Хронический алкоголизм

Алкогольный синдром плода

Иммунотоксичность спирта этилового

Влияние спирта этилового на кровь

При длительном употреблении спирт этиловый, нарушая всасывание, печеночное депонирование и метаболизм витамина В₁₂и фолиевой кислоты, вызывает обратимую макроцитарную анемию. Возможны также тромбоцитопения, вакуолизация предшественников клеток красной и белой крови в костном мозге. В крови появляются безуглеводистый (десиализированный) трансферрин (соединение трансферрина с уксусным альдегидом) и ацетальдегидмодифицированный гемоглобин. В очаг воспаления тормозится миграция лейкоцитов, что уменьшает резистентность больных к инфекции.

Алкоголизм сопровождается гиперфункцией гуморальной системы иммунитета — повышаются уровень I GА и других иммуноглобулинов, отложение IgА в синусоидах печени и продукция антител к неоантигенам (алкогольный гиалин и белки, модифицированные уксусным альдегидом и свободными радикалами). Уксусный альдегид сенсибилизирует T -лимфоциты, повышая их цитотоксические свойства. Возрастает образование фактора некроза опухоли-a, интерлейкинов-1,6,8.

Алкогольный синдром плода (АСП) формируется при злоупотреблении спиртом этиловым в период беременности. Типичные симптомы АСП — несоответствие роста и развития детей их возрасту, микроцефалия, гипоплазия верхней губы, короткий нос, дефекты конечностей, сердца и половых органов. У 12% детей, рожденных матерями-алкоголиками, наблюдаются недоразвитие головного мозга и слабоумие. Нередко происходят внутриутробная гибель плода и самопроизвольные аборты.

Критическое количество спирта этилового, вызывающее пороки развития, составляет 60 — 80 г в неделю. Частота АСП в популяции — 1:300 — 1:2000, среди детей женщин-алкоголиков — 1:3.

Механизмы эмбриотоксичности и тератогенеза — мутации генов у женщин и мужчин; прямое токсическое действие спирта этилового и уксусного альдегида на процессы метаболизма у плода; нарушение кровообращения в плаценте; калорийная, белковая и витаминная неполноценность питания.

В течении алкогольной болезни выделяют три стадии:

· стадия повторных острых алкогольных интоксикаций (эпизодическое употребление алкогольных напитков в относительно умеренном количестве);

· стадия пьянства (длительное и частое употребление алкоголя с постепенным развитием влечения к спиртным напиткам, но без утраты интеллекта и формирования зависимости);

· стадия хронического алкоголизма (психическая и физическая зависимости от алкоголя, появление в крови высокой концентрации уксусного альдегида).

Около 70 % людей эпизодически употребляют алкогольные напитки. В России по данным Госкомстата (2002 г.) каждый житель ежегодно выпивает 15 л алкоголя (6 л из «подпольных источников»)[8], в Европе потребление алкоголя на одного человека составляет 9,8 л. В 80% случаев предпочтение отдается крепким напиткам. Границы безопасного употребления алкогольных напитков находятся в пределах 20 — 40 г в сутки для мужчин и 10 — 20 г для женщин (в пересчете на абсолютный спирт). Превышение этого количества на 60 — 80 г в сутки может вызывать быстрое развитие хронического алкоголизма.

Хроническим алкоголизмом страдают 5 — 10 % мужчин и 3 — 5 % женщин, у 1,5% населения были эпизоды алкогольного психоза. Особенно опасен в социальном отношении женский алкоголизм, так как матери приобщают к алкоголю детей и подростков. Два из трех подростков-мальчиков и три из четырех подростков-девочек принимают алкоголь с различной частотой. Чаще, чем два раза в неделю, пьют спиртные напитки каждый шестой мальчик и каждая восьмая девочка. В 2002г. на учете состояло бтыс. детей и 58тыс. подростков, злоупотребляющих алкоголем, 47 подростков перенесли алкогольный психоз. Массовое приобщение к алкоголю происходит в возрасте 13 — 14 лет.

