков плазмы с образованием гиалиновых колец, тесно прилежащих к стенкам альвеол и альвеолярных ходов. Гиалиновые мембраны легких и отечно-геморрагический синдром чаще встречаются у доношенных детей с врожденными пороками сердца, внутричерепной родовой травмой, при диабетической фетопатии.

ПНЕВМОНИИ

Наиболее часто у новорожденных развивается аспирационная пневмония. Возбудители, обычно кокки, попадают в дыхательные пути плода в интранатальном периоде вместе с аспирированным околоплодным содержимым, если оно было инфицировано, или после родов, чему часто способствует применение аппаратной искусственной вентиляции легких.

Характерный морфологический признак аспирационной пневмонии новорожденных - наличие в бронхах, альвеолярных ходах и альвеолах плотных частиц аспирированных околоплодных вод. У новорожденных, особенно недоношенных, пневмопатии часто осложняются пневмонией вирусно-бактериальной этиологии. Пневмонии у них чаще протекают с преобладанием альтеративного компонента воспаления.

Для проверки степени усвоения Вами материала "Перинатальная патология" просьба ответить на поставленные вопросы в нижеприведенных тестовых заданиях.

ТЕСТОВОЕ ЗАДАНИЕ №368
Выберите один правильный ответ. У женщины 32 лет родился мертвый ребенок с гестационным возрастом свыше 43 недель. Кожа плода сухая, шелушится. Отмечается общая гипотрофия и наличие ядер окостенения проксимального эпифиза большеберцовой и плечевой костей. Воды, пуповина и оболочки последа окрашены меконием. Описанные морфологические изменения являются проявлением патологии:

1. пренатального периода;

2. антенатального периода;

3. интранатального периода;

4. постнатального периода;

5. период прогенеза.

ТЕСТОВОЕ ЗАДАНИЕ №369
Выберите один правильный ответ. У женщины 32 лет, страдавшей ревматическим пороком сердца, с гестационным периодом 40 недель родился мертвый плод. На аутопсии макроскопически выявляется темная жидкая кровь в полостях сердца и крупных кровеносных сосудов, цианоз кожных покровов и видимых слизистых оболочек, небольшие отеки серозных полостей, а также стоп, мошонки и половых губ, единичные петехиальные кровоизлияния на висцеральной и париетальной плевре, под эпикардом вокруг венечных сосудов, в септах и корковом веществе тимуса. Легкие мясистой консистенции, синевато-красного цвета, не заполняют грудной клетки, безвоздушные кусочки ткани их тонут в воде. Морфологические изменения являются проявлением:

1. хронической асфиксии;

2. болезни гиалиновых мембран (гиалиновые мембраны легкого);

3. отечно-геморрагический синдром;

4. вторичного ателектаза легких;

5. пневмонии новорожденных.

ТЕСТОВОЕ ЗАДАНИЕ №370
Выберите один правильный ответ. У женщины 32 лет, страдавшей ревматическим пороком сердца, с гестационным периодом 40 недель родился мертвый плод. На аутопсии макроскопически выявляется темная жидкая кровь в полостях сердца и крупных кровеносных сосудов, цианоз кожных покровов и видимых слизистых оболочек, небольшие отеки серозных полостей, а также стоп, мошонки и половых губ, единичные петехиальные кровоизлияния на висцеральной и париетальной плевре, под эпикардом вокруг венечных сосудов, в септах и корковом веществе тимуса. Легкие мясистой консистенции, синевато-красного цвета, не заполняют грудной клетки, безвоздушные кусочки ткани их тонут в воде. Морфологические изменения являются проявлением патологии:

1. пренатального периода;

2. антенатального периода;

3. интранатального периода;

4. постнатального периода;

5. период прогенеза.

ТЕСТОВОЕ ЗАДАНИЕ №371
Выберите один правильный ответ. У недоношенного новорожденного ребенка на третьи сутки после рождения появились кровоизлияния на коже и слизистых оболочках, кровавая рвота (haematemesis), мелена (кровь в испражнениях) гематурия, кровь в мокроте. Эти изменения являются проявлением патологии:

1. пренатального периода;

2. антенатального периода;

3. интранатального периода;

4. постнатального периода;

5. период прогенеза.

ТЕСТОВОЕ ЗАДАНИЕ №372
Выберите один правильный ответ. У недоношенного новорожденного ребенка на третьи сутки после рождения появились кровоизлияния на коже и слизистых оболочках, кровавая рвота (haematemesis), мелена (кровь в испражнениях) гематурия, наличия крови в мокроте. Эти изменения являются проявлением:

1. гемолитической болезни новорожденных;

2. геморрагической болезни новорожденных;

3. внутриутробной асфиксии;

4. родовой травмы;

5. истинного полнокровия.

ТЕСТОВОЕ ЗАДАНИЕ №373
Выберите один правильный ответ. При микроскопическом исследовании ткани легкого умершего недоношенного ребенка, патологоанатом обратил внимание на наличие уплотненных белковых масс, состоящих преимущественно из фибрина и располагающиеся в виде колец и полуколец на стенках респираторных отделов легких. Макроскопически легкие были плотноваты, маловоздушные с единичными мелкоточечными субплевральными кровоизлияниями. Содержание сурфактанта в ткани легких соответствовало норме. Какой вид пневмопатии из нижеперечисленных имел место?

