Левизов В.А., Антошков А.В. и др

Третий принцип — выявление поколения, в котором возникла мутация: возникла ли она заново в гаметах здоровых родителей (спорадические случаи) или родители уже имели такую аномалию (наследуемые, или семейные, формы). О наследуемых хромосомных болезнях говорят в тех случаях, когда мутация имеется в клетках родителя, в том числе и в гонадах.

Второй принцип — определение типа клеток, в которых возникла мутация (в гаметах или зиготе). Гаметические мутации ведут к полным формам хромосомных болезней.

Первый принцип — характеристика хромосомной или геномной мутации (триплоидия, простая трисомия по хромосоме 21, частичная моносомия и т.д.) с учётом конкретной хромосомы.

Этот принцип можно назвать этиологическим. Формы хромосомной патологии определяются типом геномной или хромосомной мутации, с одной стороны, и индивидуальной хромосомой — с другой.

Нозологическое подразделение хромосомной патологии основывается, таким образом, на этиологическом и патогенетическом принципе: для каждой формы хромосомной патологии устанавливается, какая структура вовлечена в патологический процесс (хромосома, сегмент) и в чем состоит генетическое нарушение (недостаток или избыток хромосомного материала).

Дифференциация хромосомной патологии на основании клинической картины не имеет существенного значения, поскольку при разных хромосомных аномалиях имеется большая общность нарушений развития.

У таких индивидов все клетки несут унаследованную с гаметой хромосомную аномалию. Если хромосомная аномалия возникает в зиготе или на ранних тадиях дробления (такие мутации называют соматическими в отличие от гаметических), то развивается организм с клетками разной хромосомной конституции (два типа и более).

Такие формы хромосомных болезней называют мозаичными. Для возникновения мозаичных форм, по клинической картине совпадающих с полными формами, необходимо иметь не менее 10% клеток с аномальным набором.

Это могут быть и случаи трисомии. Например, у индивидов с синдромами Дауна и трипло-Х образуются гаметы двух типов — нормальные и дисомные. Такое происхождение дисомных гамет — следствие вторичного нерасхождения, т.е. нерасхождения хромосом у индивида с трисомией.

Большая часть наследуемых случаев хромосомных болезней связана с наличием у здоровых родителей робертсоновских транслокаций, сбалансированных реципрокных транслокаций между двумя (реже более) хромосомами и инверсий. Клинически значимые хромосомные аномалии в этих случаях возникли в связи со сложными перестройками хромосом в процессе мейоза (конъюгация, кроссинговер).

Таким образом, для точной диагностики хромосомной болезни необходимо определить:

1)тип мутации;

2) вовлечённую в процесс хромосому;

3) форму (полная или мозаичная);

4) вид болезни (спорадический случай или наследуемая форма). Такая диагностика возможна только при цитогенетическом исследовании, проводимом у пациента, а иногда и у его родителей и сибсов.

Многочисленные цитогенетические исследования материала спонтанных абортов, выкидышей и мертворождённых позволяют объективно судить об эффектах разных типов хромосомных аномалий во внутриутробном периоде индивидуального развития. Летальный или дизморфогенетический эффект хромосомных аномалий обнаруживается на всех стадиях внутриутробного онтогенеза (имплантация, эмбриогенез, органогенез, рост и развитие плода). Суммарный вклад хромосомных аномалий во внутриутробную гибель (после имплантации) у человека составляет 45%.

При этом чем раньше прерывается беременность, тем вероятнее, что это обусловлено аномалиями развития эмбриона, вызванными хромосомным дисбалансом. У 2—4-недельных абортусов (эмбрион и его оболочки) хромосомные аномалии обнаруживают в 60—70% случаев. В I триместре беременности хромосомные аномалии встречаются у 50% абортусов. У плодов-выкидышей II триместра такие аномалии находят в 25—30% случаев, а у плодов, погибших после 20 нед беременности, в 7% случаев.

