Центральные a2-адреномиметики

Центральные a₂-адреномиметики, активируя пресинаптические a₂-адренор-цепторы, уменьшают освобождение депонированных медиаторов — ацетилхолина, норадреналина, дофамина и возбуждающих аминокислот (глутаминовой, аспарагиновой). Препараты снижают возбудимость сосудодвигательного центра и центральный симпатический тонус, повышают тонус блуждающего нерва. Не исключено, что в механизме гипотензивного действия центральных a₂-адреномиметиков участвует неспецифическая активация имидазолиновых I ₁-рецепторов.

Лекарственные средства этой группы следующие:

· КЛОФЕЛИН (КЛОНИДИН, ГЕМИТОН, КАТАПРЕСАН)

· ГУАНФАЦИН (ЭСТУЛИК)

· МЕТИЛДОПА (АЛЬДОМЕТ, ДОПЕГИТ)

КЛОФЕЛИН — производное имидазолина, синтезирован в начале 1960-х гг. Первые фармакологические исследования показали, что клофелин как агонист постсинаптических a-адренорецепторов оказывает сосудосуживающее действие. Капли клофелина были рекомендованы для уменьшения отека слизистой оболочки носа при рините.

Клофелин оказывает седативный, обезболивающий, гипотермический и гипотензивный эффекты. В периферических адренергических окончаниях он активирует пресинаптические a₂-адренорецепторы, что тормозит освобождение норадреналина. Однако синтез норадреналина в нервных окончаниях продолжается. Это отличает клофелин от пресинаптических симпатолитиков, которые истощают ресурсы медиатора.

У больных артериальной гипертензией клофелин оказывает следующие эффекты:

· расширяет артерии и снижает периферическое сосудистое сопротивление (в большей степени при вертикальном положении);

· уменьшает частоту сердечных сокращений и минутный объем крови (преимущественно в горизонтальном положении);

· тормозит секрецию ренина и функции ренин-ангиотензиновой системы (корреляция с гипотензивным влиянием отсутствует);

· расширяет сосуды почек, головного мозга и коронарные сосуды;

· предотвращает гипертрофию левого желудочка и сердечную недостаточность;

· нормализует сон, оказывает ноотропное действие.

Клофелин обычно не вызывает ортостатических явлений, так как слабо расширяет вены. Ортостатическое снижение АД возникает только при быстром внутривенном вливании препарата и на фоне значительного уменьшения объема циркулирующей крови.

ГУАНФАЦИН является в 3 — 10 раз более селективным, чем клофелин, агонистом центральных пресинаптических a₂-адренорецепторов. Он уменьшает сосудистое сопротивление сильнее клофелина, повышает ударный объем крови, может оказывать гипотензивное влияние при резистентности к клофелину. Гуанфацин снижает в крови содержание холестерина, триглицеридов и неэстерифицированных жирных кислот.

Клофелин и гуанфацин обладают высокой липофильностью. Они хорошо всасываются из полости рта, кишечника, с поверхности слизистых оболочек и кожи. Связь с белками крови — 20 — 40%. Половина дозы инактивируется в печени, другая половина — выводится почками в неизмененном виде. Период полуэлиминации клофелина — 6 — 24 ч (в среднем 12 ч), гуанфацина — 12 — 24 ч. Он удлиняется при почечной недостаточности.

Клофелин назначают внутрь, под язык, в мышцы и трансдермально в форме пластыря (КАТАПРЕС TTS). Длительность эффекта при приеме внутрь — 6 — 12 ч, под язык — 3 — 4 ч, при введении в мышцы — 2 — 6 ч. Трансдермальное применение обеспечивает постепенное, на протяжении 3 — 4 ч, нарастание концентрации клофелина в крови и действие в течение недели. Гуанфацин принимают внутрь, длительность его действия — 24 ч.

Клофелин сохранил значение для купирования гипертонического криза (под язык, внутрь, в мышцы) и снижения внутриглазного давления при первичной открытоугольной глаукоме (глазные капли «ИЗОГЛАУКОН»). Гуанфацин применяют для курсового лечения артериальной гипертензии в качестве средства второго ряда. Центральные a₂-адреномиметики ухудшают качество жизни пациентов, вызывают переход артериальной гипертензии на кризовое течение, быстрое развитие толерантности и рефрактерности к терапии, в итоге увеличивают летальность.