1. фибринозная пневмония;

2. отечно-геморрагический синдром легких;

3. болезнь гиалиновых мембран (гиалиновые мембраны легкого);

4. первичный ателектаз легких;

5. вторичный ателектаз легких.

ТЕСТОВОЕ ЗАДАНИЕ №374
Выберите один правильный ответ. При аутопсии плода выявлена эпидуральная (между костями свода и твердой мозговой оболочкой) гематома, возникшая в результате разрыва серповидного отростка и намета мозжечка. Эти изменения являются проявлением патологии:

1. пренатального периода;

2. антенатального периода;

3. интранатального периода;

4. постнатального периода;

5. период прогенеза.

ТЕСТОВОЕ ЗАДАНИЕ №375
Выберите один правильный ответ. При аутопсии плода выявлена эпидуральная (между костями свода и твердой мозговой оболочкой) гематома, возникшая в результате разрыва серповидного отростка и намета мозжечка. Эти изменения являются проявлением:

1. гемолитической болезни новорожденных;

2. геморрагической болезни новорожденных;

3. внутриутробной асфиксии;

4. родовой травмы;

5. истинного полнокровия.

ЛЕКЦИЯ № 21

ПРЕНАТАЛЬНАЯ (АНТЕНАТАЛЬНАЯ) ПАТОЛОГИЯ

Актуальность темы лекции.

Прежде чем приступить к изучению темы настоящей лекции необходимо вспомнить некоторые общие философские понятия из курса биологии и гистологии, в частности, что такое онто- и филогенез, а также этапы нормального развития плода.

Онтогенез – это процесс индивидуального развития организма от момента его зарождения до смерти.

Термин “онтогенез” введен известным немецким ученым Э.Геккелем в связи с формулировкой основного биологического закона, согласно которому онтогенез есть краткое и сжатое повторение филогенеза – процесса исторического развития органического мира (отдельных типов, классов, отрядов, семейств, родов, видов живых организмов).

В основе онтогенеза лежит цепь строго определенных последовательных биохимических, физиологических и морфологических изменений, специфических для каждого из периодов индивидуального развития организма.

В соответствии с этими изменениями онтогенез принято делить на эмбриональный (зародышевый, или пренатальный) период и постэмбриональный (послезародышевый, или постнатальный). Первый охватывает время от оплодотворения до рождения, второй – от рождения до смерти.

Общепризнано, что организмы, размножающиеся половым путем, зарождаются в момент оплодотворения яйцеклетки сперматозоидами, в результате чего образуется зародыш. Некоторые исследователи выделяют еще предзародышевую стадию онтогенеза, соответствующую формированию яйцеклетки и и сперматозоидов, которая во многом определяет последующее развитие зародыша.

В результате первоначального деления оплодотворенной яйцеклетки (зиготы) возникает клеточная масса (бластоциста), состоящая из внутренней клеточной массы (эмбриональный диск), окруженной наружным слоем (трофобластом). Клетки трофобласта активно пенетрируют эндометрий и формируют плаценту. Клетки эмбрионального диска являются тотипотентными (то есть обладают способностью дифференцироваться в любой тип клеток организма). В результате первоначальной дифференцировки образуются три первичных зародышевых листка: эктодерма, мезодерма, энтодерма, из которых затем образуются различные органы организма в результате деления, организации и дифференцировки составляющих их клеток. Скопление примитивных клеток, из которых в дальнейшем развивается орган, названо закладкой органа. Полностью развитый орган составлен из высокодифференцированных клеток, выполняющих специфическую функцию и имеющих ограниченную способность к делению. Большинство органов человека окончательно формируется и функционирует уже к моменту рождения. Одни органы, такие как сердце, полностью формируются еще во внутриутробной жизни, а другие, например, легкие — продолжают развиваться еще в течение 3-4 недель после рождения. Мозг продолжает развиваться после рождения, достигая зрелости к семилетнему возрасту. Половое развитие происходит во время пубертатного периода.

Понятие “пренатальная (антенатальная) патология” включает в себя все патологические процессы и состояния человеческого зародыша от момента оплодотворения и до рождения ребенка. Пренатальный период человека исчисляется 280 днями, или 40 неделями, после чего наступают роды.

Нормальное развитие плода. В результате первоначального деления оплодотворенной яйцеклетки (зиготы) возникает клеточная масса (бластоциста), состоящая из внутренней клеточной массы (эмбриональный диск), окруженной наружным слоем (трофобластом). Клетки трофобласта активно пенетрируют эндометрий и формируют плаценту. Клетки эмбрионального диска являются тотипотентными (то есть обладают способностью дифференцироваться в любой тип клеток организма). В результате первоначальной дифференцировки образуются три первичных зародышевых листка: эктодерма, мезодерма, энтодерма, из которых затем образуются различные органы организма в результате деления, организации и дифференцировки составляющих их клеток. Скопление примитивных клеток, из которых в дальнейшем развивается орган, названо закладкой органа. Полностью развитый орган составлен из высокодифференцированных клеток, выполняющих специфическую функцию и имеющих ограниченную способность к делению. Большинство органов человека окончательно формируется и функционирует уже к моменту рождения. Одни органы, такие как сердце, полностью формируются еще во внутриутробной жизни, а другие, например, легкие — продолжают развиваться еще в течение 3-4 недель после рождения. Мозг продолжает развиваться после рождения, достигая зрелости к семилетнему возрасту. Половое развитие происходит во время пубертатного периода.