Наиболее тяжёлые формы по дисбалансу хромосомного набора встречаются у ранних абортусов. Это полиплоидии B5%), полные трисомии по аутосомам E0%). Трисомии по некоторым аутосомам A, 5, 6, 11, 19) встречаются крайне редко даже у элиминированных эмбрионов и плодов, что свидетельствует о большой морфогенетической значимости этих аутосом. Данные аномалии прерывают развитие в доимплантационном периоде или нарушают гаметогенез.

Высокая морфогенетическая значимость аутосом ещё более отчётливо выражена при полных аутосомных моносомиях. Последние редко обнаруживаются даже в материале ранних спонтанных абортов из-за раннего летального эффекта такого дисбаланса.

Среди перинатально погибших плодов частота хромосомных аномалий составляет 6%. В этих случаях летальные эффекты сочетаются с врождёнными пороками развития, а точнее, реализуются через пороки. Практически все хромосомные аномалии (кроме сбалансированных) ведут к врождённым порокам

развития. Более тяжёлые их формы (а это зависит от типа хромосомной аномалии) приводят к более раннему прерыванию беременности.

Роль хромосомных и геномных мутаций не ограничивается только их влиянием на развитие патологических процессов в ранних периодах онтогенеза (незачатие, спонтанный аборт, мертворождение, хромосомная болезнь). Их эффекты прослеживаются в течение всей жизни.

Хромосомные аномалии, возникающие в соматических клетках в постнатальном периоде, могут вызывать различные последствия: остаться нейтральными для клетки, обусловить гибель клетки, активировать деление клетки, изменить функцию. Хромосомные аномалии возникают в соматических клетках постоянно с невысокой частотой (около 2%). В норме такие клетки элиминируются иммунной системой, если они проявляют себя чужеродно. Однако в некоторых случаях (активация онкогенов при транслокациях, делециях) хромосомные аномалии являются причиной злокачественного роста.

Например, транслокация между хромосомами 9 и 22 вызывает миелолейкоз. Облучение и химические мутагены индуцируют хромосомные аберрации. Такие клетки гибнут, что наряду с действием других факторов способствует развитию лучевой болезни, аплазии костного мозга. Имеются экспериментальные доказательства накопления клеток с хромосомными аберрациями в процессе старения.

При любых трисомиях и частичных моносомиях можно выделить 3 типа генетических эффектов: специфические, полуспецифические и неспецифические.

Специфические эффекты должны быть связаны с изменением числа структурных генов, кодирующих синтез белка (при трисомии их число увеличивается, при моносомии уменьшается). Многочисленные попытки найти специфические биохимические эффекты подтвердили это положение лишь для немногих генов или их продуктов.

При трисомии 21 обнаружено 50% повышение активности супероксиддисмутазы (ген локализован в хромосоме 21). Подобный «эффект дозы гена» выявлен для нескольких десятков генов при трисомиях по разным хромосомам.

Однако биохимическое изучение фенотипа хромосомных болезней пока не привело к пониманию путей патогенеза возникающих вследствие хромосомных аномалий врождённых нарушений морфогенеза в широком смысле слова.

Обнаруженные биохимические отклонения пока трудно связать с фенотипическими характеристиками болезней на органном и системном уровнях. Изменение числа аллелей гена не всегда вызывает пропорциональное изменение продукции соответствующего белка.

При хромосомной болезни всегда существенно меняется активность других ферментов или количество белков, гены которых локализованы на не вовлечённой в дисбаланс хромосоме. Ни в одном случае не обнаружено белка-маркёра при хромосомных болезнях.

Полуспецифические эффекты при хромосомных болезнях могут быть обусловлены изменением числа генов, и в норме представленных в виде многочисленных копий. К таким генам относятся гены рибосомных и транспортных РНК, гистоновых и рибосомных белков, сократительных белков актина и тубулина. Эти белки в норме контролируют ключевые этапы метаболизма клетки, процессов её деления, межклеточных взаимодействий. Каковы фенотипические эффекты дисбаланса этой группы генов, как компенсируется их недостаток или избыток, пока неизвестно.