Клофелин, активируя a₂-адренорецепторы С - и A _δ-волокон, задних рогов спинного мозга и ствола головного мозга, является эффективным анальгетиком. Он также повышает выделение энкефалинов и β-эндорфина. Этот препарат применяют для обезболивания в абдоминальной и ортопедической хирургии, травматологии, при родах, злокачественных опухолях, инфаркте миокарда, повреждении спинного мозга. В отличие от наркотических анальгетиков клофелин не вызывает эйфорию, психическую и физическую зависимости. Эффект клофелина сохраняется у онкологических больных, резистентных к наркотическим анальгетикам.

В анестезиологии клофелин вливают в вену. В последние годы разработаны методы его безопасного применения для эпидуральной, спинальной анестезии, блокады нервных стволов и сплетений. При введении в эпидуральное пространство малых доз клофелина и морфина сенсорный и моторный блок удлиняется в два-три раза. Для введения в субарахноидальное пространство рациональна комбинация клофелина с морфином, лидокаином, бупивакаином.

При быстром вливании в вену клофелин, возбуждая a₂-адренорецепторы гладких мышц сосудов, может повышать АД на 5 — 15%. Затем АД падает по ортостатическому типу. Парентеральное применение клофелина допустимо только в условиях стационара.

Клофелин у 50% больных, гуанфацин у 25% вызывают значительный седативный эффект и сухость во рту. В 10% случаев эти нарушения, а также импотенция, тошнота, рвота, сухость слизистой оболочки носа и конъюнктивы, запор приводят к отказу от лечения. Редко клофелин вызывает отек околоушной слюнной железы, расстройства сна с ночными кошмарами, депрессию, сильную брадикардию, атриовентрикулярную блокаду. Побочное действие клофелина выражено слабее при использовании пластыря, хотя у 15 — 20% пациентов появляется контактный дерматит.

Внезапное прекращение приема клофелина приводит к быстрому освобождению норадреналина, депонированного в адренергических окончаниях. Это сопровождается психоэмоциональным возбуждением, подъемом АД, тахикардией, аритмией, загрудинной и головной болью, болью в животе, потливостью. В тяжелых случаях возникают нарушения мозгового кровообращения и острая левожелудочковая недостаточность. Синдром отдачи появляется через 18 — 36 ч после прекращения терапии у больных, принимавших клофелин внутрь в дозе больше 0,3 мг в сутки.

Отмену клофелина проводят постепенным снижением первоначальной дозы в течение 7 — 10 дней. Для купирования синдрома отдачи при отсутствии энцефалопатии возобновляют прием клофелина. Пациентам с энцефалопатией вводят в вену a-адреноблокаторы, a, β-адреноблокаторы или натрия нитропруссид. β-Адреноблокаторы противопоказаны, так как они повышают АД, устраняя действие норадреналина на сосудорасширяющие β₂-адренорецепторы.

Гуанфацин, имеющий длительный период полуэлиминации, реже вызывает синдром отдачи. Он протекает в мягкой форме.

Клофелин вызывает тяжелое отравление (токсические дозы — 4 — 5 мг для взрослых и 0,025 — 0,07 мг/кг для детей). Отравления у взрослых носят в большинстве случаев криминальный характер, у детей чаще являются случайными. Они составляют 4 — 6% от общего числа госпитализаций в токсикологический стационар.

Симптомы интоксикации клофелином — заторможенность, гипотермия, головная боль, резкая слабость, гипотония скелетных мышц, гипорефлексия, сужение зрачков, сухость слизистых оболочек, угнетение дыхания, кратковременная артериальная гипертензия, сменяемая ортостатической гипотензией, брадикардия, атриовентрикулярная блокада. В тяжелых случаях развивается коматозное состояние.

Принципы неотложной терапии отравления клофелином следующие:

· стабилизация состояния больного (интубация трахеи, ингаляция кислорода, преднизолон);

· удаление невсосавшегося яда (в первые 4 ч промывают желудок с углем активированным);

· назначение антагонистов (налоксон, атропин, блокатор D ₂-рецепторов дофамина метоклопрамид, блокатор рецепторов серотонина 5-HT₁ ондансетрон);

· инфузионная терапия (реополиглюкин, растворы кристаллоидов, 10 % раствор глюкозы);

· ускорение элиминации (гемосорбция).

