Адренорецепторы

В 1948 г. английский фармаколог Р. Алквист высказал гипотезу о двух типах адренорецепторов. a-Адренорецепторы вызывают сужение сосудов, наиболее чувствительны к адреналину, меньше реагируют на норадреналин и очень слабо воспринимают действие изадрина (изопропилнорадреналин). β-Адренорецепторы расширяют сосуды, обладают максимальной чувствительностью к изадрину, в 10 — 50 раз слабее возбуждаются адреналином и мало реагируют на норадреналин.

Адренорецепторы локализованы на постсинаптической, пресинаптической мембранах и в органах, не получающих адренергическую иннервацию. Постсинаптические адренорецепторы имеют индексы 1 или 2, пресинаптические и внесинаптические адренорецепторы обозначаются индексом 2. Внесинаптические адренорецепторы возбуждаются циркулирующими в крови норадреналином и адреналином.

Адренорецепторы ассоциированы с G -белками. Они связывают катехоламины с помощью кармана, состоящего из высококонсервативных остатков аминокислот, расположенных в середине и во внеклеточной трети гидрофобных трансмембранных спиралей. Аминогруппа катехоламинов устанавливает ионную связь с карбоксилом аспарагиновой кислоты в 3-м трансмембранном домене. Гидроксилы катехола образуют водородную связь с остатками серина в 5-м и 7-м доменах, что необходимо для активации адренорецепторов.

Сведения о механизмах функционирования, чувствительности к агонистам и антагонистам, физиологической роли адренорецепторов представлены в табл. 13 — 15.

Постсинаптические a₁ -адренорецепторы (А, В, D) регулируют активность мембранных фосфолипаз и проницаемость кальциевых каналов L -типа. В гладких мышцах ионы кальция активируют кальмодулинзависимую киназу легких цепей миозина, что необходимо для образования актомиозина и сокращения. Только в желудке и кишечнике a₁-адренорецепторы, открывая кальцийзависимые калиевые каналы, вызывают гиперполяризацию сарколеммы и расслабление гладких мышц. Эффекты возбуждения a₁-адренорецепторов следующие:

· сокращение радиальной мышцы радужки с расширением зрачков (мидриаз; греч. amydros — темный, неясный);

· сужение сосудов кожи, слизистых оболочек, органов пищеварения, почек и головного мозга;

· повышение АД;

· сокращение капсулы селезенки с выбросом депонированной крови;

· сокращение сфинктеров пищеварительного тракта и мочевого пузыря;

· уменьшение моторики и тонуса желудка и кишечника.

Таблица 13. Адренорецепторы и их эффекторные системы

Адренорецепторы	G -белки	Эффекторный механизм
a1	G q G q Gq, Gi/Gо Gq	↑ фосфолипазы С ↑ фосфолипазы D ↑ фосфолипазы А2 ↑ Са^2+-каналов
a2	Gi G i Gо Gi/Gо	↓ аденилатциклазы ↑ К^+-каналов ↓ Са^2+-каналов (L. и N) ↑ фосфолипаз С и А2
β1	Gs	↑ аденилатциклазы ↑ Са^2+-каналов (L)
β2	Gs	↑ аденилатциклазы

Таблица 14. Адренорецепторы

Рецептор	Агонисты	Антагонисты	Локализация	Функции
a1	А ≥ НА >> И Мезатон	Празозин	Гладкие мышцы сосудов, мочеполовой системы	Сокращение
Гладкие мышцы пищеварительного тракта	Расслабление
Сердце	Повышение сократимости, аритмия
a2	А ≥ НА>> И Клофелин	Йохимбин	Нервные окончания	Уменьшение выделения НА
β-Клетки островков поджелудочной железы	Уменьшение секреции инсулина
Тромбоциты	Агрегация
Гладкие мышцы сосудов	Сокращение
β1	И > А = НА	Атенолол Метопролол	Сердце	Тахикардия, повышение проводимости и сократимости
Юкстагломерулярный аппарат почек	Секреция ренина
Жировая ткань	Липолиз
β 2	И > А >> НА Сальбутамол	Бутоксамин	Нервные окончания	Повышение выделения НА
Гладкие мышцы	Расслабление
Скелетные мышцы	Гликогенолиз, вход К^+
Печень	Гликогенолиз, гликонеогенез

Примечание. А — адреналин, НА — норадреналин, И — изадрин.