Все развитие, начиная от созревания половой клетки (гаметы) до рождения зрелого плода, делят на два периода:

1) период прогенеза;
2) период киматогенеза (от греч. kyema — зародыш).

Период прогенеза соответствует созреванию гамет (яйцеклеток и сперматозоидов) до оплодотворения. В этот период возможно возникновение патологии гамет — гаметопатии.

Период киматогенеза — соответствует периоду от оплодотворения до родов. В нем различают три периода:

а) бластогенез — период от оплодотворения до 15 дня беременности. В этот период идет дробление яйца, заканчивается образованием эмбриобласта и трофобласта;

б) эмбриогенез — период с 16 дня до 75 дня беременности, идет основной органогенез и образуется амнион и хорион;

в) фетогенез — период с 76 дня по 280 день беременности, происходит дифференцировка и созревание тканей плода, образование плаценты, а также рождение плода. Фетогенез в свою очередь делится на

—ранний фетальный период (76-180 день беременности);
—поздний фетальный период (181-280 день беременности).

К концу раннего фетального периода незрелый плод приобретает жизнеспособность. Поздний фетальный период завершается созреванием плода с одновременным старением плаценты. С периодом киматогенеза совпадает период киматопатии.

ГАМЕТОПАТИИ

Понятие “гаметопатии” охватывает все виды повреждений мужской и женской гаметы (яйцеклетки и сперматозоида), возникающие во время ово- и сперматогенеза до оплодотворения. Гаметопатии обусловлены, главным образом, мутациями. Термин “мутации” широко используется для обозначения любых стабильных врожденных генетических изменений, несмотря на то, связаны они или нет с определяемыми структурными нарушениями в хромосомах. В зависимости от того, в каких структурах наследственного аппарата гаметы произошла мутация возможно развитие различных мутаций: генных, хромосомных или геномных.

Нормальный хромосомный набор: Нормальные клетки человека имеют 46 хромосом: 22 пары аутосом и две половые хромосомы. По одной хромосоме в каждой паре человек получает от каждого родителя.

Половые хромосомы — это пара Х хромосом у женщин и Х и Y хромосомы у мужчин. Генетический пол может быть установлен при исследовании кариотипа (этот метод является наиболее точным) или при исследовании клеток на наличие телец Барра. Когда в клетке присутствует две Х хромосомы (как у нормальной женщины), одна из них (тельце Барра) инактивируется и конденсируется на ядерной мембране. Отсутствие тельца Барра свидетельствует о наличии только одной Х хромосомы (у нормального мужчины (XY) и при синдроме Тернера (ХО)). Тельца Барра наиболее легко определяются в мазках многослойного эпителия, которые получают путем соскабливания буккальной слизистой оболочки. Y хромосому можно выявить в интерфазном ядре из-за сильной ее флуоресценции в ультрафиолетовом свете после предварительной окраски квинакрином. Данный метод является одним из способов определения генетического пола.

Гаметы являются носителями генов, унаследованных ими не только от родителей, но и от всех отдаленных предков. Тяжелые повреждения гамет могут вести к их гибели, развитию бесплодия, спонтанных абортов и выкидышей. Гамета с дефектом гена или генов может стать источником наследственных пороков развития или заболеваний.

НАРУШЕНИЯ РАЗВИТИЯ ПЛОДА В РЕЗУЛЬТАТЕ ГЕНЕТИ-ЧЕСКИХ ПОВРЕЖДЕНИЙ. ХРОМОСОМНЫЕ АБЕРРАЦИИ.

Механизмы хромосомных аберраций:

— Нерасхождение гомологичных хромосом происходит при первом мейотическом делении, в результате которого образуются гаметы. Таким образом, одна гамета получает пары хромосом, а вторая не получает ни одной. После второго мейотическоо деления образующиеся гаметы содержат 24 или 22 хромосомы. Такие гаметы называются анэуплоидными (количество хромосом в них не равно 23, нормальному гаплоидному набору человека). При оплодотворении анэуплоидной гаметы нормальной образуется анэуплоидная зигота, имеющая или три одинаковые хромосомы (трисомия) или только одну (моносомия). Трисомия или моносомия половых хромосом обычно совместима с жизнью, например, синдром Клайнфельтера (ХХY), синдром Тернера (ХО). При аутосомной моносомии теряется огромное количество генетического материала, поэтому она обычно летальна. Некоторые аутосомальные трисомии (21, 13 и 18) совместимы с жизнью, но связаны с тяжелыми нарушениями.

— Нерасхождение хромосом на ранних этапах развития зиготы приводит и развитию мозаицизма: присутствию в организме человека двух или более генетически различных клеточных популяций. Фенотипические проявления нарушений колеблятся от нормы к классическим проявлениям хромосомных аберраций. Так, например, у человека с мозаичным кариотипом Тернера (45,Х/46,ХХ) проявления будут колебаться от признаков нормальной женщины до проявлений классического синдрома Тернера (45,ХО).