Последствия систематического употребления алкоголя становятся причиной смерти 8 — 10 % людей (третье место среди причин летальности). Люди, злоупотребляющие алкоголем, не доживают до преклонного возраста, погибая от несчастных случаев, отравлений, травм и заболеваний (полинейроэнцефалопатия, геморрагический инсульт, кардиомиопатия, рак носоглотки, гепатит, цирроз и рак печени, острый и хронический панкреатит). В общемедицинской практике 20 — 40 % людей страдают от заболеваний, вызванных алкоголизацией.

Для хронического алкоголизма характерны психическая, физическая зависимости и привыкание. Возникают эмоциональная лабильность, тяжелая депрессия с высокой наклонностью к самоубийству, прогрессирует снижение интеллекта и памяти, искажается восприятие. Концентрация спирта в крови 3 — 4 г/л не сопровождается седативным эффектом.

Патогенез хронического алкоголизма обусловлен нарушением функции медиаторных систем головного мозга, а также углеводного и энергетического метаболизма нейронов. На этапе эйфории и оживления двигательной активности спирт этиловый стимулирует синтез дофамина, высвобождение дофамина и норадреналина в синапсах лимбической системы, полосатого тела, гипоталамуса и среднего мозга. Затем ускоряется инактивация этих нейромедиаторов с развитием симптомов депрессии. Прием алкоголя, возобновляя выброс остатков нейромедиаторов, временно улучшает самочувствие. Таким образом формируется психическая зависимость. Метилированные производные норадреналина и дофамина нарушают поведение и двигательные функции.

Спирт этиловый усиливает действие возбуждающего медиатора — глутаминовой кислоты на NMDA -рецепторы. Эти рецепторы, открывая кальциевые каналы, активируют вход Са²⁺ в нейроны, что сопровождается набуханием клеток и повреждением лизосом. Происходит гибель большого количества нейронов. При длительном приеме алкоголя нарушается функция ГАМК_А-рецепторов, снижаются нейрональный захват серотонина и продукция нейропептида Y, возрастает секреция кортикотропин-рилизинг-гормона.

Продукт окисления спирта этилового — уксусный альдегид вступает в реакции конденсации с катехоламинами и серотонином. В этих реакциях образуются соответственно тетрагидроизохинолины (морфиноподобные вещества) и тетра-β-карболины. Тетрагидроизохинолиновые соединения прямо или посредством освобождения энкефалинов и β-эндорфина возбуждают опиоидные рецепторы, поэтому вызывают эйфорию и галлюцинации. Длительная стимуляция опиоидных рецепторов в эмоциональных центрах лимбической системы и гипоталамуса формирует алкогольную доминанту в коре больших полушарий (см. рис. 4)

Частота алкоголизма у лиц с биологическими родителями-алкоголиками в 4 раза выше, чем в контрольной группе. Наследственная предрасположенность к алкоголизму проявляется генетически детерминированным уменьшением количества норадреналина и дофамина в системе подкрепления головного мозга. Дефицит катехоламинов у детей создает неустойчивость психоэмоционального состояния и склонность к депрессии. Прием алкоголя стимулирует дополнительный выброс нейромедиаторов, что становится основой высокой мотивации к его потреблению. У алкоголиков выявлены аномалии в генах, кодирующих тирозингидроксилазу, D₂- и D ₄-рецепторы дофамина, предшественник холецистокинина, алкогольдегидрогеназу, альдегиддегидрогеназу.

При воздержании от спирта этилового у 5 — 15 % алкоголиков через три — пять дней развивается абстинентный синдром:

· алкогольная жажда, генерализованный тремор, раздражительность, тревога, расстройства сна;

· головная боль, головокружение;

· нарушение восприятия;

· анорексия, тошнота, рвота, потливость;

· тахикардия, артериальная гипертензия;

· клонико-тонические судороги.

В тяжелых случаях абстиненции возникает белая горячка (delirium tremens) — сильное психомоторное возбуждение, иллюзии, зрительные, слуховые и тактильные галлюцинации, дезориентация, судороги, гипертермия, профузное потоотделение, тахикардия, тошнота, диарея, расширение зрачков. Наряду с этим типичным вариантом алкогольного делирия изредка развиваются еще более тяжелые атипичные формы — пролонгированный, профессиональный (с профессиональным бредом) и мусситирующий (бормочущий) психозы.

