Трансплантация 3 страница

Поражение почек, вызванное иммунными комплексами (гл. 261). Болезнь циркулирующих иммунных комплексов. Отложение в почках обра­зовавшихся в циркулирующей крови иммунных комплексов служит причиной раз­вития большинства тех заболеваний почек, при которых ясно прослеживается участие в них какого-либо иммунного процесса. При заболеваниях этой категории в кровь из эндогенного или экзогенного (окружающая среда) источника проникает иммуногенное воспроизводимое или не воспроизводимое вещество. Реакция выра­ботки антител к этому антигену, развивающаяся в то время как последний остается в системе кровообращения, приводит к образованию агрегата антигена и антитела, известного под названием циркулирующего иммунного комплекса. Если какая-либо небольшая часть циркулирующих иммунных комплексов не будет выведена из крови мононуклеарной фагоцитарной системой, она будет поглощена сосудистыми структурами, включая клубочки почек. Удержанные этими структурами циркулирующие иммунные комплексы могут вызывать воспаления при помощи многих медиаторных систем, описанных выше. Примером одной из наиболее изученных разновидностей такой болезни циркулирующих иммунных комплексов, в происхождении которой принимает участие невоспроизводимый антиген, является сывороточная болезнь, развивающаяся в результате острого или хронического введения иммуногенного, растворимого, гетерологичного белка ино­родной сыворотки. Небольшая часть этих иммунных комплексов будет затем локализоваться в мезангий клубочков, в стенках периферических капилляров, а также в суставах, клапанах сердца, сосудистом сплетении глаза, синусах селезенки и в крупных кровеносных сосудах, особенно в тех местах, где кровоток приобретает турбулентный характер. Депонированные иммунные комплексы вызывают развитие воспалительной реакции в местах своего отложения.

Хотя в приведенном выше схематическом изображении процесса заранее предполагается, что иммунные комплексы образуются в системе кровообращения, а затем откладываются в сосудистых структурах, можно также предположить, что они образуются также и во внесосудистом (интерстициальном) пространстве в результате диффузии клеточных антигенов и циркулирующих в крови антител. Этим феноменом можно объяснить отложение иммунных комплексов в интерстиции почек при относительной сохранности клубочкового кровообращения. Неза­висимо от характера происхождения того или иного антигена или антитела или от конкретных условий, в которых происходят соответствующие иммунные про­цессы, ценную информацию, подтверждающую наличие отложений иммунных комплексов, дает морфологическая картина, обнаруживаемая при исследовании тканей при помощи иммунофлюоресценции или электронной микроскопии. Зер­нистые, прерывистые или неравномерные отложения IgG, часто в сочетании с компонентами системы комплемента, выявляются при иммунофлюоресцентном исследовании (рис. 222-1,б), в то время как электронно-плотные отложения наблюдаются при электронной микроскопии (рис. 222-1, в). Иногда эти отложе­ния приобретают определенную субструктуру, но в большинстве случаев имеют гомогенный характер. Эти отложения могут локализоваться в нескольких участ­ках внутри клубочка: под эпителиальными клетками (субэпителиально), внутри базальной мембраны (внутримембранно), под эндотелием (субэндотелиально) и в матриксе мезангия. Иногда иммунные комплексы локализуются в сети пери-канальцевых капилляров. Точная причина подобной локализации отложений еще недостаточно ясна, но нельзя исключить роль таких факторов, как размер или заряд конкретных комплексов, наличие внутри клубочковых структур рецепторов для Fc или компонентов комплемента или локальные изменения гемодинамики. Размер этих отложений, по-видимому, увеличивается за счет агрегации, и су­ществуют некоторые данные о том, что клетки клубочков могут участвовать в их удалении. Стойкое присутствие отложений зависит от баланса скорости их обра­зования и уравновешивающей ее активности систем их удаления. Сам IgG, со­держащийся в циркулирующем в крови иммунном комплексе, отложившемся затем в клубочковых сосудах, может вести себя как внедренный антиген, или посредством идиотипических детерминант, имеющихся в местах связывания антигена на поверхности антитела, или через Fc-отделы, вызывающие антииммуноглобулиновую реакцию (ревматоидный фактор). Роли, которые соответственно играют антиидиотипическое антитело или ревматоидный фактор в эволюции повреждений клубочков при заболевании, вызванном иммунными комплексами, еще до конца не выяснены. После того как циркулирующие в крови иммунные комплексы отложились в клубочках, они вызывают местное воспаление и функ­циональные изменения, которые, по меньшей мере в отношении клубочкового кровообращения, относительно независимы от действия комплемента или поли­морфно-ядерных лейкоцитов. Инфильтрирующие лейкоциты могут играть основ­ную роль в опосредованном повреждении клубочков. Степень морфологических повреждений, возникающих в результате отложения иммунных комплексов, может сильно варьировать — от диффузных пролиферативных до непролиферативных мембранозных или склерозирующих повреждений. В определении вида морфологической реакции могут участвовать такие факторы, как свертывание крови, агрегация тромбоцитов, активация системы комплемента и высвобождение вазоактивных аминов.