— Делеция — это потеря части хромосомы в результате ее разрыва. Большинство делеций летальны в результате потери огромной части генетического материала. Делеция короткого плеча 4 и 5 хромосом приводит к развитию хорошо изученных синдромов (синдром Вольфа и синдром кошачьего крика соответственно). Частичная делеция хромосом часто определяется в опухолевых клетках (см. Общее учение об опухолях и Опухоли из кроветворной ткани).

— Транслокация — это перенос отдельного сегмента одной хромосомы в другую хромосому. При сбаласнсированной транслокации весь генетический материал сохраняется и остается фунционально способным, поэтому фенотипических проявлений нет. Наиболее известной сбалансированной транслокацией является перенос целой 21-ой хромосомы в 14-ую хромосому. Такие люди имеют 45 хромосом с отсутствием одной 14 и одной 21 хромосомы и наличием ненормальной большой хромосомы, содержащей материал обоих хромосом (14 и 21); в основном поражаются мужчины, кариотип которых обзначается как 45,XY, t(14; 21). У таких людей могут формироваться аномальные гаметы, в результате чего у потомков может развиваться моносомия 21 (несовместимая с жизнью) или транслокационный тип синдрома Дауна. Другие типы сбалансированных транслокаций являются причиной привычных, или повторяющихся абортов.

—Изменения в единичном нуклеотиде — проявляются нарушением расшифровки триплетного кода, но не вызывает определяемых структурных изменений в хромосомах. Эти нарушения названы болезнями единичного нуклеотида.

ПРИЧИНЫ ХРОМОСОМНЫХ АБЕРРАЦИЙ

Большинство хромосомных дефектов происходит “случайно”, то есть без видимой причины, но в некоторых случаях она может быть установлена:

Увеличение возраста матери — при увеличении возраста матери происходит учащение случаев нерасхождения хромосом, подтверждением чего является трисомия 21-ой хромосомы (синдром Дауна). Риск трисомии 21-ой хромосомы, который составляет 1:1500 живорожденных у женщин в возрасте моложе 30 лет, увеличивается до 1:30 у женщин старше 45 лет. Поэтому беременным женщинам старше 35 лет настоятельно рекомендуется производить хромосомный анализ клеток плода, полученных при амниоцентезе. Увеличение материнского возраста также связано с другими синдромами нерасхождения хромосом, например, синдром Кляйнфельтера.

Ионизирующее излучение — увеличение количества случаев хромосомных аберраций наблюдалось у людей, выживших после атомной бомбардировки Хиросимы и Нагасаки. Не существует “безопасной” дозы ионизирующй радиации, поэтому диагностическое рентген-исследование брюшной полости у беременных дожно производиться только в исключительных случаях.

Медикаменты и другие химические вещества являются менее частой причиной структурных изменений хромосом. Использование противоопухолевых лекарств, которые нарушают синтез ДНК, в ранние сроки беременности могут привести к гибели плода. Множество широко используемых лекарств, в том числе и аспирин, вызывают изменения кариотипа в тканевых культурах; однако такой эффект in vivo не описан.

НАИБОЛЕЕ ЧАСТЫЕ АУТОСОМНЫЕ НАРУШЕНИЯ

Синдром Дауна является наиболее частым аутосомным нарушением (1:700 живорожденных). Он возникает в результате наличия третьей 21 хромосомы, что приводит к развитию характерных клинических проявлений. Дети имеют характерный косой разрез глаз с уплощенным профилем, кососмотрящие глаза, резко выраженные вертикальные кожные складки, прикрывающие медиальный угол глазной щели, так называемое сходство с лицами азиатов, раньше называемое “монголоидным”. Постоянным признаком является отставание в умственном развитии. 30% пациентов имеют врожденные пороки сердца, наиболее часто — дефект межжелудочковой перегородки. Также у этих больных повышена заболеваемость различными инфекциями, язвами двенадцатиперстной кишки и острой лейкемией. У пациентов, доживающих до взрослого возраста (50% и более) часто развивается пресенильная деменция с признаками болезни Альцгеймера. При этом в очагах повреждения накапливается бета-амилоид; предполагается, что ген бета-амилоида расположен в 21 хромосоме. Мужчины с синдромом Дауна обычно бесплодны, а женщины могут рожать детей. Потомки матерей с синдромом Дауна могут быть нормальными, потому что лишняя 21 хромосома содержится не во всех гаметах.

Синдром Эдварда — трисомия 18 хромосомы (47, ХХ/ХY, +18) встречается редко. Клинически он проявляется отставанием в физическом и умственном развитии, сопровождаемым характерными физическими недостатками, такими как “стопа рокера” и сжатые в кулаки руки с перекрещивающимися пальцами. В результате тяжелых поражений дети редко выживают более года.

