Особенности действия и фармакокинетики препаратов

Жаропонижающее действие

НПВС нормализуют температуру тела при лихорадке, но не снижают нормальную температуру (гипотермию вызывают нейролептики).

Лихорадка — одно из проявлений защитной реакции организма на инфекцию, воспаление, злокачественную опухоль. Она возникает вследствие повышенного образования ПГЕ₂в преоптической области гипоталамуса в реакции, катализируемой ЦОГ-2. Индукторы этого фермента — интерлейкин-1, интерлейкин-6, фактор некроза опухоли-a, интерфероны а и у и другие пирогены, поступающие из воспаленной ткани. В тепловом центре гипоталамуса ПГЕ₂вызывает накопление цАМФ, что нарушает нормальное соотношение ионов натрия и кальция и сопровождается преобладанием функции центра теплопродукции над деятельностью центра теплоотдачи.

НПВС как ингибиторы ЦОГ-2 уменьшают синтез ПГЕ₂и таким образом восстанавливают равновесие центров теплопродукции и теплоотдачи. Препараты расширяют сосуды кожи и повышают потоотделение.

Жаропонижающие средства (анальгин, ибупрофен, напроксен, парацетамол) назначают при температуре тела 38,5 — 39 °С. Детям, страдающим сердечно-сосудистыми заболеваниями и склонным к судорогам, применение жаропонижающих средств показано при температуре 37,5 — 38 °С.

КИСЛОТА АЦЕТИЛСАЛИЦИЛОВАЯ хорошо всасывается из желудка. В кислой среде преобладают ее нейтральные липофильные молекулы, способные поступать в кровь простой диффузией. Биодоступность

кислоты ацетилсалициловой уменьшается при недостаточной кислотности желудочного сока, например, в случае назначения антацидов. В эпителии желудка при рН=7,4 кислота ацетилсалициловая диссоциирует на ионы и длительно задерживается. 50 % дозы инактивируется при первом прохождении через печень (пресистемная элиминация). В крови свободная фракция находится в виде ионов. При ацидозе возрастает количество нейтральных молекул кислоты ацетилсалициловой, увеличивается ее транспорт в ткани, в том числе в головной мозг. Кислота ацетилсалициловая не утрачивает активность в комплексе с альбуминами крови (связанная фракция составляет 50 — 70%), вытесняет из связи с белками трийодтиронин, тироксин, билирубин, мочевую кислоту, а также ксенобиотики — дифенин, антибиотики группы пенициллина, сульфинпиразон, другие НПВС. Под влиянием кислоты ацетилсалициловой происходит ацетилирование ДНК, альбумина, гормонов и гемоглобина.

Кислота ацетилсалициловая быстро деацетилируется в салициловую кислоту эстеразами плазмы крови, эритроцитов и печени. При приеме внутрь 0,65 г кислоты ацетилсалициловой через 30 мин только 27% дозы находится в крови в ацетилированной форме. Метаболизм салициловой кислоты протекает в эндоплазматическом ретикулуме и митохондриях клеток печени. Образуются конъюгаты с глицином (салицилуровая кислота) и глюкуроновой кислотой. Небольшое количество окисляется в гентизиновую (2,5-диоксибензойную) кислоту.

При щелочной реакции мочи ацетилсалициловая и салициловая кислоты диссоциируют на ионы, что снижает их реабсорбцию в почечных канальцах. При рН мочи 8,0 клиренс салицилатов повышается в 4 раза по сравнению с клиренсом при рН=6,0. Период полуэлиминации кислоты ацетилсалициловой составляет 15 мин, салициловой кислоты — 2 — 12 ч в зависимости от дозы.

Кислота ацетилсалициловая не только ацетилирует активный центр ЦОГ-2, но и обладает нетрадиционным механизмами противовоспалительного действия — тормозит транскрипцию гена ЦОГ-2, повышает синтез мощного противовоспалительного агента аденозина; увеличивает стабильность липопротеинов низкой плотности и продукцию ферритина. Она возбуждает дыхательный центр, повышает потребление кислорода и выделение углекислого газа клетками (дыхательный алкалоз), разобщает окислительное фосфорилирование (особенно в скелетных мышцах). Вызывает гипогликемию, уменьшает агрегацию тромбоцитов, проявляет свойства антикоагулянта как антагонист витамина К. В дозах 1 — 2 г/день тормозит секрецию мочевой кислоты в почечных канальцах, в дозах 2 — 3 г/день не изменяет выведение мочевой кислоты, в дозах 5 — 6 г/день оказывает урикозурическое действие.

Препарат для введения в вену и мышцы «Аспизол» представляет собой DL -лизин-моно (ацетилсалицилат).

Другие НПВС хорошо всасываются из пищеварительного тракта, 90 — 99% их дозы находится в крови в связанной с альбуминами форме. Метаболиты и неизмененные вещества экскретируются почками и в меньшей степени выводятся с желчью.

Период полуэлиминации препаратов может существенно отличаться в синовиальной жидкости и плазме крови. Концентрация длительнодействующих НПВС в синовиальной жидкости коррелирует с концентрацией в крови, концентрация средств с коротким эффектом нарастает в синовиальной жидкости медленнее, чем в крови. Короткодействующие препараты длительно сохраняются в синовиальной жидности, поэтому их двукратный прием так же эффективен, как многократный.

БУТАДИОН может вытеснять из связи с белками кислоту ацетилсалициловую, индометацин, антикоагулянты непрямого действия, сульфаниламиды, препараты пенициллина. Это имеет как нежелательные (геморрагии), так и положительные (усиление противовоспалительной и антибактериальной активности) последствия. При окислении бутадиона образуется вещество с выраженным противовоспалительным эффектом, самостоятельно используемое в медицине под названием ОКСИФЕНИЛБУТАЗОН.