Таблица 15. Влияние вегетативной нервной системы на функции эффекторных органов

Эффекторный орган	Адренергическое влияние	Холинергическое влияние (М-холинорецепторы^1)
Тип рецептора	изменение функций^2	изменение функций^2
ГЛАЗ
Радиальная мышца радужки	a1	Расширение зрачков (мидриаз) ++	—
Круговая мышца радужки	—	—	Сужение зрачков (миоз) +++
Цилиарная мышца	β2	Расслабление для ясного видения вдали +	Сокращение для ясного видения вблизи +++
СЛЕЗНЫЕ ЖЕЛЕЗЫ	a	Повышение секреторной функции +	Повышение секреторной функции +++
СЕРДЦЕ^3
Синусный узел	β1,2	Тахикардия ++	Брадикардия +++ Вагусная остановка сердца
Предсердия	β1,2	Повышение сократимости и скорости проведения потенциала действия ++	Уменьшение сократимости, укорочение потенциала действия ++
Атриовентрикулярный узел	β1,2	Повышение автоматизма и проводимости ++	Уменьшение проводимости, атриовентрикулярная блокада +++
Система Гиса-Пуркинье	β1,2	Повышение автоматизма и проводимости ++	Действие слабое
Желудочки	β1,2	Повышение сократимости, скорости проведения потенциала действия и автоматизма +++	Незначительное уменьшение сократимости
АРТЕРИОЛЫ ^4
Коронарные	a1,2, β2	Сужение + Расширение ++	Сужение
Кожи и слизистых оболочек	a1,2	Сужение +++	—
Скелетных мышц	β2	Расширение +++	Расширение +
Мозговые	a1	Слабое сужение	—
Легочные	a1 β2	Сужение + Расширение +	—
Органов брюшной полости	a1	Сужение +++	—
Почек	a1	Сужение +++	—
ВЕНЫ	a1,2 β2	Сужение ++ Расширение ++	—
ЛЕГКИЕ
Гладкие мышцы трахеи и бронхов	β2	Расслабление +	Сокращение ++
Бронхиальные железы	β2	Уменьшение секреторной функции +	Повышение секреторной функции +++
СЛЮННЫЕ ЖЕЛЕЗЫ	a1 β	Секреция К^+ и воды + Секреция амилазы +	Секреция К^+и воды +++
ЖЕЛУДОК
Перистальтика и тонус	a1,2, β2	Уменьшение +	Повышение +++
Сфинктеры	a1	Сокращение +	Расслабление +
Секреция желудочного сока		Уменьшение	Повышение +++
КИШЕЧНИК
Перистальтика и тонус	a1,2, β1,2	Уменьшение +	Повышение +++
Сфинктеры	a1	Сокращение +	Расслабление +
Секреция кишечного сока	a2	Уменьшение +	Повышение ++
ПЕЧЕНЬ	β2	Гликогенолиз, гликонеогенез	—
ЖЕЛЧНЫЙ ПУЗЫРЬ И ЖЕЛЧНЫЕ ПРОТОКИ	β2	Расслабление +	Сокращение +
ПОДЖЕЛУДОЧНАЯ ЖЕЛЕЗА
Ацинусы	a	Уменьшение секреторной функции +	Повышение секреторной функции +++
β-Клетки островков	a 2	Уменьшение секреции инсулина ++	—
β2	Повышение секреции инсулина +
ПОЧКИ
Секреция ренина	a1, β1	Повышение ++	—
МОЧЕВОЙ ПУЗЫРЬ
Мышца дна	β2	Расслабление +	Сокращение +++
Треугольник и сфинктер	a1	Сокращение ++	Расслабление ++
МОЧЕТОЧНИК
Перистальтика и тонус	a1	Повышение	Повышение (?)
МАТКА	a1β2	Беременная: сокращение (а1), или расслабление (б2) Небеременная: расслабление (б2)	Сокращение ++
МУЖСКИЕ ПОЛОВЫЕ ОРГАНЫ	a1	Эякуляция ++	Эрекция +++
КАПСУЛА СЕЛЕЗЕНКИ	a1	Сокращение +++	—
КОЖА
Пиломоторы	a1	Сокращение +++	—
Потовые железы	—	—	Повышение секреторной функции
СКЕЛЕТНЫЕ МЫШЦЫ	β2	Повышение сократимости, гликогенолиз, вход К^+	—
ЖИРОВАЯ ТКАНЬ	β1	Липолиз +++	—

Примечание. ¹ — в гладких мышцах и железах находятся различные типы М-холинорецепторов (преобладают М₃), в сердце локализованы М₂-холинорецепторы; ² — степень изменения функций от 1+ до 3+; ³ — в сердце преобладают β₁-адренорецепторы; ⁴ — указаны преобладающие типы адренорецепторов, в артериолах органов брюшной полости и почек находятся сосудорасширяющие рецепторы дофамина.

a ₂-Адренорецепторы (А, В, С) снижают активность аденилатциклазы.