Синдром Патау — трисомия 13 хромосомы (47, ХХ/ХY, +13) также встречается редко. Большинство детей умирает сразу после рождения. Трисомия 13 хромосомы характеризуется нарушением развития подкорковых структур мозга (отсутствие обонятельных луковиц, слияние лобных долей и единственный желудочек головного мозга) и срединных структур лица (расщепление губы, расщепление твердого неба, дефекты носа, единственный глаз [циклоп]).

Синдром кошачьего крика (сri du chat) — это нарушение вызвано делецией короткого плеча 5 хромосомы. Мяуканье и звуки подобные кошачьему крику типичны для этой патологии. Часто наблюдается отставание в умственном развитии и пороки сердца. Срок жизни таких больных незначительно выше, чем у пациентов с трисомией 18 и 13 хромосом.

НАИБОЛЕЕ ЧАСТЫЕ АНОМАЛИИ ПОЛОВЫХ ХРОМОСОМ

Синдром Кляйнфельтера (тестикулярная дисгенезия) — встречается довольно часто, приблизительно 1:600 живорожденных мальчиков. Обычно причиной является нерасхождение Х-хромосом у матери ребенка, что проявляется наличием лишней Х-хромосомы (47, ХХY), реже больные с синдромом Кляйнфельтера могут иметь две и более лишних Х-хромосом (48, ХХХY или 49, ХХХХY). Y-хромосома контролирует дифференцировку яичек из примитивных закладок, в результате чего формируется мужской фенотип. До пубертатного периода никаких клинических проявлений не наблюдается. Лишняя Х-хромосома нарушает нормальное развитие яичек в пубертатном периоде неизвестным способом. Яички остаются маленькими и не продуцируют сперматозоиды, больные обычно бесплодны. Уровень тестостерона в крови низкий, что приводит к нарушению развития вторичных половых признаков. У больных имеется склонность к высокому росту (тестостерон ускоряет окостенение эпифизов) и евнухоидный внешний вид с высоким голосом, маленьким пенисом и ростом волос по женскому типу. Также иногда наблюдается гинекомастия. Иногда наблюдается снижение интеллекта. Диагноз синдрома Кляйнфельтера может быть установлен при нахождении телец Барра в соскобах буккального эпителия у лиц, имеющих мужской фенотип или при анализе кариотипа.

Синдром Тернера (яичниковая дисгенезия) — встречается довольно часто, приблизительно 1:2500 живорожденных девочек. Он развивается в результате расхождения Х-хромосом у любого из родителей, что приводит к отсутствию одной Х-хромосомы (45, ХО). Примерно у половины пациентов с синдромом Тернера обнаруживается мозаицизм (45, ХО/46, ХХ) в результате нерасхождения Х-хромосом на ранних стадиях развития эмбриона. В некоторых случаях вторая Х-хромосома присутствует, но в ней выявляются тяжелые нарушения (изохромосома, частичная делеция и др.).

Потеря второй Х-хромосомы обычно приводит к гибели плода. У выживших детей наблюдается лимфэдема шеи, которая присутствует и у взрослых, приводя к формированию толстой шеи. Часто наблюдаются врожденные аномалии сердца (наиболее часто — коарктация аорты), низкий рост, ожирение и нарушения строения скелета. Интеллект не нарушен. В присутствии одной Х-хромосомы (и отсутствии Y-хромосомы) примитивные половые железы развиваются как яичники. Отсутствие второй Х-хромосомы приводит к нарушению развития яичников в пубертатном периоде. Яичники остаются маленькими и в них не обнаруживаются примордиальные фолликулы. Также нарушается синтез эстрогенов, что проявляется нарушением эндометриального цикла (аменоррея) и слабым развитием женских вторичных половых признаков.

Диагноз может быть поставлен при отсутствии телец Барра в соскобах буккального эпителия у лиц, имеющих женский фенотип или при анализе кариотипа.

Синдром ХХХ (“суперженщины”) — присутствие третьей Х-хромосомы у женщин. Большинство пациентов являются нормальными. У некоторых наблюдаются нарушения умственного развития, нарушения менструального цикла и снижение фертильности (плодовитости).

Синдром ХYY — присутствие лишней Y-хромосомы у мужчин. Большинство пациентов нормальные. У некоторых может наблюдаться агрессивность поведения и легкое отставание в умственном развитии, распространенность — 1:1000 живорожденных мальчиков.

Синдром нестабильности Х-хромосомы — при этом синдроме наблюдается отставание в умственном развитии у 80% мужчин, имеющих поврежденную Х-хромосому, а у женщин — только30% (вероятнее всего, в результате предпочтительной инактивации поврежденной Х-хромосомы). Аномалия заключается в необычно большом количестве повторений нуклеотидных триплетов на самом конце длинного плеча Х-хромосомы (Хq27). Частота распространения может достигать 1:1000 у мужчин и 1:2000 — у женщин.

ГЕННЫЕ НАРУШЕНИЯ, ПЕРЕДАЮЩИЕСЯ ПО ЗАКОНАМ МЕНДЕЛЯ

Генные пороки могут наследоваться по:

—аутосомно-рецессивному типу (порок возникает при условии, что мутантный ген унаследован от отца и матери, которые могут быть здоровы);
—аутосомно-доминантному типу (мутантный ген передается от одного из родителей, который страдает аналогичным пороком).

