ЛЕКЦИЯ №22

ТЕМА: Суспензии. Определение. Свойства. Классификация. Изготовление суспензий конденсационным способом.

Студент должен

иметь представление

- о поверхностно-активные вещества (ПАВ), применяемые для стабилизации эмульсий и суспензий,

- о типах, видах эмульсий,

- об изготовлении масляных, семенных эмульсий.

знать

- требования ГФ к суспензиям и эмульсиям,

- свойства, случаи образования, факторы устойчивости суспензий,

- хранение и отпуск суспензий и эмульсий.

уметь

- производить расчеты количества дисперсной фазы, стабилизатора, дисперсионной среды для изготовления суспензий, эмульсий,

- изготавливать суспензии различными методами в зависимости от свойств лекарственных средств,

- изготавливать корпус эмульсии, проверять его готовность,

- вводить лекарственные средства в эмульсии.

Содержание темы

Поверхностно-активные вещества (ПАВ), применяемые для стабилизации эмульсий и суспензий, типы, виды эмульсий. Изготовлении масляных, семенных эмульсий.

Т ребования ГФ к суспензиям и эмульсиям. Свойства, случаи образования, факторы устойчивости суспензий. Хранение и отпуск суспензий и эмульсий.

План.

1. Общая характеристика и классификация

2. Фармацевтическая экспертиза рецепта

3. Расчёты

4. Изготовление суспензий конденсационным способом

особом

1. ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА И КЛАССИФИКАЦИЯ

Суспензии (от лат. suspensio— подвешивание) — жидкая ле­карственная форма, содержащая в качестве дисперсной фазы одно или несколько измельченных порошкообразных лекарственных веществ, распределенных в жидкой дисперсионной среде. Размер частиц в суспензиях составляет 0,1—50 (иногда до 100) мкм. Они видимы в оптический микроскоп, могут быть различимы невоо­руженным глазом, практически не участвуют в броуновском дви­жении и диффузии. Суспензии — микрогетерогенные дисперсные непрозрачные системы, мутные в проходящем и отраженном све­те, не устойчивы; при хранении наблюдается седиментация час­тиц (выделение осадка).

Устойчивость суспензий зависит от многих факторов: формы частиц, их моно- или полидисперсности, размера, величины сво­бодной поверхностной энергии (энергии Гиббса); вязкости сре­ды; соотношения плотностей дисперсной фазы и дисперсионной среды; наличия адсорбционного слоя ПАВ и плотности электри­ческого заряда на поверхности частиц, их потенциала (потенциал Штерна); величины межфазного натяжения, степени сродства частиц дисперсной фазы к дисперсионной среде. Для обеспечения высокой эффективности препаратов лекарственная форма «су­спензии» должна обладать высокой агрегативной и кинетической устойчивостью и низкой скоростью седиментации.

Агрегативная устойчивость (способность противостоять укруп­нению частиц и образованию агрегатов) зависит от плотности, поверхностного электрического заряда частиц, потенциала, тол­щины двойного электрического слоя, интенсивности взаимодей­ствия частиц со средой (лиофильность) суспензий.

Кинетическая (седиментационная) устойчивость — способность системы противостоять оседанию частиц, сохранять равномерное распределение частиц по всему объему или массе суспензии зави­сит от размера частиц, соотношения плотностей дисперсной фазы и дисперсионной среды, вязкости дисперсионной среды. Она мо­жет быть с определенной степенью приближения охарактеризована скоростью седиментации (К, кгДПас³)), описанной зако­ном Стокса, математическое выражение которого имеет следую­щий вид:

2r²(p_t-p₂)g 9h

V =

где r — радиус частиц, м; (р₁ - р₂) — разность плотности дисперс­ной фазы и дисперсионной среды, кг/м³; g — ускорение свобод­ного падения, м/с²; h — вязкость среды, Па´с.

Скорость седиментации (или всплывания) в соответствии с законом Стокса зависит от ряда факторов, она прямо пропорци­ональна квадрату размера частиц, разности плотностей дисперс­ной фазы и дисперсионной среды и обратно пропорциональна вязкости. На практике часто используют понятие гидравлической крупности суспензий (ГКС), характеризующее скорость оседания частиц (мм/с) в неподвижной жидкой среде. В зависимости от разности плотностей частицы могут оседать (р₁ > р₂) или всплы­вать (р₁ < р₂), или находиться во взвешенном состоянии (p₁ = р₂). Подбор среды, близкой по плотности к дисперсной фазе, добав­ление веществ, повышающих вязкость (сиропы, глицерин и др.), имеют значение при разработке новых лекарственных препаратов. В аптеке технолог работает с определенной прописью, состав ко­торой он не имеет права произвольно менять. Частицы должны оседать настолько медленно, чтобы суспензию можно было точно дозировать при приеме.

