Механизм действия, применение, побочные эффекты

Фармакокинетика

В желудке и тонком кишечнике витамин В ₁₂освобождается от белков пищи и присоединяет внутренний фактор Касла — гликопротеин с молекулярной массой 59 кДа. Внутренний фактор образуется в париетальных (обкладочных) клетках желез желудка. Биодоступность витамина В ₁₂ в комплексе с внутренним фактором достигает 80 — 90 %, без него — снижается до 0 — 30 %.

В тонком кишечнике комплекс витамин В ₁₂ — внутренний фактор Касла связывается с белковым рецептором на энтероцитах и пиноцитозом доставляется в кровь. Для всасывания необходимы затраты энергии, присутствие желчи, ионов кальция и нейтральная среда, создаваемая натрия гидрокарбонатом сока поджелудочной железы.

При избытке витамина В ₁₂его всасывание в кровь происходит простой диффузией по градиенту концентрации.

Белок крови транскобаламин II (β-глобулин) транспортирует витамин В₁₂ в печень, костный мозг и селезенку. Известен наследственный дефицит транскобаламина II. Транскобаламины I и III, связывая витамин В ₁₂, выключают его из реакций метаболизма.

90 % количества витамина В ₁₂(1 — 10 мг) находится в печени, ежедневно используется 0,5 — 8 мкг. Около 3 мкг витамина В ₁₂каждый день секретируется с желчью в кишечник, из этого количества 50 — 60 % повторно всасывается в кровь. При заболеваниях печени и кишечника энтерогепатическая циркуляция нарушается, что сопровождается развитием авитаминоза.

Нормальная концентрация витамина В ₁₂в плазме крови составляет 200 — 900 пг/мл (пикограмм — 10^-12 г), при концентрации ниже 150 пг/мл появляются симптомы авитаминоза.

Коферментные формы витамина В ₁₂обладают различным биологическим значением. Метилкобаламин (CH₃B₁₂) регулирует синтез

ДНК и метионина, дезоксиаденозилкобаламин (дезокси B ₁₂) необходим для образования миелина нервной ткани (рис. 13).

Метилтетрагидрофолат (СН₃ТГФ) передает метальную группу (— СН₃) витамину В ₁₂, в молекуле которого цианогруппа заменяется на метил. В дальнейшем СН₃В₁₂метилирует гомоцистеин с образованием метионина — универсального донатора метальных групп, участвующего в синтезе белка, фосфолипидов, бетаина и холина.

Освобожденный от метальной группы ТГФ присоединяет метилен (— СН₂) в виде мостика между 5-м и 10-м атомами азота, при этом появляется 5,10-метиленТГФ (5,10-СН₂ТГФ). Донатор метилена — аминокислота серии (превращается в глицин в реакции, катализируемой витамином В ₆ ).

5,10-СН₂ТГФ с помощью метиленовой группы трансформирует предшественник пиримидиновых оснований — дезоксиуридинмонофосфат (УМФ) в компонент ДНК — тимидинмонофосфат (ТМФ). После отдачи метилена 5,10-СН₂ТГФ становится дигидрофолатом (ДГФ). Метаболический цикл завершается восстановлением ДГФ в ТГФ под влиянием дигидрофолатредуктазы.

При дефиците витамина В ₁₂в клетках эритропоэза нарушается репликация ДНК, созревание ядра отстает от созревания цитоплазмы. Гемопоэз становится неэффективным, так как в циркулирующую кровь поступают мегалобластические эритроциты. Мегалобласты инфильтрируют бронхи, кишечник, влагалище. В крови эти клетки быстро подвергаются гемолизу вследствие недостаточной активности глутатионредуктазы и низкого содержания восстановленного глутатиона. На фоне тяжелого авитаминоза развиваются лейкопения, тромбоцитопения и даже панцитопения.

Дезоксиаденозилкобаламин как кофактор мутазы участвует в изомеризации L -метилмалоновой кислоты в янтарную. Метилмалоновая кислота подавляет продукцию миелина. У детей с метилмалоновой ацидурией и гомоцистеинурией уменьшается способность клеток синтезировать акцепторы для витамина В ₁₂.

Препарат дезоксиаденозилкобаламина КОБАМАМИД обладает анаболическим, гепатопротективным и липотропным влиянием.