Аутосомные доминантные болезни (таблица 1): большинство аутосомных доминантных заболеваний не являются смертельными, больные доживают до взрослого возраста и могут передавать аномальный ген потомству. Однако, иногда наблюдаются спорадические (несемейные) случаи в результате новых мутаций. Характеристиками многих аутосомных болезней являются вариация частоты, с которой аномальный ген проявляется себя клинически в виде болезни (пенетрантность) и степень выраженности этих клинических проявлений у различных индивидуумов (экспрессивность).

Таблица 1

Наиболее важные врожденные заболевания¹

Доминантный	Хромосомы^2	Рецессивный
Семейная гиперхолестеринемия			Серповидноклеточная анемия
Поликистоз почек (взрослый тип)			Альфа таллассемия
Наследственный эллиптоцитоз	, 2		Бета таллассемия
Нейрофиброматоз (I тип)			Кистозный фиброз (муковисцедоз)
Наследственный сфероцитоз	, 14
Болезнь Von Willebrand			Болезнь Gaucher
Синдром Ehler-Danlos			Семейный гемохроматоз
Опухоль Вильмса			Недостаточность миелопероксидазы
Семейный полипоз кишечника			Болезнь Tau-Sach
Ретинобластома			a1-антипротеазная недостаточность
Синдром Марфана			Фенилкетонурия
Ахондроплазия			Альбинизм
Синдром незавершенного остеогенеза			Болезнь Вильсона
Острая перемежающаяся порфирия			Галактоземия
	Болезни накопления гликогена
Хорея Хантингтона			Болезнь Hurler
	Алкаптонурия
Врожденная геморрагическая телеанги- эктазия			Метахроматическая лейкодистрофия
Семейный амилоидоз

¹Упорядочено по частоте встречаемости, наиболее распространенные — вверху (»1:100), менее распространенные — внизу (»1:100000). Всего найдено около 2000 заболеваний, имеющих аутосомно-доминантный тип наследования, около 700 с аутосомно-рецессивным типом и более 200 со связанным с Х-хромосомой типом наследования.
²Локализация в хромосомах (если известна).

Аутосомные рецессивные заболевания (таблица 1): большинство аутосомных рецессивных заболеваний характеризуется недостаточностью ферментов, что приводит к биохимическим дефектам, которые называются врожденной “ошибкой” (нарушения) метаболизма. У людей с гетерозиготным генотипом (носителей) уровень этих энзимов или других нормальных протеинов может быть снижен, но не проявляться в виде болезни (один ген остается функционирующим). При гомозиготном генотипе болезнь развивается в результате недостатка важных белков (например, гемоглобина А при талассемии), присутствия патологических продуктов (например, гемоглобина С при серповидноклеточной анемии) или накопления токсических метаболитов в ферментных системах в результате отсутствия определенных энзимов (например, болезни накопления). При таких заболеваниях больные обычно погибают в детском возрасте, однако в некоторых случаях при соответствующем лечении больные могут доживать до преклонных годов, например, люди с фенилкетонурией могут вести нормальный образ жизни при полном исключении фениаланина из пищи. Многие аутосомные рецессивные заболевания встречаются часто в семьях с близкородственными браками.

Наиболее распространенные болезни, передающиеся по связанном с Х-хромосомой типу, представлены в таблице 2.

Таблица 2

Болезни, передающиеся по связанному с Х-хромосомой типу

Рецессивные¹ Красно-зелёная цветовая слепота² Дефицит глюкозо-6-фосфатдегидрогеназы Синдром нестабильности Х-хромосомы³ Мышечная дистрофия Duchenn Гемофилия А (дефицит VIII фактора) Агаммаглобулинемия Хроническая гранулематозная болезнь Иммунодефицит Bruton Тестикулярная феминизация Синдром Lesch-Nyhan Болезнь Фабри Болезнь Кристмаса (дефицит IX фактора) Синдром Hunter Доминантные Гипофосфатемический рахит (витамин-D-резистентный) Псевдогиперпаратиреоидизм

¹Упорядочено по частоте встречаемости (синдром нестабильности Х-хромосомы 1:1000, синдром Hunter 1:100000).
²Полная цветовая слепота (аутосомно-рецессивный тип наследования) встречается очень редко).
³Синдром нестабильности Х-хромосомы имеет следующую частоту всречаемости: 1:1000 у мужчин и 1:2000 у женщин.

ВРОЖДЕННЫЕ НАРУШЕНИЯ МЕТАБОЛИЗМА

Эти заболевания возникают в результате врожденного нарушения генов, кодирующих синтез определенных энзимов, что приводит к блокированию метаболических путей на определенном этапе. Недостаточность ферментов проявляется чаще в нарушении обмена аминокислот, липидов, углеводов и мукополисахаридов с накоплением субстратов и недостатком продукта ферментных реакций. Это может стать причиной повреждения клеток. Все эти заболевания редки. Большинство имеет аутосомно-рецессивный тип наследования, а некоторые — рецессивные, связанные с Х-хромосомой.

