Таблнца 54. Противоаритмические средства

Препарат

Коммерческие названия

Блокада Na⁺-каналов

ЭРП

Блокада Са² -каналов

Влияние на вегетативную нервную систему

Особенности действия

Частота аритмогенного действия, %

состояние канала¹

время восстановления после блока, с

1 класс— блокаторы натриевых каналов (мембраностабилизирующие средства)

IA — средства, удлиняющие ЭРП

ХИНИДИН

↑²

Блокада a-адренорецепторов, холиноблокирующее действие на сердце

Блокирует Na⁺, К⁺-АТФ-азу

НОВОКАИНАМИД (ПРОКАИНАМИД)

ПРОКАРДИЛ ПРОНЕСТИЛ

1,8

↑

Блокада симпатических ганглиев

Образует активный метаболит — N-ацетилновокаинамид

АЙМАЛИН

ГИЛУРИТМАЛ

1,5

↑

Холиноблокирующее действие на сердце

ДИЗОПИРАМИД

РИТМИЛЕН РИТМОДАН

↑

Холиноблокирующее действие на сердце

IB — средства, укорачивающие ЭРП⁴

ЛИДОКАИНА ГИДРОХЛОРИД

И>0

0,1

↓³

Местный анестетик

МЕКСИЛЕТИН

МЕКСИТИЛ РИТАЛМЕКС

И>0

0,3

↓

Местный анестетик

ТОКАИНИД

ТОНОКАРД

О>И

0,4

↓

Местный анестетик

ДИФЕНИН (ФЕНИТОИН)

ДИЛАНТИН

0,2

↓

Снижение центрального симпатического тонуса

Противоэпилептическое средство

---

1С средства, оказывающие различное влияние на ЭРП

ПРОПАФЕНОН

ПРОЛЕКОФЕН ПРОПАНОРМ РИТМОНОРМ

О=И

Блокада β-адренорецепторов

ФЛЕКАИНИД

ТАМБОКОР

↑

Средства IB — IС классов⁴

ЭТМОЗИН (МОРИЦИЗИН)

О=И

Холиноблокирующее действие на сердце

Расширяет коронарные и периферические сосуды

II класс — β-адреноблокаторы⁵

АНАПРИЛИН (ПРОПРАНОЛОЛ)

ИНДЕРАЛ ОБЗИДАН

↓

Блокада β-адренорецепторов

Оказывает антиангинальное и гипотензивное действие

III класс - блокаторы калиевых каналов, удлиняющие ЭРП

АМИОДАРОН

КОРДАРОН РИТМИОДАРОН СЕДАКОРОН

1,6

↑

Блокада a-и β - адренорецепторов

Оказывает антиангинальное и гипотензивное действие

СОТАЛОЛ

ДАРОБ ЛОРИТМИК СОТАГЕКСАЛ СОТАЛЕКС

↑

Блокада β-адренорецепторов

IV класс — блокаторы кальциевых каналов⁶

ВЕРАПАМИЛ

ВЕРАКАРД ИЗОЛТИН ЛЕКОПТИН ФИНОПТИН

↑

Оказывает антиангинальное и гипотензивное действие

ДИЛТИАЗЕМ

АЛТИАЗЕМ ЗИЛЬДЕН КАРДИЛ

↑

Оказывает антиангинальное и гипотензивное действие

V класс — брадикардические средства (ФАЛИПАМИЛ, АЛИНИДИН)

Другие противоаритмические средства

АДЕНОЗИНА ФОСФАТ

АДЕНОКОР

Агонист A ₁-рецепторов аденозина

Примечание.¹ — преимущественное влияние на: О — открытые, И — инактивированные натриевые каналы;² — ↑ — удлинение ЭРП; ³ — ↓ — укорочение ЭРП; ⁴ — оказывают терапевтическое действие при желудочковых аритмиях; ⁵ — сведения о β-адреноблокаторах приведены в лекциях 12 и 39;⁶ — оказывают терапевтическое действие при суправентрикулярных аритмиях.

Противоаритмические средства, тормозящие быструю деполяризацию в фазе 0, замедляют распространение потенциалов действия по проводящей системе сердца и ослабляют сердечные сокращения. Для влияния на проводимость имеет значение также срок восстановления натриевых каналов после блока. Препараты, вызывающие короткий (менее 1 с) блок натриевых каналов, не снижают проводимость. Необходимо также учитывать антихолинергический, a-блокирующий и ганглиоблокирующий эффекты противоаритмических средств.

Серьезную проблему представляет аритмогенное действие противоаритмических средств. Оно наблюдается у 5 — 30 % больных. За последние годы частота осложнений противоаритмической терапии возросла в шесть раз. Например, при трепетании частота сокращений предсердий — 300 в мин, что в условиях атриовентрикулярной проводимости 2:1 или 4:1 создает частоту сокращений желудочков 75 — 150 в мин. Если противоаритмическое средство уменьшает частоту сокращений предсердий до 220 в мин, атриовентрикулярная проводимость возрастает до 1:1, а частота сокращений желудочков повышается до 220 в мин. Особенно значительно увеличивают атриовентрикулярную проводимость противоаритмические средства со свойствами холиноблокаторов (хинидин, дизопирамид).

При блоке калиевых каналов удлиняются потенциал действия и ЭРП, создавая опасность ранней следовой деполяризации (желудочковая тахикардия типа «пируэт»). Замедление проведения по системе Гиca-Пуркинье и миокарду желудочков облегчает циркуляцию волны возбуждения.