Больных хроническим алкоголизмом лечат в специализированных лечебных учреждениях врачи-наркологи. Лечение должно основываться на добровольном согласии пациентов, их активном сотрудничестве с врачом, полном отказе от употребления алкоголя. Используют фармакотерапевтические, психотерапические и социальные методы.

Проводят детоксикационные мероприятия (витамины группы В и С, глюкоза, кальция фруктозо-1,6-дифосфат, гемодез, восстановление водноэлектролитного баланса, ликвидация метаболического ацидоза, гемодиализ, плазмаферез), вырабатывают отрицательный условный рефлекс на алкоголь (сочетание приема спирта этилового с введением рвотного средства апоморфина).

Наиболее эффективна сенсибилизирующая терапия с помощью ингибиторов альдегиддегидрогеназы (тетурам, кальция карбамид, кислота никотиновая, метронидазол, некоторые нитрофураны). Под влиянием ингибиторов нарушается второй этап окисления спирта этилового — образование уксусной кислоты из уксусного альдегида с накоплением последнего в организме.

ТЕТУРАМ (ДИСУЛЬФИРАМ, АНТАБУС) используют как антиоксидант в производстве резины. В конце 1940-х гг. два датских терапевта, изучая противогельминтное действие тетурама, обратили внимание на свое плохое самочувствие после приема алкогольного коктейля. Они поняли, что тетурам изменяет реакцию организма на спирт этиловый, провели экспериментальные и клинические исследования тетурама как средства лечения хронического алкоголизма.

Активный метаболит тетурама диэтилтиометилкарбамат необратимо ингибирует альдегиддегидрогеназу митохондрий и цитозоля клеток; связывает медь и другие металлы в хелатные комплексы, поэтому нарушает функции металло-содержащих ферментов — алкогольдегидрогеназы, дофамин-β-гидроксилазы; тормозит синтез норадреналина в нервных окончаниях; ингибирует тиоловые ферменты и цитохром Р- 450 печени.

Прием спирта этилового на фоне действия тетурама повышает количество уксусного альдегида в крови в 5 — 10 раз больше, чем при изолированном употреблении. При тетурам-алкогольной пробе возникают гиперемия лица, шеи, груди («красная болезнь»), пульсирующая головная боль, потливость, слюнотечение, тошнота, рвота, одышка, тахикардия, боль в области сердца, ортостатический коллапс, страх смерти, судороги. Приступ этих вегетативных расстройств развивается после употребления любых содержащих алкоголь продуктов и препаратов, включая приправы, ферментированный уксус, сиропы от кашля, лосьоны для втирания в кожу.

Тетурам-алкогольная проба заканчивается сильным истощением и сном. Сенсибилизирующее влияние тетурама сохраняется 14 дней после последнего приема. В итоге у больных формируется отрицательный условный рефлекс на алкоголь.

Тетурам обладает гепатотоксичностью, вызывает угреподобную сыпь, крапивницу, вялость, головную боль, головокружение, чесночный или металлический вкус во рту, диспепсию. В редких случаях при приеме тетурама возникают периферическая нейропатия, психоз, ацетонемия, в 10 — 20 раз повышается содержание никеля и свинца в крови. Тетурам противопоказан людям старше 60 лет, больным сердечно-сосудистыми заболеваниями, при патологии печени и почек. Его не назначают алкоголикам, работающим с металлами.

Комплексный препарат тетурама с витаминами группы В для приема внутрь ЛИДЕВИН оказывает действие в течение суток. Тетурам в форме стерильных таблеток ЭСПЕРАЛЬ имплантируют под кожу, чтобы сенсибилизирующий эффект сохранялся в течение года.

Более мягкие нарушения возникают при сочетании спирта этилового с обратимыми ингибиторами альдегиддегидрогеназы КАЛЬЦИЯ КАРБАМИДОМ, КИСЛОТОЙ НИКОТИНОВОЙ, МЕТРОНИДАЗОЛОМ, ФУРАДОНИНОМ, ФУРАЗОЛИДОНОМ.

Успех сенсибилизирующей терапии зависит от воли пациента, а лекарственные средства только помогают ему легче переносить абстинентный синдром.