Нарушения обмена аминокислот (таблица 3)

Таблица 3

Примеры врожденной недостаточности ферментов, участвующих в обмене аминокислот¹

Заболевание	Аминокислота	Дефицит фермента	Клинические характеристики
Фенилкетонурия	Фенилаланин	Фенилаланин-гидроксилиза	Умеренное недоразвитие, специфический запах изо рта, экзема, повышение уровня фенилаланина в крови.
Врожденная тирозинемия	Тирозин	Оксидаза гидроксифенилпировиноградной кислоты	Цирроз печени, нарушение функции почечных канальцев; повышение уровня тирозина в крови.
Гистидинемия	Гистидин	Гистидиназа	Умственное недоразвитие, нарушения речи.
Болезнь мочи в виде кленового сиропа (кетоаминоацидурия)	Лейцин, валин, изолей- цин	Оксидаза кетокислот	Умственное недоразвитие, моча с запахом клепового сиропа.
Гомоцистинурия	Метионин, гомоцистеин	Цистатионинсинтетаза	Умственное недоразвитие, тромбэмболическая пневмония, эктопия хрусталика.

¹Все представленные заболевания имеют аутосомно-рецессивный тип наследования.

Типичным примером являются нарушения обмена фенилаланина и тирозина (рис. 1). При фенилкетонурии отсутствие фенилаланингидроксилазы препятствует преобразованию фенилаланина в тирозин. Это приводит к дефициту тирозина в клетках (с нарушением синтеза меланина и отсутсивием пигментации) и в такой же степени — накоплению фенилаланина, который является токсичным для нервных клеток (что приводит к развитию умственной недостаточности). Фенилкетонурия — это пример биохимического нарушения, которое не имеет специфических морфологических признаков в пораженных клетках. Диагноз ставится при нахождении высоких уровней фенилаланина в моче и сыворотке крови. Лечение заключается в исключении фенилаланина из рациона.

Рис.1 Врожденные нарушения метаболизма фенилаланина и трозина

Нарушения обмена липидов (болезни накопления липидов) (таблица 4)

Таблица 4

Лизосомальные (или липидные) болезни накопления

Заболевание	Дефектный энзим	Накапливающийся липид	Поражаемые ткани
Болезнь Tay-Sach	Гексозаминидаза А	GM2 ганглиозид	Мозг, сетчатка.
Болезнь Gaucher	b-глюкозидаза (глюкоцереброзидаза)	Глюкоцереброзиды	Печень, селезёнка, костный мозг, головной мозг.
Болезнь Niemann-Pick	Сфингомиелиназа	Сфингомиелин	Головной мозг, печень, селезёнка.
Метахроматическая лейкодистрофия	Арилсульфатаза А	Сульфатиды	Головной мозг, почки, печень, периферические нервы.
Болезнь Fabry	a-галактозидаза	Тригексозид церамида	Кожа, почки.
Болезнь Krabbe	Галактозилцерамид	Галактоцереброзид	Головной мозг.

Недостаток ферментов, представленных в таблице 4, приводит к нарушению родственных путей метаболизма сфинголипидов. Эта недостаточность приводит к накоплению больших количеств сложных липидов в клетках. Большинство этих энзимов является лизосомальными и аномальные липиды накапливаются во вторичных лизосомах, поэтому они еще называются лизосомальными болезнями накоплениями. За исключением болезни Фабри, которая является рецессивной и связанной с Х-хромосомой, все остальные являются аутосомно-рецессивными.

Накопление липидов наблюдается в различных клетках в зависимости от варианта заболевания. Поражение паренхиматозных клеток приводит к развитию дистрофий и некроза этих клеток. Поражение нейронов, например, при болезни Tay-Sachs и детских формах болезней Gaucher и Niemann-Pick, вызывает тяжелые нарушения умственного развития и смерть. Почечная недостаточность наблюдается при ренальной форме болезни Фабри. Более легкие формы болезней Gaucher и Niemann-Pick у взрослых приводят к накоплению липидов в ретикулоэндотелиальных клетках, что сопровождается увеличением печени и селезенки.

Диагностика:

1. Клинические проявления — при болезни Tay-Sachs липиды накапливаются в сосочке зрительного нерва, что приводит к появлению вишнево-красной метки, видимой при офтальмоскопии. При болезни Фабри наблюдается диффузное поражение кожи, а при болезни Gaucher — гепатоспленомегалия.

2. Микроскопическое исследование — при световой микроскопии пораженных тканей, таких как мозг, костный мозг, печень и селезенка, определяются аномальные клетки, увеличенные в объеме за счет накопления большого количества липидов в цитоплазме. Пораженные клетки при болезни Tay-Sachs и Niemann-Pick имеют пенистую цитоплазму. При болезни Gaucher клетки имеют характерную исчерченность цитоплазмы (“гофрированная бумага”).

При электронной микроскопии характерные включения представляют собой перерастянутые лизосомы. При болезни Tay-Sachs они завитые, при болезни Niemann-Pick они имеют вид параллельных пластинок (“тельца-зебры”), при болезни Gaucher накапливающиеся липиды упорядочены в виде поленицы дров.