Грозным осложнением противоаритмической терапии является электромеханическая диссоциация. Она характеризуется клиническими симптомами остановки кровообращения при наличии на ЭКГ внешне адекватного ритма. При этом возникают медленный синусовый или атриовентрикулярный узловой ритм, мерцательная брадиаритмия, переходящие в идиовентрикулярный ритм и асистолию. Патогенез электромеханической диссоциации обусловлен резким снижением сократимости миокарда, который перестает адекватно реагировать на импульсы водителей ритма.

IA класс — блокаторы натриевых каналов, удлиняющие ЭРП

Средства IA класса при суправентрикулярных и желудочковых нару шениях сердечного ритма:

· замедляют спонтанную деполяризацию в фазе 4 (блокируют открытые натриевые каналы);

· подавляют нарастание потенциала действия в фазе 0;

· удлиняют ЭРП (в предсердиях — на 50 %, в желудочках — на 10 %), блокируя калиевые каналы и Na⁺, К⁺-АТФ-азу в фазах 2 и 3 реполяризации;

· повышают порог поздней следовой деполяризации;

· прекращают циркуляцию волны возбуждения, удлиняя ЭРП в основном проводящем пути (круговая волна не возвращается в антидромном направлении).

Противоаритмические средства IA класса в различной степени снижают проводимость, сократимость миокарда и АД, особенно при парентеральном введении и у пациентов с сердечной недостаточностью.

Несмотря на принципиальное сходство в механизме действия препаратов, между ними имеются различия в фармакодинамике, фармакокинетике и применении.

ХИНИДИН — правовращающий изомер хинина, алкалоид коры хинного дерева, используется в виде хинидина сульфата.

Хинидин сильнее других противоаритмических средств замедляет проведение потенциалов действия и ослабляет сердечные сокращения. Он подавляет вход ионов натрия в фазе 0, значительно ингибирует Na⁺, К⁺-АТФ-азу. Проводимость натриевых каналов после блокады восстанавливается примерно через 3 с. Оказывает холиноблокирующее и a-адреноблокирующее действие, может вызывать тахикардию, уменьшая тормозящее влияние блуждающего нерва на синусный узел.

Хинидин обладает широким спектром противоаритмической активности. Этот препарат назначают для купирования приступов и курсового лечения пароксизмальных суправентрикулярных и желудочковых экстрасистол, трепетания и фибрилляции предсердий, желудочковой тахикардии.

Хинидин хорошо всасывается из кишечника. При приеме внутрь за 30 мин. до еды максимальная концентрация в крови достигается спустя 1 — 3 ч, при назначении через 15 мин после еды — спустя 3 — 6 ч. Около 80% молекул хинидина связано с альбуминами и белком острой фазы — кислым a₁-гликопротеином (при инфаркте миокарда дозу препарата увеличивают, чтобы обеспечить достаточную концентрацию свободной фракции). Содержание хинидина в желудочках в 20 раз, в предсердиях в 10 раз выше, чем в плазме крови. Хинидин подвергается интенсивной биотрансформации в печени (один из метаболитов обладает противоаритмическим влиянием), ингибирует цитохром Р- 450. 20 — 30% дозы выводится почками в неизмененном виде. Почечная недостаточность способствует кумуляции хинидина (особенно при щелочной реакции мочи). Период полуэлиминации и длительность действия — 5 — 7 ч.

В настоящее время применяют препараты хинидина с пролонгированным действием — таблетки «КИНИЛЕНТИН», «КИНИДУРОН», «ХИНИДИН-ДУРУЛЕС», «ХИНИПЭК». Они состоят из нерастворимой пористой основы, содержащей хинидина бисульфат, который лучше хинидина сульфата растворяется в воде и равномернее высвобождается из пористой массы. Максимальная концентрация хинидина после приема внутрь таблеток длительного действия создается через 3 — б ч, противоаритмический эффект сохраняется 10 — 12 ч. Таблетки проглатывают, не разжевывая и не рассасывая.

Нежелательные эффекты хинидина — блокады, уменьшение систолического выброса крови, артериальная гипотензия. Хинидин как холиноблокатор обладает аритмогенным действием. Это опасно возникновением желудочковой тахикардии типа «пируэт» и даже фибрилляции желудочков у пациентов с трепетанием и фибрилляцией предсердий. Известно «рикошетное» действие хинидина — подавление аритмии в первые 2 ч после приема и ее усугубление за последующие 2 — 4 ч.

Хинидин нарушает зрение, слух и вызывает диспепсические расстройства (у 30 — 50 % больных диарея сопровождается гипокалиемией с опасностью желудочковой тахикардии). При длительном применении хинидин оказывает гепатотоксическое действие, вызывает синдром типа системной красной волчанки и аллергические осложнения — крапивницу, лихорадку, фотосенсибилизацию, тромбоцитопеническую пурпуру.

НОВОКАИНАМИД — производное местного анестетика новокаина. По влиянию на электрофизиологические параметры сердца близок хинидину, но меньше ослабляет сердечные сокращения и лишен холиноблокирующего и адреноблокирующего эффектов.

Новокаинамид принимают внутрь, вводят в мышцы и вену. Из пищеварительного тракта всасывается 75 — 96% дозы в течение 15 — 30 мин, у больных инфарктом миокарда и сердечной недостаточностью всасывание замедляется. После введения в мышцы максимальная концентрация в крови развивается спустя 5 — 30 мин. Связь с белками плазмы — всего 15%.

50% дозы новокаинамида ацетилируется в печени, остальное количество выводится почками в неизмененном виде. Период полуэлиминации составляет 3 — 7 ч, продолжительность противоаритмического эффекта — 3 — 4 ч.