Неспецифические эффекты хромосомных аномалий связывают с изменённым содержанием гетерохроматина в клетке. Важная роль гетерохроматина в клеточных делениях, клеточном росте и других биологических функциях не вызывает сомнений.

Таким образом, неспецифические и частично полуспецифические эффекты приближают нас к клеточным механизмам патогенеза, безусловно, играющим важнейшую роль при врождённых пороках развития.

Большой фактический материал позволяет провести сопоставление клинического фенотипа болезни с цитогенетическими изменениями (фенокариотипические корреляции).

Общее для всех форм хромосомных болезней — множественность поражения. Это черепно-лицевые дизморфии, врождённые пороки развития внутренних органов и частей тела, замедленные внутриутробные и постнатальные рост и развитие, отставание психического развития, нарушения функций нервной, эндокринной и иммунной систем.

При каждой форме хромосомных болезней наблюдается 30—80 различных отклонений от нормы, как бы перекрывающих формы. Ряд хромосомных болезней характеризуется лишь определённым сочетанием отклонений в развитии, а не специфическими пороками, что и используется в клинической и патологоанатомической диагностике.

Патогенез хромосомных болезней развёртывается в раннем внутриутробном и продолжается в постнатальном периоде. Множественные врождённые пороки развития как главное фенотипическое проявление хромосомных болезней формируются в раннем эмбриогенезе, поэтому к периоду постнатального онтогенеза все основные пороки развития уже налицо (кроме пороков развития половых органов). Раннее и множественное поражение систем организма объясняет некоторую общность клинической картины разных хромосомных болезней.

Фенотипическое проявление хромосомных аномалий, т.е. формирование клинической картины, зависит от следующих главных факторов:

1) индивидуальности вовлечённой в аномалию хромосомы или её участка (специфический набор генов);

2) типа аномалии (трисомия, моносомия; полная, частичная);

3) размера недостающего (при делеции) или избыточного (при частичной трисомии) материала;

4) степени мозаичности организма по аберрантным клеткам;

5) генотипа организма;

6) условий среды (внутриутробная или постнатальная).

Степень отклонений в развитии организма зависит от качественной и количественной характеристики унаследованной хромосомной аномалии. При исследовании клинических данных у человека полностью подтверждается доказанная у других видов относительно невысокая биологическая ценность гетерохроматиновых районов хромосом. Полные трисомии у живорождённых наблюдаются только по тем аутосомам, которые богаты гетерохроматином (8, 9, 13, 18, 21). Так же объясняется полисомия (до пентасомии) по половым хромосомам, в которой Y-хромосома имеет мало генов, а добавочные Х-хромосомы бывают гетерохроматинизированы.

Клиническое сопоставление полных и мозаичных форм болезни показывает, что мозаичные формы протекают в среднем легче, что, по-видимому, объясняется присутствием нормальных клеток, частично компенсирующих генетический дисбаланс.

В индивидуальном прогнозе тяжести течения заболевания прямой связи между соотношением аномальных и нормальных клонов не обнаруживается. По мере изучения фено- и кариотипических корреляций при разных «протяжённостях» хромосомной мутации выясняется, что наиболее специфические для того или иного синдрома проявления обусловлены отклонениями в содержании сравнительно небольших сегментов хромосом.

Дисбаланс по значительному объёму хромосомного материала делает клиническую картину более неспецифичной.

Так, специфические клинические симптомы синдрома Дауна имеют место при трисомии по сегменту длинного плеча хромосомы 21q22.1. Для развития синдрома кошачьего крика при делециях короткого плеча аутосомы 5 наиболее важна средняя часть сегмента Eр15). Характерные черты синдрома Эдвардса связаны с трисомией сегмента хромосомы 18qll.

