Осложнения при болезни Ходжкина и лимфоцитарных лимфомах 3 страница

Антиэстрогены. Эти аналоги эстрогена представляют собой препараты выбора при раке молочной железы. Они. связывают ЭР, подобно эстрогенам транслоцируются вместе с рецептором в ядро опухолевой клетки, блокируя действие эстрогенов. Тамоксифен в дозе 10 мг дважды в день считается антиэстрогеном выбора. Несмотря на то что 60 % больных, у которых определяются ЭР, реаги­руют на антиэстрогены, они малоэффективны при лечении больных с метастазами во внутренние органы, особенно в печень. К обычным побочным реакциям на тамоксифен относятся незначительная тошнота, рвота, а в редких случаях — резкое повышение температуры тела. Исключительно редко обычные дозы тамоксифена вызывают помутнение роговой оболочки и дегенерацию сетчатки.

Медикаментозная адреналэктомия (влияние аминоглютетимида). Женщинам в периоде постменопаузы с целью уменьшения выработки эстрогенов рекомендуется лечение аминоглютетимидом. Он эффективен примерно у половины женщин, ранее высокочувствительных к гормональному ле­чению. Медикаментозная адреналэктомия с помощью аминоглютетимида (АГ) служит альтернативой хирургической адреналэктомии и угнетает функцию над­почечников, снижая продукцию эстрогенов путем подавления в них синтеза андро­генов и истощения субстратов для ароматизации эстрогенов. Несмотря на то что при медикаментозной адреналэктомии достигается тот же эффект, что и при хи­рургической (в настоящее время к помощи последней прибегают очень редко), АГ может быть отменен в случае его неэффективности без развития у больной перманентного гипоадреналового статуса. Рекомендуемая доза АГ составляет 250 мг каждые 6 ч. Гидрокортизон в дозе 20—40 мг/сут назначают с целью имити­ровать действие глюкокортикоида и подавить рефлекторное повышение активности АКТГ (см. гл. 325). Гидрокортизон более предпочтителен по сравнению с декса­метазоном, поскольку метаболизм этого препарата усиливается под влиянием АГ, в результате чего снижается терапевтическая ценность стероида. К побочным реакциям на АГ относятся повышенная сонливость, высыпания на коже, прехо­дящая атаксия и головокружение, которые чаще бывают внезапными и быстро регрессируют.

Эстрогены. В тех случаях, когда больная прекращает реагировать на тамоксифен или АГ, то единственно возможным вариантом гормонального лечения становятся эстрогены. Такие эстрогены, как диэтилстильбэстрол в дозе 15 мг/сут и этинилэстрадиол в дозе по 3 мг/сут, особенно эффективны при лечении женщин в периоде постменопаузы с метастазами в мягкие ткани и медленно прогресси­рующими метастазами во внутренних органах. Остро развившиеся побочные эф­фекты эстрогенов, например тошнота, рвота и гематурия, купируются циклическим приемом прогестерона.

Андрогены. Некоторым женщинам в периоде пременопаузы можно назна­чать андрогены, но чаще их используют для лечения женщин в периоде пост­менопаузы с метастазами в кости.

Хирургические подходы. После внедрения в клиническую практику антиэстрогенов и аминоглютетимида стали реже прибегать к помощи хирургиче­ского лечения, в том числе овари-, адренал- и гипофизэктомии.

Овари- и орхэктомия. Женщины в периоде пременопаузы, у кото­рых после проведенного лечения тамоксифеном или другими гормональными пре­паратами развился рецидив, но без признаков метастазов в печени или распро­странения по лимфатическим путям в легкие, могут стать кандидатами на овари­эктомию. Она эффективна у 50 % положительных по ЭР женщин, тогда как орх­эктомия эффективна всего у 20 % мужчин. В среднем продолжительность реакции на этот вид лечения составляет 15—18 мес.

Адренал- и гипофизэктомия. Если после проведенного курса ле­чения антиэстрогенами и/или овариэктомии у женщин в периоде пременопаузы опухоль рецидивировала, в некоторых случаях прибегают к помощи гипофизэкто­мии. Хирургическую адреналэктомию производят крайне редко только больным с непереносимостью препаратов, используемых для медикаментозной адреналэктомии.