Бутадиен является сильным антиагрегантом и антикоагулянтом, увеличивает выделение из организма мочевой кислоты, проявляет слабые анаболические и спазмолитические свойства.

ИНДОМЕТАЦИН быстро подвергается биотрансформации в неактивные метаболиты (О-деметилирование, N-деметилирование, конъюгация с глюкуроновой кислотой). Обладает коротким действием (4 — 6 ч). Противовоспалительный эффект удлиняется при назначении в суппозиториях. Препарат накапливается в синовиальной жидкости.

В настоящее время из-за высокой токсичности индометацин рекомендуют применять только для купирования острого приступа подагры и лечения серо-негативной спондилоартропатии у молодых людей, не отягощенных факторами риска (язвенный анамнез у больного или членов его семьи, полипрагмазия, злоупотребление алкоголем, кофе).

СУЛИНДАК действует длительнее индометацина (12 — 18 ч),так как один из его метаболитов — сульфид — оказывает выраженное противовоспалительное влияние.

ДИКЛОФЕНАК, АЦЕКЛОФЕНАК, ИБУПРОФЕН, НАПРОКСЕН, КЕТОПРОФЕН и ФЛУРБИПРОФЕН создают высокую концентрацию в синовиальной жидкости. Элиминируются в виде конъюгатов с глюкуроновой кислотой. Диклофенак, ацеклофенак, ибупрофен и флурбипрофен предварительно превращаются в гидроксилированные производные при участии цитохрома Р- 450 (изофермент 2C), напроксен подвергается N-деметилированию. Диклофенак, ацеклофенак, ибупрофен и кетопрофен действуют непродолжительно, напроксен оказывает длительное противовоспалительное действие. Препарат с выраженным обезболивающим эффектом кетопрофен можно вводить в мышцы, применять местно в форме геля (препарат «ФАСТУМ»). Ацеклофенак оказывает хондропротективное влияние: стимулирует синтез антагонистов интерлейкина-1 в хондроцитах, подавляет образование ПГЕ₂и металлопротеиназ в синовиальной оболочке суставов, повышает продукцию протеогликанов для хрящевого матрикса.

ПИРОКСИКАМ всасывается уже в полости рта. Накапливается в синовиальной жидкости. Подвергается гидроксилированию изоферментом 1С цитохрома Р- 450. Продукты окисления связываются с глюкуроновой кислотой. Активная концентрация пироксикама сохраняется в крови в течение 2 сут. Гель пироксикама «ФИНАЛГЕЛЬ» применяют местно.

ЛОРНОКСИКАМ окисляется в печени в неактивный метаболит, который выводится с мочой (30%) и желчью (70%).

МЕЛОКСИКАМ создает концентрацию в синовиальной жидкости, равную 50% от концентрации в крови, действует на протяжении суток. Преобразуется в неактивные метаболиты. Фармакокинетика мелоксикама не изменяется при заболеваниях печени и почек.

НИМЕСУЛИД подавляет иммунную стимуляцию тромбоксана В₂в легочной ткани, иммунную и неиммунную секрецию гистамина, тормозит продукцию брадикинина и фактора некроза опухоли-a, оказывает выраженное антиоксидантное и хондропротективное влияние. Снижение нимесулидом продукции свободных радикалов вызывает ингибирование каспазы-3, принимающей участие в апоптозе хондроцитов. Этот препарат подвергается интенсивному метаболизму в печени. Продукт его биотрансформации (25% дозы) 4-гидроксинимесулид, обладающий выраженной противовоспалительной активностью, подвергается ацетилированию и глюкуронированию. При дисменорее нимесулид, снижая в четыре раза синтез ПГF_2a, создает возможность безболезненных циклических сокращений матки. Он также эффективен у больных урогенитальной патологией (эпидидимит, цистит, уретрит, простатит, пиелонефрит) и при заболеваниях в оториноларингологии.

НАБУМЕТОН представляет собой слабое основание, 35 % его дозы превращается в активный метаболит — 6-метокси-2-нафтилуксусную кислоту.

ЦЕЛЕКОКСИБ создает концентрацию в крови, в пять раз превышающую необходимый терапевтический уровень, преобразуется цитохромом Р- 450 2С9 в неактивные метаболиты.

ПАРАЦЕТАМОЛ в печени образует конъюгаты с глюкуроновой (60% дозы) и серной (35%) кислотами. Только 5% дозы парацетамола окисляется изофе Р- ментами цитохрома Р- 450 1А2, 2Е1, ЗА4 с образованием свободных радикалов и электрофильных метаболитов. Эти продукты обезвреживаются конъюгацией с восстановленным глутатионом. При поступлении в организм парацетамола в токсической дозе (10 — 15 г) функция систем конъюгации оказывается недостаточной, поэтому значительная часть молекул преобразуется в токсические вещества, которые инициируют перекисное окисление липидов и ковалентно связываются с биомакромолекулами гепатоцитов. Развивается центролобулярный некроз. Клинически он протекает в виде печеночной недостаточности (ацидоз, энцефалопатия, отек мозга, кровотечения). В самых тяжелых случаях присоединяются почечная недостаточность, сепсис. Специфический антидот при отравлении парацетамолом — химический антагонист N-ацетилцистеин. Может понадобиться пересадка печени. У детей в возрасте до 12 лет система цитохрома Р- 450 функционирует не в полной мере, преобладает конъюгация парацетамола с серной кислотой.

КЕТОРОЛАК в отличие от других НПВС не вступает в реакции метаболической трансформации. 60% его дозы элиминируется с мочой в неизмененном виде, остальное количество выводится в форме глюкуронидов.

Дата добавления: 2014-01-11