N-АЦЕТИЛНОВОКАИНАМИД (АЦЕКАИНИД) обладает выраженными противоаритмическими свойствами и находит применение как противоаритмическое средство. Период полуэлиминации N-ацетилновокаинамида — 5 — 15 ч. Он подвергается кумуляции.

Новокаинамид и N-ацетилновокаинамид применяют при желудочковых экстрасистолах, пароксизмальной желудочковой тахикардии, пароксизмальном трепетании и фибрилляции предсердий, для предупреждения расстройств сердечного ритма после операций на сердце, крупных сосудах и легких.

Новокаинамид угнетает атриовентрикулярную проводимость, блокирует симпатические ганглии, поэтому снижает артериальное и венозное давление, может вызывать ортостатический коллапс.

У 25 — 30 % больных при длительной терапии новокаинамидом возникает синдром типа системной красной волчанки (боль в мелких суставах, плеврит, пневмония, противоядерные антитела, редко — перикардит с тампонадой сердца), у 0,2% развивается фатальная аплазия костного мозга. Высокая концентрация новокаинамида в крови создает опасность аритмогенного действия (желудочковая тахикардия типа «пируэт»). N-ацетилновокаинамид безопаснее новокаинамида, так как не вызывает синдром красной волчанки.

АЙМАЛИН — алкалоид раувольфии змеевидной, имеет свойства холиноблокатора, расширяет коронарные сосуды, меньше хинидина ослабляет сердечные сокращения, реже вызывает артериальную гипотензию.

Для оказания неотложной помощи аймалин вводят в вену или мышцы (противоаритмическое действие развивается, соответственно, через 10 — 30 и 30 — 60 мин), для поддерживающей терапии назначают внутрь (всасывается около 80% дозы, начало эффекта — через 1 ч). Аймалин подвергается пресистемной элиминации. 67 — 77% его молекул связывается с белками крови. Период полуэлиминации составляет 4 — 15 ч, длительность противоаритмического действия — 5 — 6 ч.

Аймалин показан для лечения различных форм суправентрикулярной и желудочковой тахиаритмии — трепетания и фибрилляции предсердий, пароксизмальной суправентрикулярной тахикардии (в том числе при синдроме Вольфа — Паркинсона — Уайта), желудочковой тахикардии, суправентрикулярной и желудочковой экстрасистолии. Применяется также для профилактики аритмии при инвазивных методах обследования, электроимпульсной терапии.

Аймалин менее токсичен, чем хинидин и новокаинамид, но он может вызывать тошноту, рвоту, ощущение тяжести в животе, запор, головную боль, головокружение. При остром инфаркте миокарда введение аймалина в вену сопровождается повышением АД и блокадой. При передозировке аймалина появляются асистолия, блокады, сердечная недостаточность, желудочковая тахикардия и артериальная гипотензия. На 2 — 4-й нед. терапии возможно развитие внутрипеченочного холестаза.

ПРАЙМАЛИЯ БИТАРТРАТ (НЕО-ГИЛУРИТМАЛ) — четвертичное аммонийное производное аймалина. Отличается большей биодоступностью при приеме внутрь (86%), высокой эффективностью при суправентрикулярныхтахиаритмиях, лучшей переносимостью. Имеет свойства холиноблокатора и местного анестетика.

ДИЗОПИРАМИД (смесь оптически активных изомеров) имеет выраженное антихолинергическое влияние, значительно замедляет распространение волны возбуждения по проводящей системе сердца, ослабляет сердечные сокращения.

Дизопирамид хорошо всасывается из кишечника, в значительной степени (50 — 80%) связывается с белками плазмы, подвергается биотрансформации в печени с образованием активного метаболита. Период полуэлиминации и продолжительность действия дизопирамида — 5 — б ч.

Дизопирамид показан при пароксизмальной суправентрикулярной тахикардии, фибрилляции предсердий, суправентрикулярной и желудочковой экстрасистолии. Более эффективно подавляет желудочковые нарушения ритма.

Побочные эффекты дизопирамида (наблюдаются у 36% больных) обусловлены уменьшением холинергической регуляции функций. Появляются сухость во рту, паралич аккомодации, затруднение мочеиспускания, запор. Дизопирамид ослабляет сердечные сокращения, нарушает проводимость, снижает АД. У больных, длительно принимавших дизопирамид, возможно развитие внутрипеченочного холестаза, периферической нейропатии, экземы, фотосенсибилизации, гипергликемии.

Противоаритмические средства IA класса противопоказаны при повышенной чувствительности, выраженной синусовой брадикардии, кардиогенном шоке, внутрипредсердной, атриовентрикулярной (II — III степени) и внутрижелудочковой блокадах, тяжелой сердечной недостаточности и артериальной гипотензии (особенно после острого инфаркта миокарда), заболеваниях печени и почек. С осторожностью их назначают при синдроме Вольфа — Паркинсона — Уайта.

Кроме того, хинидин не назначают при тромбоцитопении, беременности и интоксикации сердечными гликозидами (вытесняет дигоксин из связи с белками крови и вдвое повышает концентрацию его свободной фракции, ингибирует подобно сердечным гликозидам Na⁺, К⁺-АТФ-азу миокарда, повышает поступление сердечных гликозидов в головной мозг и их нейротоксичность). Дизопирамид противопоказан при аденоме предстательной железы.

IB класс — блокаторы натриевых каналов, укорачивающие ЭРП

Мембраностабилизирующие средства IB класса ЛИДОКАИНА ГИДРОХЛОРИД, МЕКСИЛЕТИН, ТОКАИНИД и ДИФЕНИН препятствуют возникновению и прогрессированию желудочковых форм аритмии:

· замедляют спонтанную деполяризацию в фазе 4 (блокируют инактивированные и открытые натриевые каналы);

· не изменяют (лидокаин, мексилетин) или ускоряют (дифенин) нарастание деполяризации в фазе 0;

· укорачивают ЭРП, повышая выход ионов калия в фазе 2;

· прекращают циркуляцию волны возбуждения, так как устраняют зону «функционального» блока в основном проводящем пути.