Чтобы повысить устойчивость суспензии, изготавливаемой в аптеке, провизор-технолог (или фармацевт) должен уменьшить размер частиц и в некоторых затруднительных случаях изменить последовательность добавления ингредиентов, чтобы достичь оп­тимальных условий образования суспензии. Однако малый размер частиц обусловливает их большую удельную поверхность, что при­водит к увеличению свободной поверхностной энергии (энергии Гиббса). Изменение свободной поверхностной энергии ∆G, Н´м, выражается формулой:

∆G VSσ,

где ∆G — изменение площади поверхности разрыва (раздела фаз), м²; σ — межфазное натяжение, Н/м.

Увеличение свободной поверхности при измельчении ведет к увеличению энергии Гиббса, которая, стремясь к минимуму, бу­дет способствовать обратной агрегации частиц. Чтобы сохранить высокую дисперсность суспензии, нужно добиться того, чтобы уменьшение энергии Гиббса не происходило за счет уменьшения удельной поверхности (т.е. за счет агрегации, укрупнения, час­тиц). Этого достигают путем снижения величины межфазного на­тяжения (добавления ПАВ, сольватации и др.).

Установлено, что при размерах частиц в пределах 1 — 10 мкм (при условии низких значений удельной межфазной энергии) их оседание может длиться не только десятками минут, но даже ча­сами.

Потеря суспензией агрегативной устойчивости с образованием рыхлых хлопьевидных агрегатов (флокул) из мелких частиц дис­персной фазы вследствие сцепления частиц при их соударении называется флокуляцией (коагуляцией).

Это явление может быть результатом броуновского движения, седиментации частиц (или их всплывания), механического воздействия на систему (переме­шивания, вибрации и др.), воздействия электрического или маг­нитного полей; жесткого ионизирующего излучения; теплового воздействия, введения в систему электролитов (флокулянтов). Осадки, образованные из коагулированных суспензий, — рых­лые, имеют большой седиментационный объем, активны и могут увлекать с собой малорастворимые вещества, содержащиеся в препарате в разбавленных растворах, что повлечет за собой умень­шение или потерю фармакологической активности. Плохое сма­чивание поверхности твердой фазы содействует прилипанию пу­зырьков воздуха, и хлопья всплывают на поверхность воды. Встря­хивание может привести к усилению флокуляции, что следует учитывать при изготовлении суспензии.

Образующиеся осадки могут быть различной структуры — плот­ные, творожистые, хлопьевидные, волокнистые, кристаллоподобные. В последнем случае частицы вещества не сохраняют свою индивидуальность, систему нельзя восстановить взбалтыванием, происходит образование конденсата — необратимый процесс.

Процесс, обратный коагуляции, — распад агрегатов до пер­вичных частиц называется пептизацией. Такие суспензии легко ресуспендируются.

Провизору-технологу следует предвидеть образование суспен­зии при изготовлении препарата. Лекарственная форма «суспен­зия» будет получена при следующих условиях:

ü нерастворимости лекарственного вещества в дисперсионной среде, указанной в прописи (например, суспензии цинка оксида, стрептоцида, висмута нитрата основного, серы и др.);

ü превышении предела растворимости лекарственного вещества в данной дисперсионной среде (6 % кислоты борной, 0,04 % ри­бофлавина в воде и др.);

ü в результате снижения растворимости вещества под влиянием избыточного количества одноименного иона (папаверина гидро­хлорид выпадает в осадок при содержании в растворе избытка ионов хлора);

ü в результате высаливающего, коагулирующего действия силь ных электролитов (кальция хлорида - на экстрактивные веще­ства настоев, настоек, экстрактов); в следствие химического взаимодействия лекарственных веществ;

ü в результате ухудшения условий растворения при смешивании двух или нескольких растворителей, отличающихся растворяю­щей способностью (например, при добавлении к водному раство­ру спирта камфорного, настоек, экстрактов и других жидкостей, содержащих этанол и т.п.).

