Проявления и механизмы реактивности фагоцитов

Онтогенез фагоцитов

Все фагоциты возникают и проходят первичную дифференцировку в костном мозге. Родоначальником служит стволовая кроветворная клетка, коммитированная в направлении нейтрофило(миело)- и моноцитопоеза. Она превращается в миелобласты, которые после серии дифференцировочных актов (часть из них сочетается с делением) дают потомство нейтрофилов и моноцитов. В регуляции этих событий участвуют цитокины, инициирующие и поддерживающие дифференцировку в нужном направлении (см. лекция 6). Одним из главных источников гемопоетических цитокинов служат сами фагоциты (макрофаги). Действуя по принципу обратной связи, они сопрягают периферию с центрами кроветворения, вовлекая их в решение эффекторных задач. Из костного мозга фагоциты попадают в циркуляцию и после недолгого пребывания в сосудистом русле выходят в ткани. Возвращения в кровь не происходит. В тканях нейтрофилы погибают (от апоптоза) через несколько дней, макрофаги живут недели и месяцы.

Классическое описание фагоцитарной реакции, сделанное И.И. Мечниковым, включает следующие этапы: 1) приближение к объекту фагоцитоза, 2) связывание, 3) поглощение, 4) уничтожение объекта. За этой схемой скрываются сложные механизмы, изучение которых продолжается до сих пор. Начать с того, что стадии, описанные И.И. Мечниковым, многоступенчаты. Каждая из них символизирует интеграцию более мелких реакций, подобно тому, как точный удар по мячу – концентрированное выражение суммы осмысленных и рефлекторных движений.

Как и другие клетки, фагоциты могут пребывать в двух основных состояниях – покоящемся и возбужденном. Переход из одного в другое есть мера той реакции, которая диктуется особенностями микроокружения. Это справедливо и для фагоцитов. Множество признаков, по которым судят об их активации, отражает сложность фагоцитарных реакций. Однако все они нацелены на реализацию ряда основных функций, которые могут быть сведены к нескольким типовым проявлениям, повторяющим (в модернизированным виде) классификацию И.И. Мечникова.

Прежде чем говорить о формах реактивности фагоцитов следует понять, каким образом фагоциты распознают свои мишени, дифференцируя норму и патологию гомеостаза. Хотя определенное значение имеет распознавание “неспецифической чужеродности” (гидрофобность, заряд, рельеф поверхности), главное – это лигандрецепторные взаимодействия. Любая фагоцитарная реакция (как и реакции других клеток) предполагает участие рецепторов, которые обеспечивают трансляцию внешеного раздражения на эффекторные молекулы и органеллы клетки.

Спектр молекул, точнее субмолекулярных деталей, воспринимаемых рецепторами фагоцитов, включает CD-антигены (молекулы адгезивных межклеточных взаимодействий), производные комплемента, иммуноглобулинов, фосфолипидные метаболиты, факторы систем свертывания, фибринолиза, кининообразования, гормоны, цитокины, лектины, бактериальные пептиды и пр. Вместе они создают набор раздражителей, которые инициируют фагоцитарные реакции и регулируют их интенсивность.

Из многообразия лигандов, воспринимаемых рецепторами фагоцитов, напомним о тех, которые обеспечивают их подключение к реализации иммунного ответа. Стыковку с гуморальным иммунитетом определяют антитела (IgG, IgM): в содружестве с комплементом (производные С3) они создают оптимальные условия для опсонической кооперации, многократно повышая эффективность фагоцитоза. Реализация Т-клеточного иммунитета связана с активацией макрофагов Тh1-цитокинами (g-интеферон и др.). Это ведет к реакциям гиперчувствительности замедленного типа, одного из универсальных вариантов иммунного воспаления.

Адгезия. Большинство реакций, в которых участвуют фагоциты, совершается в тканях. Поэтому адгезивность, т.е. способность клеток прикрепляться к определенным субстратам и задерживаться на них, имеет принципиальное значение. В естественных условиях это наиболее ярко проявляется при взаимодействии с эндотелием. Адгезия на эндотелиоцитах предшествует выходу клеток из сосудистого русла и резко усиливается в очагах воспаления. Это связано с активацией эндотелиальных клеток, которая сопровождается гиперэкспрессией рецепторов, ответственных за адгезивные контакты с лейкоцитами (селектины, интегрины и их лиганды). Без адгезии на эндотелиоцитах фагоцитарные реакции не имеют продолжения.

Подавление адгезивных контактов между эндотелием и лейкоцитами рассматривается как один из перспективных вариантов противовоспалительной терапии. Этого можно добиться при помощи антител или растворимых лигандов, блокирующих рецепторы адгезии.

Движение. Активное перемещение по поверхности относится к числу характерных признаков фагоцитов. Без ориентира движение носит бепорядочный характер, так как псевдоподии, которые образуются клетками, необязательно совпадают с осью уже наметившегося маршрута. Не видя цели, клетка будто топчется на месте, не зная, куда приложить свои способности. Нестимулированные фагоциты имеют округлую форму, не обнаруживая амебоидной подвижности. Стимулированные клетки распластываются, образуют псевдоподии и начинают двигаться (рис. 1-11). Такую разновидность движения называют случайной миграцией, или хемокинезом.

Рис. 1-11. Макрофаг, образующий

Дата добавления: 2014-01-14