Наиболее частая причина гипо- и авитаминоза В ₁₂— уменьшение количества внутреннего фактора при различных патологических состояниях:

· атрофии слизистой оболочки желудка у больных тяжелым хроническим гастритом, полипозом и сифилисом;

· удалении или резекции желудка;

· продукции аутоантител к внутреннему фактору.

Авитаминоз развивается также при заболеваниях кишечника, панкреатите, заражении лентецом широким, дивертикулезе тонкого кишечника и синдроме слепой кишки (паразит и патогенные бактерии интенсивно потребляют витамин В₁₂).

Симптомами авитаминоза В ₁₂помимо макроцитарной анемии являются демиелинизация, набухание и деструкция аксонов в коре головного мозга и боковых канатиках спинного мозга (фуникулярный миелоз). У больных возникают парестезия, расстройства равновесия и координации движений, снижаются сухожильные рефлексы, при прогрессировании авитаминоза присоединяются параличи, амнезия, нарушения зрения центрального происхождения, галлюцинации, деменция, эпизоды потери сознания.

Для медицинских целей витамин В ₁₂получают методом микробиологического синтеза. Препараты вводят парентерально. Прием витамина В ₁₂внутрь в составе поливитаминных средств показан только при его дефиците в пище.

ЦИАНОКОБАЛАМИН и ОКСИКОБАЛАМИН вводят под кожу и в мышцы, КОБАМАМИД — под кожу, в мышцы и вену. Оксикобаламин быстрее цианокобаламина превращается в коферментные формы, более прочно связывается с белками и длительнее находится в организме.

Профилактическое применение витамина В ₁₂оправдано у строгих вегетарианцев, при удалении желудка, синдроме мальабсорбции. Инъекции необходимы один раз в месяц.

Для лечения макроцитарной анемии витамин В ₁₂вводят в больших дозах через день или ежедневно в течение 6 — 12 мес При легких и среднетяжелых формах терапию можно отложить до постановки диагноза. Больные с неврологическими осложнениями, тромбоцитопенией, лейкопенией требуют немедленного введения эритроцитарной массы, витамина В ₁₂и кислоты фолиевой. В случаях, поддающихся лечению, улучшение самочувствия наступает через сутки, количество нормобластических эритроцитов (4 — 4,5 млн/мм³) восстанавливается спустя 10 — 20 дней, функции нервной системы нормализуются через много месяцев. Витаминотерапия уменьшает в крови уровень свободного железа за счет его включения в гемоглобин.

Терапия витамином В ₁₂неэффективна при дефиците железа в организме, инфекциях, воспалительных заболеваниях, опухолях, гипотиреозе, почечной недостаточности.

Препараты витамина В ₁₂назначают при постгеморрагической железодефицитной, апластической анемиях, диабетическом неврите, невралгии тройничного нерва, радикулите, параличах, психических болезнях, гепатите и циррозе печени, в периоде выздоровления после тяжелой операции. У детей витаминотерапия показана при недоношенности, гипотрофии, болезни Дауна, церебральном параличе, метилмалоновой ацидурии. Кобамамид включают в комплексную терапию миокардиодистрофии и миокардита.

Оксикобаламин нашел применение в качестве антидота при отравлении цианидами, например, в случаях передозировки натрия нитропруссида. Механизм антидотного действия связан с заменой гидроксила на цианогруппу, при этом оксикобаламин превращается в цианокобаламин (химический антагонизм).

Витамин В ₁₂хорошо переносится больными и лишь изредка вызывает побочные эффекты — рост количества эритроцитов, тромбоцитов, лейкоцитов, повышение свертывания крови, нервное возбуждение, тахикардию, боль в области сердца, аритмию (вследствие гипокалиемии), аллергические реакции. Оксикобаламин меньше цианокобаламина увеличивает свертывание крови. В эксперименте установлена способность цианокобаламина стимулировать развитие опухолей и лейкоза. Кобамамид не обладает канцерогенными свойствами.

Препараты витамина В ₁₂противопоказаны при тромбозах, тромбоэмболии, эритремии, эритроцитозе, остром инфаркте миокарда, доброкачественных и злокачественных новообразованиях, наследственной дегенерации зрительного нерва (болезнь Ледера).

Дата добавления: 2014-01-11