Противоаритмические средства IB класса оказывают преимущественное влияние на желудочки. Известно, что в желудочках потенциал действия имеет большую продолжительность, реполяризация протекает медленно, поэтому натриевые каналы длительно открыты и инактивированы.

Средства IB класса не нарушают проведение возбуждения по сердцу и не снижают сократимость миокарда. Проводимость натриевых каналов после блока восстанавливается быстро. Лидокаин, мексилетин и токаинид обладают свойствами местных анестетиков, дифенин является противоэпилептическим средством.

Лидокаин плохо всасывается при приеме внутрь и подвергается интенсивной пресистемной элиминации (биодоступность — 15 — 35 %). После введения в вену создает максимальную концентрацию в крови «на конце иглы», при инъекции в мышцы — через 5 — 15 мин. В крови 50 — 80% молекул связано с альбуминами и белком острой фазы. Хорошо проникает через плаценту (в крови новорожденного концентрация достигает 40 — 55% от концентрации в крови матери). Элиминация лидокаина из крови происходит в два этапа:

быстрое снижение концентрации в результате перераспределения в скелетные мышцы и жировую ткань (период полуэлиминации — 8 мин);

медленное снижение концентрации вследствие биотрансформации в печени (период полуэлиминации — 100 — 120 мин).

Продукты окислительного N-деалкилирования лидокаина — моно-этилглицинксиламид и глицинксиламид — оказывают слабое противоаритмическое действие, но конкурируют с лидокаином за связь с натриевыми каналами, что ослабляет терапевтический эффект. Оба метаболита могут вызывать рвоту и судороги. Метаболиты и неизмененный лидокаин (10 %) выводятся почками. При инфузии в течение суток и длительнее, а также при тяжелой сердечной недостаточности и заболеваниях печени клиренс лидокаина снижается втрое.

Мексилетин и токаинид — структурные аналоги лидокаина для приема внутрь (биодоступность — 90 — 100%). Мексилетин подвергается метаболизму в печени, токаинид выводится в неизмененном виде. Период полуэлиминации мексилетина равен 5 — 15 ч, токаинида — 12 — 15 ч.

Противоаритмические средства IB класса применяют для неотложной терапии желудочковой тахикардии и экстрасистолии, профилактики фибрилляции желудочков при остром инфаркте миокарда и интоксикации сердечными гликозидами. Лидокаин вливают в вену сначала одномоментно, затем капельно, а также вводят в мышцы. Мексилетин и токаинид назначают в вену и внутрь. При необходимости длительной поддерживающей терапии принимают таблетки «МЕКСИЛЕТИН-ДЕПО» пролонгированного действия.

Нежелательные эффекты противоаритмических средств IB класса — артериальная гипотензия, головная боль, головокружение, сонливость, ухудшение течения сердечной недостаточности. При быстром введении лидокаина в вену возможно развитие судорог. Мексилетин и токаинид вызывают тошноту, рвоту, диарею, тромбоцитопению, фибрилляцию предсердий и желудочковые экстрасистолы (повышают летальность в 1,5 раза). Кроме того, лечение токаинидом создает опасность аплазии костного мозга и фиброза легких.

В токсических дозах препараты IB класса вызывают тремор, расстройство артикуляции речи, нистагм, дезориентацию, парестезию, потерю сознания.

Лидокаин, мексилетин и токаинид противопоказаны при слабости синусного узла, брадикардии, атриовентрикулярной блокаде II — III степени, артериальной гипотензии, заболеваниях печени и почек, индивидуальной непереносимости. С осторожностью их назначают больным миастенией, эпилепсией, психическими расстройствами, а также амбулаторно людям, деятельность которых требует высокой психической и двигательной активности.

ДИФЕНИН, ускоряя развитие потенциала действия в фазе 0, облегчает проведение возбуждения по сердцу, усиливает сократительную деятельность миокарда. Уменьшает центральное симпатическое влияние на сердце.

Дифенин вводят в вену в виде натриевой соли для купирования суправентрикулярных и особенно желудочковых аритмий при интоксикации сердечными гликозидами. Его эффективная концентрация в крови сохраняется всего несколько минут, затем происходит перераспределение в жировую ткань. Устойчивый противоаритмический эффект наступает через 6 — 12 ч. Для поддерживающей терапии дифенин принимают внутрь, при этом он подвергается пресистемной элиминации (биодоступность — 88 — 96 %). Период полуэлиминации дифенина вариабельный: зависит от дозы и степени индукции цитохрома Р- 450 (8 — 60 ч).

При передозировке дифенина возникают артериальная гипотензия, трепетание предсердий, атаксия, нистагм, гипертермия, лимфаденопатия, боль в суставах, затрудняется дыхание, нарушается психика. У пациентов, длительно принимавших дифенин, возможны диспепсия и гиперплазия десен. Дифенин как индуктор цитохрома Р-450 ускоряет инактивацию фолиевой кислоты, витаминов D и К с развитием соответственно макроцитарной анемии, геморрагии и остеопатии.

Дифенин противопоказан при заболеваниях печени, почек, сердечной недостаточности, миастении, истощении больных, беременности.

IС класс — блокаторы натриевых каналов, имеющие различное влияние на ЭРП

Средства этой группы ЭТАЦИЗИН, ПРОПАФЕНОН и ФЛЕКАИНИД блокируют открытые и инактивированные натриевые каналы.

