Блокаторы рецепторов ангиотензина II

В конце 1980-х гг. было установлено, что в сердце, почках и легких только 15 — 25% ангиотензина II образуется под влиянием АПФ. Продукцию основного количества этого вазоактивного пептида катализируют другие ферменты — сериновые протеазы, тканевой активатор плазминогена, химазоподобный фермент CAGE (chymostatin-sensitive angiotensin I-generating enzyme), катепсин G и эластаза. В сердце функцию сериновой протеазы выполняет химаза. ИАПФ, не влияя на альтернативные пути продукции ангиотензина II, проявляют недостаточную терапевтическую эффективность у части больных артериальной гипертензией и сердечной недостаточностью. Более того, при применении ИАПФ возможна активация альтернативных путей образования ангиотензина II.

Большинство блокаторов являются неконкурентными необратимыми антагонистами AT₁ -рецепторов сердечно-сосудистой системы, почек, ЦНС и в меньшей степени — надпочечников. Только эпросартан блокирует AT₁ -рецепторы как конкурентный обратимый антагонист ангиотензина II. Эпросартан сильнее, чем другие средства данной группы, блокирует AT₁ -рецепторы на пресинаптической мембране адренергических синапсов. В результате такого эффекта снижается выделение норадреналина.

Блокада AT₁ -рецепторов сопровождается активацией AT₂- рецепторов, которые в условиях сердечно-сосудистой патологии оказывают благоприятное действие (расширяют сосуды, повышают почечный кровоток и натрийурез, подавляют процессы пролиферации). Кроме того, блокаторы AT₁ -рецепторов снижают активность рецепторов тромбоксана А₂, что проявляется торможением агрегации тромбоцитов и расширением сосудов.

Блокаторы AT₁ -рецепторов ослабляют гемодинамические эффекты ангиотензина II независимо от того, каким путем он образовался, не активируют кининовую систему и продукцию окиси азота и простагландинов. Под их влиянием содержание альдостерона уменьшается слабее, чем при действии АПФ; увеличивается количество ангиотензина I и ангиотензина II (по принципу отрицательной обратной связи), не изменяются активность ренина, количество брадикинина, простагландина Е₂, простациклина и ионов калия (табл. 72). Кроме того, блокаторы AT₁ -рецепторов уменьшают продукцию фактора некроза опухоли-a, интерлейкина-6, молекул адгезии ICAM-1 и VCAM-l. Проникая через гематоэнцефалический барьер, они тормозят функцию сосудодвигательного центра как антагонисты пресинаптических AT₁ -рецепторов, регулирующих выделение норадреналина.

Блокаторы рецепторов ангиотензина II уменьшают систолическое и диастолическое АД на 50 — 70 % на протяжении 24 ч (на следующий день после приема препаратов степень снижения АД составляет 60 — 75 % от максимального эффекта). Стойкий гипотензивный эффект развивается через 3 — 4 нед. курсовой терапии. Блокаторы не изменяют нормальное АД (отсутствует гипотензивное влияние брадикинина), снижают давление в легочной артерии и частоту сердечных сокращений, вызывают регресс гипертрофии и фиброза левого желудочка, тормозят гиперплазию и гипертрофию гладких мышц сосудов, улучшают почечный кровоток, оказывают натрийуретическое и нефропротективное действие (см. табл. 72).

Общепринятыми показаниями к назначению блокаторов рецепторов ангиотензина II являются:

эссенциальная артериальная гипертензия, реноваскулярная гипертензия и гипертензия, возникающая в результате применения циклоспорина после трансплантации почки;

хроническая сердечная недостаточность, обусловленная систолической дисфункцией левого желудочка (пока лишь в тех случаях, когда больные плохо переносят ИАПФ);

диабетическая нефропатия (лечение и вторичная профилактика).

Таблица 72. Сравнительная характеристика ИАПФ и блокаторов AT₁ -рецепторов

Фармакологические эффекты	ИАПФ	Блокаторы AT 1-рецепторов
Снижение АД	+	+
Регресс гипертрофии левого желудочка	+	+
Нефропротективное действие	+	+
Ангиопротективное действие	+	+
Подавление активности АПФ	+
Секреция ренина	↑
Содержание в крови:
ангиотензина I	↑	↑
ангиотензина II	↓	↑
альдостерона	↓	↓
норадреналина	↓	↓
адреналина	↓	↓
брадикинина	↑
простагландина Е 2и простациклина	↑
ионов калия	↑
Частота побочных эффектов, %
В том числе:
кожные реакции	4 — 5	2 — 3
сухой кашель	9 — 26
слабость
головокружение

Примечание + — наличие эффекта; 0 — отсутствие эффекта, ↑ — повышение, ↓ — снижение

При этих заболеваниях препараты улучшают качество жизни больных и отдаленный прогноз, предотвращают развитие сердечно-сосудистых осложнений, снижают летальность. При сердечной недостаточности у пациентов с нормальным или низким АД блокаторы рецепторов ангиотензина II меньше ИАПФ вызывают артериальную гипотензию.

Предполагается, что блокаторы рецепторов ангиотензина II имеют перспективу применения при остром инфаркте миокарда и для профилактики артериальной гипертензии у людей с повышенным нормальным АД, а также мозгового инсульта и рестеноза после баллонной ангиопластики. Сведения о блокаторах рецепторов ангиотензина II представлены в табл. 73.