Клинический полиморфизм каждой хромосомной болезни в общей форме обусловлен генотипом организма и условиями среды. Вариации в проявлениях патологии могут быть очень широкими: от летального эффекта до незначительных отклонений в развитии. Так, 60—70% случаев трисомии 21 заканчиваются гибелью во внутриутробном периоде, в 30% случаев рождаются дети с синдромом Дауна с широко варьирующими клиническими проявлениями. Моносомия по Х-хромосоме среди новорождённых (синдром Шерешевско- го—Тернера) — примерно 10% всех моносомных по Х-хромосоме зародышей (остальные погибают), а если учитывать ещё доимплантационную гибель зигот Х0, то живорождённые дети с синдромом Шерешевского—Тернера составляют только 1%.

Несмотря на недостаточное понимание закономерностей патогенеза хромосомных болезней в целом, некоторые звенья обшей цепи событий в развитии отдельных форм уже известны и их количество постоянно увеличивается.

Конспект лекций по менеджменту 00-00-00. ‑ Гатчина: Изд-во _____, 2008. ‑ 129 с.

ISBN

Рецензенты:

Научный консультант:

Составитель и ответственный за выпуск: А.В. Антошков.

© Ленинградский областной институт экономики и финансов, 2008 © А.В. Антошков, 2008

Конспект лекций знакомит читателей

Содержание

Содержание................................................................................ 3

Тема 1. Основные концепции менеджмента............................... 5

1.1. Понятие и сущность менеджмента....................................... 5

1.2. Эволюция управленческой мысли.............................................. 7

1.3. Школа научного управления..................................................... 9

1.4. Административная школа управления.................................... 14

1.5. Школа человеческих отношений.............................................. 16

1.6. Школа науки управления........................................................... 18

Тема 2. Организация как объект управления............................ 22

2.1. Жизненный цикл организации................................................... 22

2.2. Внутренняя среда организации................................................ 23

2.3. Внешняя среда организации..................................................... 26

Тема 3. Функции управления.................................................... 30

3.1. Стратегическое планирование................................................ 30

3.2. Планирование осуществления стратегии............................... 31

3.3. Организация.............................................................................. 33

3.4. Мотивация................................................................................ 37

3.5. Контроль................................................................................... 41

Тема 4. Связующие процессы в организации.............................. 44

4.1. Коммуникации........................................................................... 44

4.2. Принятие решений.................................................................... 45

4.3. Моделирование.......................................................................... 47

Тема 5. Самоменеджмент........................................................ 49

5.1. Основы управления временем.................................................... 49

5.2. Определение цели и планирование времени.............................. 50

5.3. Реализация плана и самоконтроль.......................................... 52

5.4. Использование невербальной информации в общении............ 54

Тема 6. Управление персоналом................................................ 58

6.1. Руководство.............................................................................. 58

6.2. Управление в группе.................................................................. 60

6.3. Управление конфликтами........................................................ 61

6.4. Изменение организационной культуры.................................... 64

Тема 7. Основы производственного менеджмента...................... 68

7.1. Задачи производственного менеджмента.............................. 68

7.2. Производственная стратегия................................................. 69

7.3. Создание производственной системы..................................... 71

7.4. Определение мощности предприятий..................................... 74

7.5. Проблемы повышения эффективности организации и их
проектирование................................................................................ 76

Тема 8. Основы организации производственных процессов......... 80

8.1. Принципы организации производственного процесса............ 80

8.2. Расчет длительности производственного цикла при различных
видах движения предметов труда................................................... 82

8.3. Организация поточного производства................................... 86

8.4. Показатели работы поточных линий..................................... 89

Тема 9. Совершенствование производственных процессов........... 92

9.1. Концепция синхронного производства.................................... 92

9.2. Система “Точно-вовремя”....................................................... 97

Дата добавления: 2014-01-13