Этацизин близок по химическому строению и действию этмозину. Он является средством IС и IV классов (блокирует натриевые и кальциевые каналы), удлиняет время проведения возбуждения и рефрактерный период в предсердиях, атриовентрикулярном узле, системе Гиса — Пуркинье.

Этацизин назначают внутрь и в вену при суправентрикулярной и желудочковой экстрасистолии, пароксизмальной и постоянной желудочковой тахикардии, пароксизмальной фибрилляции предсердий, в том числе при синдроме Вольфа — Паркинсона — Уайта. Период полуэлиминации и длительность терапевтического эффекта составляют 2,5 ч.

Пропафенон представляет собой смесь d- и l -изомеров (имеют одинаковую противоаритмическую активность). Блокирует натриевые и кальциевые каналы в предсердиях и желудочках с медленным восстановлением проводимости после блока, является антагонистом β-адренорецепторов, что обеспечивает 40% противоаритмического действия. Укорачивает ЭРП в проводящих путях и удлиняет его в сократительном миокарде. Замедляет проведение потенциалов действия в основных и дополнительных путях предсердий, атриовентрикулярного узла и желудочков.

Пропафенон полностью всасывается из кишечника, подвергается пресистемному метаболизму (биодоступность — 50%). Окисляется изоферментом 206 цитохрома Р- 450 печени с образованием метаболитов, оказывающих противоаритмическое действие. Период полуэлиминации — 4 — 5 ч, длительность действия — 4 — 10 ч.

Пропафенон назначают внутрь при трепетании и фибрилляции предсердий пароксизмального типа, синдроме Вольфа — Паркинсона — Уайта, пароксизмальной суправентрикулярной тахикардии. Он менее эффективен при желудочковых аритмиях у пациентов с нестабильной стенокардией, кардиосклерозом, после трансмурального инфаркта миокарда.

Флекаинид длительно блокирует натриевые, кальциевые и калиевые каналы с медленным восстановлением их проводимости; укорачивает потенциал действия в волокнах Пуркинье и удлиняет потенциал действия в кардиомиоцитах желудочков. Избирательно подавляет антидромное проведение потенциалов действия в атриовентрикулярном узле.

Флекаинид принимают внутрь. Он хорошо всасывается (85 — 90%), окисляется в печени при участии изоформы 2D6 цитохрома Р- 450. У 7% населения Кавказа и афроамериканцев такая изоформа отсутствует. При заболеваниях печени не наступает кумуляция флекаинида, так как компенсаторно усиливается его экскреция почками. Период полуэлиминации составляет при кислой реакции мочи 13 ч, при щелочной реакции — 20 ч.

Флекаинид назначают внутрь для поддержания синусового ритма при суправентрикулярных аритмиях, в том числе у больных фибрилляцией предсердий без органических поражений сердца.

Побочное действие средств IС класса — блокады и аритмогенный эффект (увеличивают частоту сокращений желудочков при трепетании и фибрилляции предсердий, вызывают желудочковую тахикардию типа «пируэт», что повышает летальность на 42%). Средства IС класса ухудшают течение сердечной недостаточности, вызывают диспепсические расстройства, головокружение, головную боль, нарушают вкусовые ощущения и зрение. Этацизин ухудшает коронарный кровоток. Пропафенон как β-адреноблокатор вызывает брадикардию и бронхоспазм.

Противоаритмические средства IС класса противопоказаны при синоатриальной блокаде II степени, атриовентрикулярной блокаде II-III степени, блокаде внутрижелудочковой проводящей системы, тяжелой сердечной недостаточности, артериальной гипотензии, нарушении функции печени и почек. Осторожность необходима при синдроме слабости синусного узла, атриовентрикулярной блокаде I степени, неполной блокаде ножек пучка Гиса и волокон Пуркинье.

Противоаритмические средства IB — IС классов

Отечественное противоаритмическое средство ЭТМОЗИН — структурный аналог нейролептиков, со ω (омега)-производное фенотиазина. Длительно блокирует натриевые каналы, не нарушает сократимость миокарда, обладает умеренными коронарорасширяющим, спазмолитическим, гипотензивным и холиноблокирующим эффектами. К недостаткам этмозина можно отнести выраженную пресистемную элиминацию и в связи с этим низкую (38 — 50%) биодоступность, а также короткое действие (период полуэлиминации — 0,7 — 4,1 ч). Один из метаболитов этмозина обладает противоаритмической активностью.

Этмозин назначают в вену и мышцы для купирования пароксизмальной желудочковой тахикардии и внутрь для профилактики возврата этой формы аритмии. Препарат хорошо переносится, хотя изредка вызывает головокружение, головную боль, онемение языка, кожный зуд, боль в эпигастральной области, имеет слабые аритмогенные свойства. При введении этмозина в мышцы возможна местная болезненность. Он противопоказан при слабости синусного узла, атриовентрикулярной блокаде II — IIIстепени, кардиогенном шоке, инфаркте миокарда с бессимптомной желудочковой аритмией. Недопустимы инъекции этмозина под кожу. Интервал между приемами этмозина и антидепрессантов — ингибиторов МАО должен быть не менее 2 нед.

ПРОТИВОАРИТМИЧЕСКИЕ СРЕДСТВА (ПРЕПАРАТЫ II — V КЛАССОВ)

β-Адреноблокаторы устраняют аритмогенное влияние катехоламинов, возникающее при многих патологических состояниях. Средства этой группы, блокируя β₁-адренорецепторы, изменяют электрофизиологические процессы в синусном узле, предсердиях, атриовентрикулярном узле и желудочках:

· замедляют спонтанную деполяризацию в фазе 4 (блокируют управляемые β-адренорецепторами кальциевые каналы);

· замедляют нарастание потенциала действия в фазе 0 (блокируют натриевые каналы);

· укорачивают ЭРП (ускоряют выход ионов калия в фазе 2);

· ограничивают энергообеспечение фибрилляции желудочков;

· прекращают циркуляцию волны возбуждения в атриовентрикулярном узле.