Экзогенные антигены, участвующие в развитии болезни, вызванной циркулирующими иммунными комплексами, ведут свое происхождение главным образом от инфекционных агентов, таких как бактерии, вирусы или паразиты. Репликация какого-либо из этих микроорганизмов обеспечивает непрерывное поступление антигенов в организм. Примерами наиболее изученных состояний подобного рода у человека являются инфекционный эндокардит, проказа, сифи­лис, гепатит В и малярия. Эндогенные антигены, участвующие в развитии заболеваний у человека, очень разнообразны; к их числу относятся ДНК, тиреоглобулин, аутологичные иммуноглобулины, строма эритроцитов, антигены почеч­ных канальцев и опухолеспецифичные или связанные с опухолями антигены.

Повреждение клубочков, связанное с системой комплемента. Хотя данные относительно того, может ли активация комплемента независимо от антиклеточ­ных антител или от отложений циркулирующих в крови иммунных комплексов вызвать повреждение клубочков, немногочисленны, определенная связь между комплементом и заболеванием почек у человека существует. Клинико-патологическое состояние, известное под названием идиопатического мезангиокапиллярного гломерулонефрита (см. также гл. 223) может быть связано с отложением компонентов сывороточного комплемента внутри клу­бочков, позволяя предположить вовлечение альтернативного пути активации комплемента, возможно, не связанного с отложением иммунных комплексов. Однако такая разновидность отложения не обязательно свойственна исключитель­но этой группе нарушений, поскольку их можно также наблюдать при большом числе разных постинфекционных гломерулонефритоподобных осложнений и при некоторых коллагено-сосудистых заболеваниях.

Как уже было рассмотрено детально в гл. 62, альтернативный механизм акти­вации комплемента зависит от взаимодействия агрегированного или иммунокомплексного IgA, полисахаридов или липополисахаридов с факторами В и D альтернативной системы комплемента и фактором С3 классической системы комплемента. Затем образуется способный расщеплять натуральный С3 фер­мент, состоящий из фрагмента С3 (С3b) и измененной формы фактора В (Вb). Эта С3-конвертаза альтернативного пути активации комплемента подобна С3-конвертазе, образующейся при осуществлении классического пути активации комплемента. Конвертаза С3 альтернативного пути стабилизируется посредством связывания с пропердином и разрушается несколькими инактиваторами (С3b-инактиватор, b1Н). Конвертаза С3 альтернативного пути расщепляет С3 на С3а (анафилатоксин 1) и С3b, который в дальнейшем расщепляется под действием инактиватора С3 на С3с и C3d, являющиеся биологически неактивными фраг­ментами. Фрагмент С3b, образованный таким образом, также может аутокаталитически образовывать дополнительную конвертазу С3 альтернативного пути в присутствии факторов В, D и Mg²⁺. Отличительными признаками альтернатив­ного пути активации комплемента являются сниженные уровни содержания естественного С3 в сыворотке крови, циркулирующие в крови фрагменты С3 (С3с, C3d), низкая концентрация фактора В и циркулирующие в крови фрагмен­ты В (Вb), причем все эти изменения происходят на фоне отсутствия изменений концентраций ранних компонентов классической системы комплемента C1q, C4 и С2. Терминальные компоненты комплемента от С5 до С9 также могут быть активированы и даже привести к лизису клеток в отсутствие антител. Угнетение синтеза С3 также может вносить свой вклад в снижение его концентраций в сыворотке крови, поскольку циркулирующие в крови фрагменты С3 могут снижать продуцирование клеток.

При идиопатическом мезангиокапиллярном гломеру­лонефрите, особенно его подвиде, известном под названием болезни плотных отложений, уровни содержания С3 в сыворотке крови снижены; концентрации C4, С1 и С2 близки к их нормальным значениям, а фрагменты С3 могут оказаться депонированными в клубочках без Ig (см. также гл. 223). Кроме того, в крови часто обнаруживают олигоклональные антитела (иммуноконглютинин) к конвертазе С3 альтернативного пути активации. Эти аутоантитела реагируют с соответствующим неоантигеном конвертазы С3 альтер­нативного пути. и оказывают действие, подобное действию пропердина, предохра-няя»этот фермент от воздействия на него инактиватора С3b и b1Н. В результате содержащие эти аутоантитела сыворотки оказываются способными индуцировать расщепление С3 in vitro, позволяя создавать стабильную жидкую фазу конвер­тазы С3. Это антитело известно также под названием С3 нефритогенного фактора (С3НФ); оно было впервые обнаружено в сыворотках крови больных с гло­мерулонефритом, характеризующимся стойким снижением уровней содержа­ния С3.