Нарушения обмена гликогена (таблица 5)

Таблица 5

Болезни накопления гликогена

Тип	Дефектный энзим	Тяжесть	Поражаемые ткани
I (болезнь Gierke)	Глюкозо-6-фосфатаза	Тяжелая	Печень, почки, кишечник.
II (болезнь Pompe)	a-1,4-глюкозидаза	Летальная	Распространённое поражение, но больше всего — сердце.
III (болезнь Cori)	Амило-1,6-глюкозидаза (деполимеризующий)	Умеренная	Распространённое поражение, но больше всего — печень.
IV (болезнь Andersen)	Амило-1,4®1,6-трансглюкозидаза (полимеризующий)	Летальная	Распространённое поражение, но больше всего — печень.
V (болезнь McArdle)	Мышечная фосфорилаза	Умеренная	Скелетная мускулатура
VI (болезнь Hers)	Печеночная фосфорилаза	Умеренная	Печень
VII-XII	Очень редкие болезни	Различная	Различные

Болезни накопления гликогена связаны с недостатком ферментов, участвующих в обмене гликогена. Большинство этих болезней передается аутосомно-рецессивно и проявляются во младенческом или детском возрасте.

Гликоген накапливается в цитоплазме и может быть выявлен при электронной микроскопии в виде гранул. При обычной фиксации срезов гликоген вымывается раствором формалина. Пораженные клетки на обычных гистологических срезах при световой микроскопии выглядят пустыми. Для определения гликогена в клетках необходима фиксация в этиловом спирте и окраска кармином Беста или ШИК-реакция.

Поражение печени проявляется в виде гепатомегалии, фиброза и печеночной недостаточности; поражение сердца приводит к сердечной недостаточности. Поражение печени, например, при 1 типе, проявляется гипогликемией, так как основным источником глюкозы крови является расщепленный гликоген печени. Нарушение доставки глюкозы к скелетным мышцам проявляется судорогами и слабостью.

Нарушения обмена мукополисахаридов (мукополисахаридозы) (таблица 6)

Таблица 6

Мукополисахаридозы

Тип	Дефектный энзим	Накапливающиеся МПС	Поражаемые ткани	Тип наследования	Тяжесть
I (синдром Hurler)	a-L-идуронидаза	Гепарансульфат, дерматансульфат	Кожа, кости, роговица, мозг, печень, селезёнка.	Аутосомно- рецессивный	Тяжелая
II (синдром Hunter)	L-идуроносульфат сульфатаза	Гепарансульфат, дерматансульфат	Кожа, кости, сердце, уши, сетчатка.	Связанный с Х-хромосомой рецессивный	Средняя
III (синдром Sanfilippo)	Многие	Гепарансульфат	Мозг, кожа.	Аутосомно- рецессивный	Средняя
IV (синдром Morquio)	N-ацетилгалактозамин-5- сульфатаза	Кератансульфат, хондроитинсульфат	Кожа, мозг, кости, глаза.	Аутосомно- рецессивный	Легкая
V-VII	Редкие заболевания с поражением многих энзимов	Различные	Различные	Аутосомно- рецессивный	Легкая

Мукополисахаридозы являются редкими врожденными лизосомальными болезнями накопления, при которых недостаток лизосомальных ферментов приводит к накоплению мукополисахаридов (гликозаминогликанов) в лизосомах различных клеток. Все они передаюся аутосомно-рецессивно, за исключением синдрома Хантера, который передается рецессивно, связанно с Х-хромосомой.

Накопление гликозаминогликанов в клетках приводит к резкому увеличению размеров пораженных клеток. Поражение макрофагов и эндотелиальных клеток приводит к гепатоспленомегалии и деформациям, обусловленным изменениями в коже и костях. Могут наблюдаться специфические изменения лицевого черепа (гаргоилизм (хондроостеодистрофия, липохондродистрофия, множественный дизостоз)) является альтернативным названием синдрома Херлера). При исследовании препаратов цитоплазма пораженных клеток выглядит пустой (баллонные клетки). В клетках периферической крови гликозаминогликаны обнаруживаются в виде больших пурпурных цитоплазматических гранул (тельца Альдер-Рейли).

Также наблюдается поражение паренхиматозных клеток. Дистрофия пораженны нейронов проявляется умственной отсталостью; поражение миокарда приводит к сердечной недостаточности.

КИСТОЗНЫЙ ФИБРОЗ (МУКОВИСЦИДОЗ)

Кистозный фиброз является частым врожденным заболеванием, передающимся аутосомно-рецессивно и поражает одного из двух тысяч кавказских детей. Очень редко оно встречается у чернокожих и азиатов. Генетическим дефектом при этом заболевании является делеция трех оснований, кодирующих фенилаланин 508 в последовательности аминокислот длиной 1480 в длинном плече 7-ой хромосомы. Эта мутация определяется в 75% случаев. Около 2-5% населения США являются гетерозиготными носителями аномального гена.

Болезнь характеризуется продуцированием аномально вязкого секрета всеми железами организма. Основным дефектом является непроницаемость мембран эпителиальных клеток для ионов хлора. Ген кистозного фиброза кодирует мембранный протеин, который выступает в роли хлоридного канала. Это приводит к:

—увеличению количества солей в секрете потовых желез;
—снижению содержания воды в секретах желез дыхательной, пищеварительной систем и поджелудочной железы, что проявляетс

Дата добавления: 2014-01-11