В качестве противоаритмических средств наибольшее значение имеют:

Средства с мембраностабилизирующим действием:

· АНАПРИЛИН (ПРОПРАНОЛОЛ, ИНДЕРАЛ, ОБЗИДАН)

Средства с внутренней адреномиметической активностью:

· МЕТОПРОЛОЛ (БЕТАЛОК, ВАЗОКАРДИН, КОРВИТОЛ, СПЕСИКОР, ЭГИЛОК)

В больших дозах β-адреноблокаторы уменьшают кальциевую и натриевую проводимость мембран за счет прямой блокады ионных каналов. Такое мембраностабилизирующее действие особенно выражено у анаприлина, окспренолола, пиндолола и ацебутолола.

β-Адреноблокаторы снижают частоту сердечных сокращений, замедляют проведение возбуждения, нормализуют кислородный запрос миокарда.

ЭСМОЛОЛ и ФЛЕСТОЛОЛ — это кардиоселективные β₁-адреноблокаторы с коротким периодом полуэлиминации (около 9 мин), так как быстро гидролизуются эстеразами эритроцитов. Метаболит эсмолола — метанол образуется в минимальных количествах, не вызывающих интоксикацию.

β-Адреноблокаторы применяют для купирования и курсового лечения синусовой тахикардии, экстрасистолии, суправентрикулярной пароксизмальной тахикардии, трепетания предсердий, тахисистолической формы фибрилляции предсердий, особенно у больных с высоким симпатическим тонусом (тиреотоксикоз, ревматизм, наркоз, отравление сердечными гликозидами). Высокая эффективность β-адреноблокаторов отмечается при аритмии у больных ишемической болезнью сердца, пролабированием митрального клапана, гипертрофической кардиомиопатией, а также на фоне врожденных и приобретенных синдромов удлинения интервала QT.

Для получения экстренного эффекта β-адреноблокаторы вводят в вену медленно в 10 — 20 мл 5 % раствора глюкозы. Противоаритмическое действие развивается либо мгновенно (суправентрикулярная тахикардия), либо через 20 — 60 мин. Для поддерживающей терапии β-адреноблокаторы назначают внутрь. Стойкий терапевтический эффект развивается спустя 3 — 6 дней.

Эсмолол используют в кардиохирургии. Этот β-адреноблокатор ослабляет негативные реакции на интубацию и экстубацию трахеи, купирует периоперационную суправентрикулярную тахикардию. При операциях на работающем сердце без искусственного кровообращения (аорто-коронарное шунтирование) эсмолол, снижая частоту сердечных сокращений (меньше 50 в мин) и среднее АД (меньше 80 мм рт. ст.), препятствует кровотечению, сводит к минимуму риск ишемии миокарда в момент пережатия коронарной артерии.

При синдроме Вольфа — Паркинсона — Уайта β - адреноблокаторы противопоказаны, так как не влияют на скорость проведения возбуждения в дополнительных путях, что усиливает антидромную суправентрикулярную тахикардию.

Фармакокинетика, побочное действие и противопоказания к применению β-адреноблокаторов описаны в лекции 12.

III КЛАСС - БЛОКАТОРЫ КАЛИЕВЫХ КАНАЛОВ, УДЛИНЯЮЩИЕ ЭРП

Основное средство этой группы — аналог тиреоидных гормонов АМИОДАРОН. Это производное бензофурана содержит 37 % йода в молекуле[20], взаимодействует с рецепторами тиреоидных гормонов в ядре клеток, как липофильное вещество изменяет функцию липидного микроокружения ионных каналов.

Амиодарон обладает широким спектром противоаритмической активности при суправентрикулярных и желудочковых тахиаритмиях:

· замедляет спонтанную деполяризацию в фазе 4 (блокирует кальциевые и инактивированные натриевые каналы);

· удлиняет ЭРП (блокирует калиевые каналы в фазе 2);

· нарушает проведение возбуждения в концевых контактах клеток проводящей системы;

· неконкурентно блокирует β-адренорецепторы;

Амиодарон замедляет проведение возбуждения в предсердиях, атриовентрикулярном узле, системе Гиса — Пуркинье и дополнительных путях, не нарушает сократимость миокарда, расширяет коронарные сосуды (неконкурентно блокирует a-адренорецепторы), снижает потребность сердца в кислороде, способствует сохранению его энергетических ресурсов (блокирует β-адренорецепторы), вызывает умеренную артериальную гипотензию.

Амиодарон плохо всасывается из кишечника и подвергается интенсивной пресистемной элиминации (биодоступность — 20 — 40%). Концентрация амиодарона в миокарде выше, чем в плазме крови, в 20 раз, в жировой ткани выше в 300 раз. Противоаритмический эффект развивается только после накопления препарата в миокарде через 6 — 8 дней. Для достижения быстрого лечебного действия амиодарон вливают в вену капельно в насыщающей дозе в течение 24 ч. Поддерживающие дозы составляют примерно половину насыщающих доз.

Более 95 % молекул амиодарона связано в белками крови. В печени амиодарон подвергается деэтилированию в метаболит, лишенный противоаритмической активности. Основное количество амиодарона (90%) выводится с желчью. Период полуэлиминации составляет 28 — 30 дней. После отмены противоаритмическое влияние сохраняется на протяжении 10 — 150 дней.