Для снижения алкогольной мотивации и стабилизации ремиссии применяют лекарственные средства, нормализующие метаболизм нейромедиаторов:

· антагонисты опиоидных рецепторов налтрексон, налмефен;

· агонист D ₂-рецепторов дофамина бромокриптин;

· антагонисты D ₂-рецепторов дофамина — нейролептики перициазин, флупентиксол, тиаприд;

· антидепрессанты — ингибиторы нейронального захвата серотонина флувоксамин, тианептин, тразодон;

· атипичный антидепрессант миртазапин;

· антагонист NMDA -рецепторов глутаминовой кислоты со свойствами агониста ГАМК-рецепторов акампросат (кампрал)[9];

· транквилизаторы — агонисты бензодиазепиновых рецепторов сибазон, алпразолам, лоразепам, феназепам;

· противосудорожное средство с нормотимическим эффектом карбамазепин.

В эксперименте установлено, что влечение к спирту этиловому уменьшают также аналоги холецистокинина, ингибиторы энкефалиназ, негормональные стероидные средства.

От алкоголизма излечиваются только 3 — 8% больных, рецидив наступает у 50% пациентов уже в первые три месяца после окончания терапии. Больше шансов исцелиться у людей с невысокой толерантностью к алкоголю, тревожно-мнительными чертами психики, высоким социальным статусом.

Лекция 22

СНОТВОРНЫЕ СРЕДСТВА

Снотворные средства облегчают засыпание, повышают глубину и продолжительность сна, применяются для лечения бессонницы (инсомнии).

Нарушения сна широко распространены в современном мире: 90 % людей хотя бы один раз страдали бессонницей, 38 — 45 % населения недовольны своим сном, 1/3 популяции страдает эпизодическими или постоянными расстройствами сна, требующими лечения. Бессонница — одна из серьезных медицинских проблем у людей старческого возраста. При психогенно обусловленных невротических и психотических расстройствах частота бессонницы достигает 80 %.

Бодрствование включается и поддерживается восходящей ретикулярной формацией среднего мозга, которая оказывает на кору больших полушарий неспецифическое активирующее влияние. В стволе мозга при бодрствовании преобладает деятельность холинергических и адренергических синапсов. Электроэнцефалограмма (ЭЭГ) бодрствования десинхронизирована — высокочастотная и низкоамплитудная. Нейроны генерируют потенциалы действия несинхронно, в индивидуальном непрерывном, частом режиме.

Продолжительность сна у новорожденных составляет 12 — 16 ч в сутки, у взрослых — 6 — 8 ч, у пожилых — 4 — 6 ч. Сон регулируется гипногенной системой ствола мозга. Ее включение связано с биологическими ритмами. Нейроны дорзального и латерального гипоталамуса выделяют медиатор орексин А (гипокретин), контролирующий цикл бодрствование-сон, пищевое поведение, деятельность сердечно-сосудистой и эндокринной систем.

По данным полисомнографии (электроэнцефалография, электроокулография, электромиография) в структуре сна выделяют медленную и быструю фазы, объединенные в циклы по 1,5 — 2 ч. В течение ночного сна сменяется 4 — 5 циклов. В вечерних циклах быстрый сон представлен очень мало, в утренних циклах его доля увеличивается. Всего медленный сон занимает 75 — 80%, быстрый сон — 20 — 25% продолжительности сна.

Медленный сон (синхронизированный, переднемозговой сон, сон без быстрых движений глазных яблок)

Медленный сон поддерживается синхронизирующей системой таламуса, переднего гипоталамуса и серотонинергическими нейронами ядер шва. В стволе мозга преобладает функция ГАМК-, серотонин- и холинергических синапсов. Глубокий сон с δ-ритмом на ЭЭГ, кроме того, регулируется δ-пептидом сна. ЭЭГ медленного сна синхронизирована — высокоамплитудная и низкочастотная. Мозг функционирует как ансамбль нейронов, которые синхронно генерируют пачки низкочастотных импульсов. Разряды чередуются с длительными паузами молчания.

В фазе медленного сна умеренно снижаются тонус скелетных мышц, температура тела, АД, частота дыхания и пульса. Возрастают синтез АТФ и секреция гормона роста, хотя в тканях уменьшается содержание белка. Предполагается, что медленный сон необходим для оптимизации управления внутренними органами. В фазе медленного сна преобладает тонус парасимпатического отдела вегетативной нервной системы, у больных людей возможны бронхоспазм, остановка дыхания и сердца.