Постсинаптические a ₂-адренорецепторы суживают сосуды кожи и слизистых оболочек, тормозят моторику желудка и кишечника, уменьшают секрецию кишечного сока.

Пресинаптические a ₂-адренорецепторы по принципу отрицательной обратной связи снижают выделение норадреналина из адренергических окончаний при избытке медиатора в синаптической щели (увеличивают калиевую проводимость мембран, блокируют кальциевые каналы L- и N -типов).

Внесинаптические a ₂-адренорецепторы вызывают спазм сосудов, подавляют секрецию инсулина и повышают агрегацию тромбоцитов.

β -Адренорецепторы, активируя аденилатциклазу, повышают синтез цАМФ.

Для постсинаптических β ₁-адренорецепторов характерны следующие эффекты:

· возбуждение сердца — тахикардия, ускорение проведения потенциала действия по проводящей системе, усиление сокращений миокарда, рост потребности в кислороде (β₁-адренорецепторы повышают фосфорилирование кальциевых каналов и белка фосфоламбана, прямо открывают кальциевые каналы в миокарде, что сопровождается увеличенным входом ионов кальция и мобилизацией их из саркоплаз-матического ретикулума);

· ослабление моторики кишечника;

· секреция ренина;

· цАМФ-зависимый липолиз в жировых депо.

Постсинаптические и внесинаптические β ₂-адренорецепторы расслабляют гладкие мышцы и вызывают гипергликемию. В гладких мышцах цАМФ-зависимая протеинкиназа фосфорилирует киназу легких цепей миозина, что уменьшает чувствительность этого фермента к активирующему действию ионов кальция. Кроме того, β₂ адренорецепторы блокируют кальциевые каналы гладких мышц в результате модификации цитоскелета; регулируют экспрессию генов с задержкой апоптоза. Типичные эффекты β₂-адренорецепторов следующие:

· расширение сосудов сердца, легких и скелетных мышц;

· снижение АД;

· расширение бронхов и уменьшение секреторной функции бронхиальных желез;

· торможение моторики желудка и кишечника;

· расслабление желчного пузыря, мочевого пузыря, беременной и небеременной матки;

· усиление цАМФ-зависимых гликогенолиза и гликонеогенеза в печени, гликогенолиза в скелетных мышцах;

· повышение секреции инсулина.

Таблица 16. Классификация лекарственных средств, влияющих на адренергические синапсы (указаны основные препараты)

Адреномиметики
Адреномиметики прямого действия	a, β-адреномиметики	адреналин
a-адреномиметики	норадреналин, мезатон
β-адреномиметики	добутамин, изадрин, орципреналин
β2-адреномиметики	сальбутамол, фенотерол
Адреномиметики непрямого действия		эфедрин
Адреноблокаторы
Блокаторы адренорецепторов	a, β -адрено6локаторы	карведилол, проксодолол
a -адреноблокаторы	дигидроэрготоксин, дигидроэрготамин, ницерголин, тропафен, фентоламин
a1-адреноблокаторы	празозин, доксазозин
β-адреноблокаторы	анаприлин, надолол, окспренолол, пиндолол
β1-адреноблокаторы	атенолол, метопролол, небиволол
Симпатолитики		октадин, резерпин

Пресинаптические β₂-адренорецепторы осуществляют положительную обратную связь, стимулируя выделение норадреналина при его дефиците в синаптической щели.

Адренорецепторы имеют сходную последовательность аминокислот (у a₁ - и a₂-адренорецепторов идентичны 30 % аминокислот, у β₁и β₂-адренорецепторов — 60 %).

В сосудах и внутренних органах расположены a- и β-адренорецепторы различных типов, например, в сосудах легких обнаружено 30% β₁-адренорецепторов и 70% β₂-адренорецепторов.

Лекция 10

АДРЕНОМИМЕТИКИ

Фармакологическое действие адреномиметиков во многом аналогично эффектам раздражения постганглионарных волокон симпатических нервов. Некоторые адреномиметики оказывают влияние на ЦНС.

В 1895 г. Г. Оливер и Э. Шефер открыли способность экстракта надпочечников повышать АД. В 1899 г. был выделен гормон мозгового слоя надпочечников — адреналин (эпинефрин). В 1910г. Генри Дейл установил связь химической структуры с фармакологическим действием в ряду адреномиметиков.

Адреномиметики прямого действия являются агонистами a- и β-адренорецепторов. Адреномиметики непрямого действия возбуждают адренорецепторы опосредованно — освобождают норадреналин из пресинаптических окончаний, тормозят нейрональный захват норадреналина, ингибируют МАО.

Адреномиметики являются производными фенилалкиламина или имидазола.

Дата добавления: 2014-01-11