Таблица 73. Блокаторы рецепторов ангиотензина II

Препарат	Коммерческие названия	Биодоступ ность, %	Связь с белками крови, %	Активные метаболиты	Период полуэлими нации, ч	Печеночная элиминация, %	Почечная экскреция, %	Особенности действия
Бифениловые производные тетразола
ЛОЗАРТАН	БРОЗААР КОЗААР			ЕХ Р- 3174	1,3 — 2,5 (6 — 9)			Действует активный метаболит ЕХ Р- 3174, необратимо блокирующий АТ1 -рецепторы в 30 000 раз сильнее, чем АТ 2-рецепторы; сильнее других препаратов блокирует рецепторы тромбоксана А2 и подавляет агрегацию тромбоцитов, увеличивает почечную экскрецию мочевой кислоты
ИРБЕСАРТАН	АПРОВЕЛЬ	60 — 85			11 — 15			Антагонист с индексом селективности АТ1/АТ2 40 000:1, фармакокинетика не нарушается при почечной недостаточности, циррозе печени и у пожилых больных
КАНДЕСАРТАНА ЦИЛЕКСЕТИЛ	АТАКАНД	34 — 56	>99	Кандесартан	3,5 — 4 (9 — 13)			Подвергается гидролизу в слизистой оболочке кишечника с образованием кандесартана, блокирует АТ1 -рецепторы в 80 раз сильнее лозартана, оказывает гипотензивное действие в течение 36 — 48 ч
Небифениловые производные тетразола
ТЕЛМИСАРТАН	МИКАРДИС ПРАЙТОР	40 — 50	>98		16 — 24			Блокатор АТ1 -рецепторов с высокой селективностью
Небифениловые нететразолы
ЭПРОСАРТАН	ТЕВЕТЕН				5 — 9			Конкурентный обратимый антагонист АТ1 -рецепторов, в том числе на пресинаптической мембране адренергических синапсов, снижает выделение норадреналина
Негетероциклические производные
ВАЛСАРТАН	ДИОВАН	23 — 25	94 — 97		5 — 9			Антагонист с индексом селективности АТ1/АТ2=24 000:1.

Примечание В скобках указан период полуэлиминации активного метаболита

Первые блокаторы рецепторов ангиотензина II имели низкую и вариабельную биодоступность, новые препараты отличаются улучшенной и стабильной биодоступностью. Все препараты значительно связываются с альбуминами, a₁-гликопротеинами, γ-глобулинами и липопротеинами крови, создают максимальную концентрацию в крови через 2 ч после приема внутрь, выводятся преимущественно с желчью, характеризуются продолжительным периодом полуэлиминации (9 — 24 ч). Липофильные вещества — телмисартан и ирбесартан хорошо проникают через клеточные мембраны и имеют большой объем распределения. Менее 20% дозы блокаторов рецепторов ангиотензина II подвергается метаболизму в печени, большая часть молекул покидает организм в неизмененном виде. Лозартан, ирбесартан и кандесартан окисляются цитохромом Р- 450 с последующим глюкуронированием метаболитов. Остальные препараты в исходном виде присоединяют глюкуроновую кислоту. У больных тяжелой печеночной недостаточностью и билиарной обструкцией биодоступность многих блокаторов рецепторов ангиотензина II возрастает, а желчный клиренс снижается.

Первым и наиболее известным непептидным блокатором рецепторов ангиотензина II является производное имидазола ЛОЗАРТАН (КОЗААР). Он блокирует АТ₁ -рецепторы в 3000 — 10 000 раз сильнее, чем АТ ₂-рецепторы, больше других препаратов этой группы блокирует рецепторы тромбоксана А₂ тромбоцитов и гладких мышц, обладает уникальной способностью увеличивать почечную экскрецию мочевой кислоты. Биодоступность лозартана при приеме внутрь составляет всего 33%. В слизистой оболочке кишечника и печени он при участии изоферментов цитохрома Р- 450 ЗА4 и 2С9 преобразуется в активный карбоксилированный метаболит ЕХ Р- 3174. Избирательное действие ЕХ Р- 3174 на АТ₁ -рецепторы в 30000 раз превышает влияние на АТ ₂-рецепторы, его гипотензивное действие в 20 раз сильнее, чем у лозартана. Лозартан является препаратом первого ряда при артериальной гипертензии у больных сахарным диабетом. Выпускается комбинированный препарат ГИЗААР, содержащий лозартан и гидрохлортиазид.

Производное лозартана ИРБЕСАРТАН (АПРОВЕЛЬ) обладает сродством к АТ₁ -рецепторам 40 000 раз большим, чем к АТ ₂-рецепторам, связывается с АТ₁ -рецепторами в 2,5 раза прочнее лозартана. Ирбесартан окисляется изоферментом цитохрома Р- 450 2С9 в недействующий метаболит, который выводится с желчью в виде глюкуронида.

Препарат негетероциклической структуры ВАЛСАРТАН (ДИОВАН) в 24 000 раз сильнее связывается с АТ₁, чем с АТ ₂-рецепторами. Выводится в неизмененном виде, что снижает риск нежелательного взаимодействия с другими лекарственными средствами.

Блокаторы рецепторов ангиотензина II отличаются хорошей переносимостью. Побочные эффекты при их применении встречаются с такой же частотой, как при использовании плацебо. Иногда в процессе лечения возникают головная боль, головокружение, общая слабость, анемия. Сухой кашель появляется только у 3 % больных. После прекращения терапии не наступает синдром отдачи, хотя в крови возрастает содержание ангиотензина И. Развитию синдрома отдачи препятствует длительное действие препаратов или их метаболитов. Противопоказания к назначению — индивидуальная гиперчувствительность, артериальная гипотензия, тяжелая почечная и печеночная недостаточность, гиперкалиемия, обструкция желчевыводящих путей, нефрогенная анемия, второй и третий триместры беременности, грудное вскармливание. Отсутствуют доказательства безопасности блокаторов рецепторов ангиотензина II при двухстороннем стенозе почечных артерий или стенозе артерии единственной почки.

Дата добавления: 2014-01-11