Амиодарон является сильным ингибитором метаболизма ксенобиотиков, а также тормозит экскрецию многих лекарственных средств в почках.

Амиодарон назначают при синусовой тахикардии, трепетании и фибрилляции предсердий, пароксизмальной суправентрикулярной тахикардии, синдроме Вольфа — Паркинсона — Уайта, желудочковой тахикардии и экстрасистолии, а также при гипертрофической кардиомиопатии, тяжелой сердечной недостаточности и как антиангинальное средство для курсовой терапии стенокардии. К амиодарону более чувствительны предсердия, поэтому при суправентрикулярных аритмиях действие наступает быстрее.

Достоинства амиодарона — возможность назначения при аритмии в остром периоде инфаркта миокарда и у больных сердечной недостаточностью, отсутствие аритмогенного влияния и синдрома «отдачи» после прекращения терапии.

При кратковременном применении амиодарон нетоксичен. У 17 — 52 % пациентов, длительно принимавших амиодарон, возникают побочные эффекты — брадикардия, артериальная гипотензия, тошнота, тремор, атаксия, гипо- или гиперфункция щитовидной железы, обострение бронхиальной астмы, фотодерматит (у 5 % людей появляется серо-голубое окрашивание открытых участков кожи), нарушения зрения (радужный нимб по периферии роговицы, изредка — катаракта из-за отложения липофусцина в хрусталике). Описаны редкие случаи альвеолита, фиброза легких и цирроза печени, обусловленные образованием свободных радикалов кислорода под влиянием амиодарона.

Амиодарон противопоказан при брадикардии (менее 60 сокращений в мин), беременности и грудном вскармливании. Его назначают с осторожностью при атриовентрикулярной блокаде, бронхиальной астме и заболеваниях щитовидной железы.

Другими препаратами III класса являются соталол, нибентан, дофетилид, ибутилид.

СОТАЛОЛ представляет собой оптически неактивную смесь изомеров. Из них l -изомер блокирует β-адренорецепторы сильнее d -изомера. Оба изомера, нарушая калиевую проводимость мембран, замедляют реполяризацию в фазе 2 и удлиняют ЭРП.

Соталол уменьшает частоту сердечных сокращений и замедляет проведение возбуждения в атриовентрикулярном узле.

Препарат не связывается с белками плазмы и элиминируется в неизмененном виде почками. Период полуэлиминации — 7 — 15 ч. Показан для профилактики пароксизмов фибрилляции предсердий и лечения желудочковой тахикардии.

Соталол на фоне гипокалиемии может вызывать желудочковую тахикар дию типа «пируэт». Другие его побочные эффекты обусловлены блокадой β-адренорецепторов. При прекращении терапии соталолом может развиться синдром отдачи.

Отечественный препарат НИБЕНТАН удлиняет ЭРП и проявляет антихолинергические свойства. Он умеренно снижает частоту сердечных сокращений и проводимость. В первых клинических испытаниях установлено противоаритмическое действие нибентана при трепетании и фибрилляции предсердий, пароксизмальной суправентрикулярной тахикардии, синдроме Вольфа — Паркинсона — Уайта, желудочковой тахикардии. У пациентов с суправентрикулярной и желудочковой экстрасистолией препарат менее эффективен и может вызывать желудочковую тахикардию типа «пируэт». Нибентан рекомендован для внутривенного вливания в специализированных кардиологических отделениях в условиях мониторного наблюдения за ритмом сердца.

Ионы кальция участвуют во многих физиологических процессах — сокращении миокарда, гладких мышц кровеносных сосудов и внутренних органов, скелетных мышц, высвобождении медиаторов, выделении гормонов, секреции продуктов экзокринных желез, агрегации тромбоцитов, делении клеток. Ионы кальция выполняют функцию вторичных мессенджеров, регулируя сопряжение возбуждения и эффекта. Кальциевый гомеостаз является необходимым условием нормальной функции всех клеток.

Различают рецепторозависимые и потенциалозависимые кальциевые каналы цитоплазматической мембраны. Рецепторозависимые каналы открываются при возбуждении рецепторов, например, a₁-адренорецепторов, Н-холинорецепторов. Потенциалозависимые кальциевые каналы открываются при деполяризации мембраны. Вход в клетки ионов кальция становится пусковым механизмом для освобождения этих ионов из внутриклеточных депо. Концентрация ионов кальция во внеклеточной среде составляет 10^-3 М, внутри клеток — 10^-5 М.

Потенциалозависимые кальциевые каналы имеют белковую структуру и состоят из a₁-, a₂-, β- и γ-субъединиц. Потенциалочувствительным сенсором служит a₁-субъединица. Данную субъединицу блокируют лекарственные средства.

Выделяют пять типов потенциалозависимых кальциевых каналов (табл. 55).

В кардиологии применяют блокаторы кальциевых каналов L -типа (англ. — long-lasting). Блокаторы кальциевых каналов миокарда (ВЕРАПАМИЛ и ДИЛТИАЗЕМ) являются противоаритмическими, антиангинальными и антигипертензивными средствами. Блокаторы кальциевых каналов артерий вызывают антиангинальный и гипотензивный эффекты.

Противоаритмические средства блокируют открытые кальциевые каналы миокарда (в миокарде высокая частота потенциалов действия и длительное открытое состояние кальциевых каналов). Они обладают следующими механизмами противоаритмического действия:

· замедляют спонтанную деполяризацию в синусном узле, предсердиях и атриовентрикулярном узле (фаза 4);

· замедляют развитие потенциала действия в этих же отделах сердца (фаза 0);

· удлиняют ЭРП, нарушая вход ионов кальция в фазе 2 реполяризации;

· повышают порог поздней следовой деполяризации;

· препятствуют циркуляции волны возбуждения в атриовентрикулярном узле.

