Методы исследования. Модели передачи генетически сложных расстройств и признаков

Модели передачи генетически сложных расстройств и признаков

При моногенных заболеваниях один ген или различные варианты в одном и том же локусе являются причинами возникновения заболевания. Когда это условие соблюдается, то говорят о некоем каузальном гене, который передается по правилам Менделя (в доминантной или рецессивной форме). Что же касается психических расстройств, то они, даже при семейном накоплении, как правило, не наследуются по закону Менделя. Однако из этого нельзя заключить, что паттерн накопления в семье психических расстройств вызван исключительно негенетическими факторами семейного окружения; паттерн нерегулярного накопления в семье может быть обусловлен также взаимодействием нескольких генов (полигенная передача).

В модели полигенной передачи влиять на выраженность фенотипа могут генетические варианты в различных локусах; эти модулирующие риск гены начинают воздействовать кумулятивно (то есть их эффекты складываются) и возможно даже взаимно замещаются. По этой модели получается, что отдельный ген не является для признака ни достаточным, ни необходимым, не является он и каузальным, а влияет, скорее всего, на вероятность манифестации признака (ген сусцептибельности)(Greenberg, 1993). Когда наряду с генетическими (или полигенетическими) факторами свой вклад в возникновение болезни вносят еще и факторы окружающей среды, то говорят о мультифакториальной передаче.

В мультифакториальной модели передачи поляризация между тем, что обусловлено генетически, и тем, что обусловлено окружающей средой,уже не столь важна; гораздо актуальнее вопрос: какая составляющая часть вариантности обусловлена генетически, а какая — семьей и окружением? Имеют ли место взаимодействия между двумя этими семейными компонентами? Какие специфические гены и какие специфические факторы семейного окружения здесь участвуют и как они воздействуют? Под этим углом зрения можно рассматривать почти все психологически значимые фенотипы; исключений из этого правила до сих пор известно очень мало (одно из них — моногенно обусловленная задержка умственного развития, как при синдроме ломкой Х-хромосомы) (Rousseau et al., 1994).

Исследование фенотипов, накопленных и проявляющихся в семье, может проводиться в разных плоскостях (подробнее см. Khoury, Beaty & Cohen, 1993).

Анализ паттернов семейного сходства фенотипа. Степень сходства по генетически детерминированному признаку варьирует здесь в зависимости от степени биологического родства; следовательно, связывая варианты семейного сходства со степенью родства, можно сделать обратный вывод о степени генетической детерминированности (исследование семьи, близнецов, приемных детей).

Анализ соотношения генотип—фенотип. Здесь следует идентифицировать ассоциации между специфическими фенотипами и специфическими генотипами (изучение ассоциаций) и косегрегацию (общую внутрисемейную передачу) специфических фенотипов и специфических генотипов (анализ сцепления). В прошлые десятилетия был возможен только непрямой доступ к детерминирующему генотипу — через кодируемые им протеины. Эта ситуация изменилась за последние годы, когда стали бурно развиваться молекулярно-генетические методы прямого обследования генетических полиморфизмов (например, замена аминокислоты в каком-либо месте генома). Кроме того, появились методы определения локализации генов, детерминирующих фенотипическую выраженность.

В табл. 10.1 представлены важнейшие типы исследования по обеим проблемным позициям.

Таблица 10.1. Важнейшие типы генетического исследования, ориентированного на клинику

Типы исследования без генетического маркера
Исследование семьи	- Оценка риска повторения - Оценка релевантности семейных причинных факторов по сравнению с несемейными - Нозологическая дифференциация между расстройствами - Обнаружение косегрегирующих признаков и определение уязвимости
High-Risk-исследования (исследования высокого риска)	- Выявление преморбидных отклонений от нормы семейных расстройств
Исследование близнецов	- Дифференциация и квантификация генетической составляющей в семейных факторах - Оценка влияния взаимодействия ген—окружение - Оценка релевантности специфических факторов окружения
Исследование приемных детей	- Оценка семейных факторов, обусловленных окружающей средой
Анализы сегрегации	- Констатация семейного или генетического типа передачи
Типы исследования с генетическими маркерами
Исследование ассоциаций	- Ассоциация между определенными вариантами генов (аллелями) и заболеваниями - Выявление неравновесия сцепления и генов сусцептибельности
Исследование сцепления	- Косегрегация между генетической вариацией в локусе и заболеванием - Локализация локусов

Дата добавления: 2014-11-07