Взаимосвязь этих аберраций пути активации комплемента с повреждением. клубочков неясна. Ни одна из существующих экспериментальных моделей стой­кой активации альтернативного пути не вызывала развития гломерулонефрита; таким образом, повреждение клубочков в этих случаях может быть близко свя­занным, но независимым в патогенетическом отношении феноменом, возможно, генетически детерминированным. Осознание того факта, что определенные структурные гены компонентов комплемента (С2, C4) тесно связаны с главным комплексом гистосовместимости (ГКГС), дает возможное объяснение взаимо­связи предрасположенности к данному заболеванию и дефектами в биосинтезе белков комплемента. С другой стороны, некоторые исследователи предполагают, что стойкая гипокомплементемия может препятствовать нормальному процессу удаления таких антигенов окружающей среды, как вирусы. Этот дефект может обусловить стойкое присутствие этих антигенов в системе кровообращения и повысить вероятность образования циркулирующих в крови иммунных комплек­сов. Обнаружение того факта, что С3 и продукты его деградации (главным образом С3b) способны переводить в растворимую форму агрегаты антигенов и антител, может дать еще одно возможное объяснение связи возникновения болезни иммунных комплексов с дефектами синтеза комплемента или его активации.

Роль клеточного иммунитета в развитии поражений клубочков и тубулоинтерстициальных заболеваний. Роль каждого из таких факторов, как специфи­чески сенсибилизированные клетки, действующие независимо от антитела (цитотоксические Т-клетки), «вооруженные» макрофаги и антителозависимая опосредуемая клетками цитотоксичность, в патогенезе поражений клубочков и тубулоинтерстициальных заболеваний трудно установить точно. Клубочки и, более чем вероятно, интерстиций коры почек обладают всеми элементами, необ­ходимыми для поддержания опосредуемого клетками иммунного ответа на действие аутологичных или гетерологичных антигенов. Мононуклеарные клетки, способные к процессированию антигена и активации индукторных Т-клеток-хелперов только в главном комплексе гистосовместимости, присутствуют в мезангии клубочков и в интерстиций. Был разработан ряд экспериментальных заболеваний почек, большинство из которых представляли собой тубулоинтерстициальные нефриты, которые являлись следствием только клеточного иммун­ного ответа. Однако в настоящее время сравнительно небольшое число заболе­ваний у человека можно с полной уверенностью отнести за счет исключительно опосредуемых через клетки иммунных процессов. Примером этого служит оттор­жение почечных аллотрансплантатов у несенсибилизированных реципиентов. Эта проблема детально рассмотрена в гл. 221.

С помощью ряда различных методик in vitro можно продемонстрировать опосредуемую клетками гиперчувствительность как к экзогенным (из окружающей среды), так и к эндогенным антигенам при некоторых заболеваниях почек, включая гломерулонефрит. Точная роль, которую играют такие «сенсибилизиро­ванные» клетки в фактическом повреждении тканей, неясна, особенно при пора­жении клубочков у человека. Без сомнения, дальнейшее углубление знаний в области межклеточных взаимодействий в конечном итоге прояснит эту неопре­деленность. Весьма вероятно, что в отношении некоторых болезней, которые не попадают в категорию опосредуемых антителами или иммунными комплексами, будет установлено, что их развитие объясняется клеточно-опосредуемыми реак­циями. Вероятно, что в эту категорию заболеваний можно включить так назы­ваемую болезнь минимальных изменений, представляющую собой один из морфо­логических подвидов идиопатического нефротического синдрома. Кроме того, из-за выраженной инфильтрации лимфоидными клетками, наблюдаемой при раз­личных видах хронического тубулоинтерстициального нефрита, было высказано предположение, что эти заболевания почек тоже являются примерами клеточно-опосредуемых реакций (см. гл. 226).

ГЛАВА 223. ОСНОВНЫЕ ВИДЫ НЕФРОПАТИЙ

Ричард Дж. Глэссок, Барри М. Бреннер (Richard J. Glassock, Barry M. Brenner)

Вызванные болезнью изменения кровообращения в клубочковых капиллярах часто сочетаются с обнаруживаемыми у больного (по отдельности или в соче­тании) гематурией, протеинурией, сниженной скоростью клубочковой фильтрации (СКФ) и гипертензией. Различают пять основных нефропатических синдромов: острый гломерулонефрит, быстропрогрессирующий гломерулонефрит, хроничес­кий гломерулонефрит, нефротический синдром и бессимптомные нарушения соста­ва мочи. В этой главе детально рассматриваются каждый из этих синдромов, а также заболевания, затрагивающие исключительно или главным образом почки (например, первичные нефропатии), или же состояния, при которых поражение почек является следствием инфекционного заболевания или воздействия какого-либо лекарственного средства. Заболевания почек, связанные с полисистемными нарушениями или семейно-наследственными состояниями, рассматриваются в гл. 224.

Дата добавления: 2014-11-20