Клофелин и гуанфацин противопоказаны при кардиогенном шоке, артериальной гипотензии, внутрисердечной блокаде, атеросклерозе сосудов головного мозга, выраженной депрессии, невозможности систематического приема. Их не назначают амбулаторно людям, профессия которых требует высокой психической и двигательной активности. Глазные капли клофелина противопоказаны при атеросклерозе сосудов головного мозга и выраженной артериальной гипотензии (всасываясь слизистой оболочкой глаз, клофелин вызывает снижение АД, брадикардию, сухость во рту, сонливость). Гуанфацин не рекомендуют назначать детям до 12 лет из-за отсутствия достаточного клинического опыта. В период лечения центральными a₂-адреномиметиками запрещено употребление алкогольных напитков.

Препарат МЕТИЛДОПА (l -изомер), предложенный в 1960 г. для терапии артериальной гипертензии, является пролекарством. Он сначала декарбоксилируется в метилдофамин, а затем окисляется в ложный медиатор — метилнорадреналин. В свою очередь метилнорадреналин, активируя пресинаптические a₂-адренорецепторы в сосудодвигательном центре, уменьшает его возбудимость и ослабляет симпатическую импульсацию к сердцу, сосудам, юкстагломерулярному аппарату почек и другим внутренним органам.

Метилнорадреналин истощает ресурсы норадреналина, вытесняя этот медиатор из гранул. Норадреналин инактивируется под влиянием МАО. Метилдопа и метилнорадреналин устойчивы к действию МАО.

У молодых людей с неосложненной артериальной гипертензией метилдопа снижает периферическое сосудистое сопротивление без значительного влияния на сердечный выброс и частоту сокращений; у пожилых пациентов уменьшает сердечный выброс в результате брадикардии и ослабления сокращений сердца. Препарат, расширяя в большей степени артерии, чем вены, снижает АД без выраженных ортостатических явлений. Вызывает регресс гипертрофии левого желудочка, улучшает мозговой и почечный кровоток, обладает седативным влиянием.

Метилдопа уменьшает в крови содержание норадреналина и активность ренина (влияние на секрецию ренина не коррелирует с гипотензивным эффектом). При длительной терапии вызывает псевдотолерантность, нарушая почечную экскрецию ионов натрия и воды (рационально комбинированное применение с мочегонными средствами).

После приема внутрь всасывается 50 % дозы метилдопы при участии транспортных белков, специфических для аминокислот. Пик концентрации в крови наступает через 2 — 3 ч. Метилдопа проникает через гематоэнцефалический барьер активным транспортом. В печени образует конъюгаты с серной кислотой (50 — 70% дозы). Неизмененный препарат и сульфаты выводятся почками. Период полуэлиминации составляет около 2 ч, при заболеваниях почек он удлиняется до 4 — 6 ч.

Гипотензивное действие метилдопы возникает не ранее, чем через 6 — 8 ч после приема, стабилизируется на 2 — 5 дней и сохраняется 24 — 48 ч после отмены. Длительный латентный период обусловлен медленным проникновением препарата в головной мозг и образованием активного метаболита — метилнорадреналина. Метилдопа медленно покидает ЦНС.

Метилдопу назначают внутрь при артериальной гипертензии как средство второго ряда. Чувствительность к гипотензивному влиянию проявляют 60 — 70% пациентов. Часто метилдопу назначают для снижения АД на фоне беременности. При гипертоническом кризе и расслаивающей аневризме аорты в вену вводят этиловый эфир метилдопы (МЕТИЛДОПАТ ГИДРОХЛОРИД).

При лечении метилдопой необходимо считаться с опасностью депрессии, сильного седативного влияния (в первые 7 — 10 дней лечения), паркинсонизма, брадикардии, ортостатической гипотензии, аутоиммунной гемолитической анемии, гепатотоксических нарушений с холестазом и желтухой. У большинства пациентов анемия и патология печени проходят после прекращения терапии. Метилдопа вызывает также половую дисфункцию, повышает секрецию пролактина, что проявляется гинекомастией и галактореей. Реже возникают другие побочные эффекты — лейкопения, тромбоцитопения, апластическая анемия, синдром типа системной красной волчанки, миокардит, ретроперитонеальный фиброз и панкреатит. Через 3 нед. и 3 мес. после начала терапии определяют в крови активность аминотрансфераз и γ-глутамилтранспептидазы для оценки функций печени, а также регулярно проводят анализы крови. При подозрении на гемолитическую анемию необходим антиглобулиновый тест Кумбса.

Дата добавления: 2014-01-11