Медленный сон в зависимости от глубины состоит из четырех стадий:

I — поверхностный сон, или дремота (a-, β- и θ-ритмы на ЭЭГ);

II — сон с сонными веретенами (сонные веретена и θ-ритм);

III — IV — глубокий сон с δ-волнами.

Быстрый сон (парадоксальный, десинхронизированный, заднемозговой сон, сон с быстрыми движениями глазных яблок)

Быстрый сон регулируется ретикулярной формацией заднего мозга (голубое пятно, гигантоклеточное ядро), возбуждающей затылочную (зрительную) кору. В стволе мозга преобладает функция холинергических синапсов. ЭЭГ быстрого сна десинхронизирована. Наблюдаются полное расслабление скелетных мышц, быстрые движения глазных яблок, учащение дыхания, пульса, небольшой подъем АД. Спящий видит сновидения. Возрастает секреция адреналина и глюкокортикоидов, повышается симпатический тонус. У больных людей в фазе быстрого сна появляется риск инфаркта миокарда, аритмии, боли при язвенной болезни.

Быстрый сон, создавая особый режим функционирования коры больших полушарий, необходим для психологической защиты, эмоциональной разрядки, отбора информации и консолидации долгосрочной памяти, забывания ненужной информации, формирования программ будущей деятельности мозга. В фазе быстрого сна увеличивается синтез РНК и белка в мозге.

Дефицит медленного сна сопровождается хронической усталостью, тревогой, раздражительностью, снижением умственной работоспособности, двигательной неуравновешенностью. Недостаточная продолжительность быстрого сна приводит к трудностям в решении межличностных и профессиональных проблем, возбуждению, галлюцинациям. Выполнение сложных задач, которые требуют активного внимания, может не ухудшаться, но решение простых задач затрудняется.

При депривации одной из фаз сна в восстановительном периоде компенсаторно происходит ее гиперпродукция. Наиболее ранимы быстрый сон и глубокие стадии (III — IV) медленного сна.

Снотворные средства назначают только при хронической бессоннице (нарушение сна в течение 3 — 4 нед.). Выделяют три генерации снотворных средств:

I генерация — производные барбитуровой кислоты (барбитураты);

Таблица 30. Снотворные средства

Препарат	Коммерческие названия	Пути введения	Показания к применению	Т1/2ч	Продолжительность действия, ч
Производные бензодиазепина
НИТРАЗЕПАМ	БЕРЛИДОРМ НИТРОСАН РАДЕДОРМ ЭУНОКТИН	Внутрь	Бессонница, невроз, алкогольная абстиненция		6-8
ФЛУНИТРАЗЕПАМ	РОГИПНОЛ СОМНУБЕНЕ	Внутрь, в мышцы, в вену	Бессонница, премедикация при наркозе, вводный наркоз	20-30	6-8
ТЕМАЗЕПАМ	НОРМИСОН РЕСТОРИЛ СИГНОПАМ	Внутрь	Бессонница	11±б	3-5
ОКСАЗЕПАМ	НОЗЕПАМ ТАЗЕПАМ	Внутрь	Бессонница, невроз	8±2,4	2-3
ТРИАЗОЛАМ	ХАЛЬЦИОН	Внутрь	Бессонница	3±1	2-3
Производные циклопирролона и имидазопиридина
ЗОПИКЛОН	ИМОВАН РЕЛАКСОН СОМНОЛ	Внутрь	Бессонница		4-5
ЗОЛПИДЕМ	ИВАДАЛ НИТРЕСТ	Внутрь	Бессонница	0,7-3,5	2-3
Производные алифатического ряда
НАТРИЯ ОКСИБУТИРАТ		Внутрь, в вену	Бессонница с преобладанием быстрого сна, купирование судорог, наркоз		2-7
Производные этаноламина
ДОКСИЛАМИН	ДОНОРМИЛ	Внутрь	Бессонница	11-12	3-5
Барбитураты
ФЕНОБАРБИТАЛ	ЛЮМИНАЛ	Внутрь, в мышцы, в вену	Бессонница, эпилепсия, купирование судорог	80-120	6-8
ЭТАМИНАЛ-НАТРИЙ (ПЕНТОБАРБИТАЛ)	НЕМБУТАЛ	Внутрь, ректально, в мышцы, в вену	Бессонница, наркоз, купирование судорог	15-20	5-6