Таблица 55. Локализация и функция потенциалозависимых кальциевых каналов и их специфические блокаторы

Тип	Локализация	Функция	Блокаторы каналов
L_m	Кардиомиоциты	Сокращение	Верапамил Дилтиазем
Гладкие мышцы	Сокращение	Нифедипин¹
L_n	Нейроны	Не известна	ω-Крнотоксин²
Т_m	Синусный и атриовентрикулярный узлы	Поддержание деполяризации мембраны	Мибефрадил
T_n	Нейроны головного мозга	Не известна	Флюнаризин Циннаризин
N	Нейроны	Выделение медиаторов	Амилорид³
Р	Клетки Пуркинье мозжечка	Не известна	А-аперта²
R	Эндотелий сосудов	Секреция эндотелийзависимого сосудорасширяющего фактора (N0) и эндотелина-1	Исрадипин³

Примечание. ¹ — производные 1,4-дигидропиридина нифедипин и исрадипин описаны в лекциях по антиангинальным и антигипертензивным средствам; ² — ω-конотоксин и А-аперта являются токсинами и в медицинской практике не используются; ³ — амилорид и исрадипин блокируют кальциевые каналы указанных типов неспецифически. Мочегонное средство амилорид блокирует натриевые каналы в дистальных извитых канальцах и собирательных трубочках почек. Исрадипин блокирует кальциевые каналы L- и R -типов.

Преимущественное влияние блокаторов кальциевых каналов на синусный узел, предсердия и атриовентрикулярный узел обусловлено особенностями деполяризации в этих отделах сердца. В синусном узле и предсердиях деполяризацию вызывает вход ионов кальция, в атриовентрикулярном узле — вход ионов кальция и натрия, в волокнах Пуркинье возникают «натриевые» потенциалы.

Блокаторы кальциевых каналов уменьшают частоту сердечных сокращений, тормозят проведение волны возбуждения, ликвидируют гипоксию миокарда, так как снижают его потребность в кислороде и улучшают коронарный кровоток.

Противоаритмические средства — блокаторы кальциевых каналов сердца представлены двумя группами препаратов:

· производные фенилалкиламина — верапамил, галлопамил, тиапамил;

· производное бензотиазепина — дилтиазем (оказывает также влияние на инактивированные кальциевые каналы артерий).

Первые блокаторы кальциевых каналов прениламин и верапамил были синтезированы в 1962 г. в лаборатории фармацевтической фирмы «Knoll» (ФРГ). Вскоре Hass и Hartfelder установили, что эффективный вазодилататор верапамил оказывает отрицательное инотропное действие на сердце. В 1967 г. Albrecht Fleckenstein и его сотр. открыли зависимость действия верапамила на сокращения изолированных сосочковых мышц сердца от концентрации ионов кальция. Кардиодепрессивный эффект препарата утрачивался после удаления ионов кальция из перфузирующего раствора, но восстанавливался после добавления этих ионов. Спустя 10 лет Kohlhardt и Fleckenstein сообщили о блокаторе кальциевых каналов гладких мышц — нифедипине.

Верапамил (смесь d- и l -изомеров) принимают внутрь и вводят в вену. Он хорошо всасывается из кишечника, но подвергается интенсивной пресистемной элиминации (особенно l -изомер), поэтому биодоступность составляет только 10 — 30%. При приеме внутрь пик концентрации в плазме крови обнаруживается через 1 — 3 ч, постоянная концентрация развивается спустя 4 дня. 90% молекул связано с белками плазмы. Метаболиты верапамила не обладают противоаритмическим действием. Около 14% дозы выделяется в неизмененном виде. Период полуэлиминации составляет при однократном приеме 3 — 7 ч, при повторном введении — 4,5 — 12 ч.

Дилтиазем принимают внутрь. Этот препарат подобно верапамилу подвергается пресистемной элиминации и, несмотря на хорошее всасывание (90%), обладает низкой биодоступностью (35%). В печени преобразуется в активный метаболит дезацетилдилтиазем, кумулирующий при длительном применении. Период полуэлиминации — 4,5 ч.

Блокаторы кальциевых каналов назначают при суправентрикулярных тахикардии и экстрасистолии, фибрилляции предсердий, синдроме Вольфа — Паркинсона — Уайта с ортодромным проведением возбуждения по атриовентрикулярному узлу, а также при стенокардии и артериальной гипертензии.

Побочное действие противоаритмических средств группы блокаторов кальциевых каналов незначительно. Иногда они вызывают головокружение, чувство усталости, периферические отеки, аллергические реакции, запор атонического характера. В больших дозах блокаторы кальциевых каналов вызывают брадикардию, существенно нарушают атриовентрикулярную проводимость, снижают АД.

Блокаторы кальциевых каналов противопоказаны при брадикардии, синдроме слабости синусного узла, кардиогенном шоке, выраженной артериальной гипотензии, остром инфаркте миокарда с атриовентрикулярной блокадой, синдроме Вольфа — Паркинсона — Уайта с антидромной желудочковой тахикардией, в первые три месяца беременности и при кормлении грудным молоком.

Брадикардические средства вызывают брадикардию без влияния на проводимость и сократимость. Они блокируют анионселективные (хлорные) каналы Р- клеток синусного узла, поэтому замедляют спонтанную деполяризацию.

В эту фармакологическую группу входят АЛИНИДИН и ФАЛИПАМИЛ. Опыт их клинического использования в России отсутствует.