К положительнымсвойствам лекарственной формы «суспен­зия» следует отнести:

- более высокую, чем в таблетках и порошках, дисперсность твердых веществ;

- более быстрое (по сравнению с таблетками и порошками) проявление фармакологического дей­ствия (при размере частиц менее 10 мкм);

- выраженное пролонги­рованное действие по сравнению с растворами;

- большее удобство применения суспензий, чем таблеток и порошков, поэтому их чаще применяют в педиатрии (например, суспензии ампицилли­на, тетрациклина и др.).

По применению различают суспензии: для внутреннего, наруж­ного (в том числе капли глазные), инъекционного (внутримы­шечного) применения.

По характеру отпуска из аптеки суспензии могут быть гото­выми к применению, а также в виде гранулированных или лио-филизированных порошков, к которым перед применением при­бавляют воду очищенную или для инъекций, или другую подхо­дящую жидкость, количество которой должно быть указано в рецепте.

По характеру частиц дисперсной фазы различают суспензии гид­рофильных и гидрофобных веществ.

Гидрофильные вещества хорошо смачиваются водой, краевой угол смачивания меньше 45°; полное смачивание имеет место тогда, когда капля жидкости полностью растекается в тон­кую пленку по поверхности твердого вещества. К гидрофильным веществам относят висмута нитрат основной, цинка оксид, крах­мал, магния оксид, магния карбонат, кальция карбонат, кальция глицерофосфат, глину белую.

Нерезкогидрофобные вещества - промежуточная группа (краевой угол смачивания водой менее 90°, но более 45°). К таким веществам относят: тальк — краевой угол смачивания 69°, сера — 78°, сульфомонометоксин ~81, сульфодиметоксин - 83° и др. К нерезкогидрофобным веществам относятся также тер-пингидрат, фенилсалицилат, этазол, фталазол, стрептоцид, суль­фадимезин и другие малорастворимые сульфаниламиды.

Гидрофобные вещества не смачиваются водой (крае­вой угол смачивания водой менее 180°, но более 90°), например парафин — 106°. К гидрофобным веществам относят ментол, ти­мол, камфору.

В качестве вспомогательных веществ согласно ГФ разрешено использование веществ, повышающих вязкость дисперсионной среды, поверхностно-активных, буферных веществ, корригентов, консервантов, антиоксидантов, красителей и других, разрешен­ных к медицинскому применению. Количества вспомогательных веществ в стандартных прописях указаны в соответствующих част­ных статьях, в нестандартных прописях — в рецепте, выписанном врачом. В качестве стабилизаторов в аптеках применяют желатозу, камеди. Могут быть использованы также растворы полисахаридов: крахмала, производных целлюлозы (МЦ 1,0—2,0 г 5% раствора на 1,0 г вещества, Na-КМЦ); полисахариды, полученные метода­ми биотехнологии (ксантан, родэксман, аубазидан); бентонит; глицерам; твины (0,1—0,2 г на 1,0 г вещества), спены; молоко сухое, яичный порошок и др. Часто при стабилизации суспензий ВМВ комбинируют с ПАВ (например, гели МЦ, ПВС — с твина-ми и т.п.).

Водные суспензии гидрофильных веществ изготавливают в ап­теке, как правило, без стабилизатора. Агрегативная и седимента-ционная устойчивость могут быть обеспечены путем соблюдения соответствующих технологических приемов: измельчения несколь­ких твердых веществ по правилам изготовления порошков, при­менения расклинивающей жидкости по правилу оптимального диспергирования (¹/₂ массы измельчаемого вещества — правило Дерягина), применения приема дробного фракционирования (взмучивания) и др.

Присутствие в составе препарата вязких жидкостей также за­медляет скорость седиментации. При незначительных различиях плотности дисперсной фазы и дисперсионной среды скорость се­диментации также замедляется (согласно закону Стокса).

Для веществ, не смачивающихся или ограниченно смачиваю­щихся дисперсионной средой, необходима лиофилизация (в слу­чае водных суспензий — гидрофилизация) поверхности частиц твердого тела, что достигается путем добавления стабилизатора (ПАВ). Суспензию талька (нерезкогидрофобное вещество) удает­ся получить без добавления стабилизаторов благодаря высокой дисперсности исходного вещества и сочетания его в высококон­центрированных суспензиях с такими гидрофильными вещества­ми, как крахмал, цинка оксид, а также путем гидрофилизации поверхности частиц глицерином.

Дата добавления: 2014-11-25