Таблица 31. Влияние снотворных средств на продолжительность и структуру сна

Показатель	Бензодиазепины	Зопиклон	Золпидем	Барбитураты
Длительность сна	↑	↑	↑	↑
Время засыпания	↓	↓↓	↓↓	↓
Медленный δ-сон	↓	↓	↑	↓↓
Быстрый сон	↓	—	—	↓↓
Движения во сне	↓	↓	↓	↓
Ночные пробуждения	↓	↓	↓	↓

Примечание. ↑ — повышение, ↓ — снижение, – отсутствие изменений.

II генерация — производные бензодиазепина, этаноламина, соединения алифатического ряда;

III генерация — производные циклопирролона и имидазопиридина. Информация о снотворных средствах приведена в табл. 30 и 31.

Попытки лечения бессонницы с помощью веществ, угнетающих ЦНС, известны с глубокой древности. В качестве снотворных средств применяли травы, алкогольные напитки, препарат опия лауданум. В 2000 г. до н. э. ассирийцы улучшали сон алкалоидами красавки, в 1550г. египтяне использовали при бессоннице опий. В середине XIX в. в медицинскую практику были введены бромиды, хлоралгидрат, паральдегид, уретан, сульфонал.

Барбитуровая кислота (малонилмочевина, 2,4,6-триоксогексагидропиримидин) синтезирована в 1864 г. Адольфом Байером в лаборатории знаменитого химика Фридриха Августа Кекуле в Генте (Нидерланды). Название кислоты происходит от слов Barbara (Святая, в день памяти которой Байер осуществил синтез) и urea — мочевина. Барбитуровая кислота оказывает слабое седативное действие и лишена снотворных свойств. Снотворный эффект появляется у ее производных, имеющих арильные и алкильные радикалы при углероде в пятом положении. Первое снотворное средство этой группы — барбитал (веронал) было предложено для медицинской практики в 1903г. немецкими фармакологами Э.Фишером и И. Мерингом (название веронал дано в честь итальянского города Верона, где в трагедии У. Шекспира «Ромео и Джульетта» главная героиня принимала раствор с сильным снотворным эффектом). Фенобарбитал для терапии бессонницы и эпилепсии применяется с 1912 г. Синтезировано более 2 500 барбитуратов, из них в медицинской практике использовалось в разное время около 10.

С середины 1960-х гг. лидерами среди снотворных средств стали производные бензодиазепина. Их принимают 85% людей, страдающих бессонницей. Получено 3 000 соединений этой группы, медицинское значение в разное время имело 15 препаратов.

Идеальное снотворное средство должно способствовать быстрому засыпанию при приеме в минимальной дозе, не иметь преимуществ при увеличении дозы (во избежание ее наращивания самими пациентами), снижать число ночных пробуждений, удлинять продолжительность сна. Оно не должно нарушать физиологическую структуру сна, память, дыхание и другие жизненно важные функции, вызывать привыкание, лекарственную зависимость и «возвратную» бессонницу, создавать опасность передозировки, превращаться в активные метаболиты, иметь длительный период полуэлиминации, оказывать отрицательное влияние на самочувствие после пробуждения. Эффективность терапии снотворными средствами оценивают с помощью психометрических шкал, полисомнографических методов, а также ориентируясь на субъективные ощущения.

Фармакодинамика снотворных средств трех генераций отличается очередностью появления эффектов при увеличении дозы препаратов. Барбитураты в малых дозах вызывают одновременно снотворный, противотревожный, амнестический, противосудорожный и центральный миорелаксирующий эффекты. Вызываемый ими сон характеризуется как «вынужденный», близкий к наркотическому. Бензодиазепины сначала оказывают противотревожное и седативное действие, при повышении дозы добавляется снотворное, противосудорожное и центральное миорелаксирующеее влияние. Производные циклопирролона и имидазопиридина в малых дозах проявляют седативное и снотворное действие, по мере увеличения дозы — также противотревожный и противосудорожный эффекты.

Дата добавления: 2014-01-11