Химиотерапия. Больным, у которых гормоны оказались неэффективны­ми, или истощенным, или отрицательным по ЭР, а также тем, у которых быстро прогрессирует метастазирование во внутренние органы, назначают химиотерапию. После лечения только одним из химиопрепаратов, например 5-фторурацилом, метотрексатом, доксорубицином или циклофосфамидом, наступает частичный эф­фект всего у 20—40 % больных. Несмотря на то что наиболее выраженный тера­певтический эффект наступает после лечения доксорубицина гидрохлоридом и циклофосфамидом, может быть использовано сочетание цитостатиков, обеспе­чивающих лишь частичный эффект. Полный терапевтический эффект при лечении чаще всего используемыми сочетаниями препаратов (табл. 295-3) регистрируется У 50—70 % больных, а у 15—20 % достигается полная ремиссия. Таким образом, комбинированная химиотерапия представляет собой метод выбора при метастазах раковой опухоли молочной железы. При лечении по схеме Купера, включающей сочетанное применение (ЦМФВП), эффект достигался у 90 % больных, при этом почти у всех из них он был полным. Однако результаты многочисленных клини­ческих исследований, в которых использовали те же самые препараты в разных сочетаниях, свидетельствуют о том, что терапевтический эффект получают у 40 % больных и только у 10—20 % наступает полная ремиссия. Анализ оказывающих терапевтическое действие доз этих сочетаний препаратов в сравнении с исполь­зуемыми в классической схеме Купера свидетельствует о тесной корреляции между снижением дозы и уменьшением числа больных, реагирующих на нее. Эта корре­ляция одинакова при всех сочетаниях химиопрепаратов. Средняя продолжитель­ность ремиссии составляла примерно 1 год, а частичной регрессии опухоли — 6—9 мес. Повторные курсы лечения после начального, вызвавшего кратковре­менный эффект, могут на очень непродолжительный срок облегчить состояние лишь у 25—40 % больных. Большая частота рецидивов и снижение переноси­мости лекарственных веществ при повторном введении свидетельствуют о приобре­тенном или врожденном снижении клеточной резистентности. В этих случаях не­обходимо тщательное тестирование состояния клеточного иммунитета с помощью моноклональных антител. В некоторых онкологических центрах при применении больших доз химиопрепаратов и проведении аутотрансплантации костного мозга удается добиться длительной ремиссии у большинства больных.

К клиническим признакам эффективности химиопрепаратов относится ремис­сия в течение более 2 лет у женщин в периоде пре- и постменопаузы. Результаты химиотерапии во многом зависят от локализации метастазов: она наиболее эффек­тивна при метастазах в мягкие ткани, например в кожу и лимфатические узлы, менее эффективна при метастазах во внутренние органы и почти неэффективна при метастазах в кости, хотя боли при этом нередко уменьшаются.

Выбор того или другого сочетания препаратов зависит от двух факторов: переносимости разных препаратов, а также анамнестических данных, свидетель­ствующих о противопоказаниях к использованию любого из них, входящих в схему лечения. У больных с метастазами рака, получавших в качестве вспомогательного средства лечения мелфалан, последний может впоследствии перекрестно реагиро­вать с другими лекарственными веществами, такими как доксорубицин или входя­щими в схему ЦМФ. В то же время больные, ранее лечившиеся сочетанием ЦМФ, поддаются лечению другими сочетаниями препаратов, в состав которых входит доксорубицин. Но маловероятно, что они будут реагировать на стандартные дозы одного препарата после неудачи комбинированного лечения. Эти схемы лечения можно рекомендовать больным с застойной сердечной недостаточностью в анамне­зе, но лишь в том случае, если они не реагируют на сочетание химиопрепаратов, не содержащих антрациклин. Максимальная общая доза доксорубицина должна составлять 550 мг/м.

Лечение больных с осложнениями. Кости скелета. У больных с далеко зашедшим раком молочной железы часто появляются боли в костях, в которых выявляют деструктивные процессы. Сканирование костей представляет собой наибо­лее чувствительный тест, позволяющий выявить ранние признаки метастазов в них, но не отличается результативностью при бессимптомном процессе. Как только у больной начинают нарастать клинические проявления костной патологии, соот­ветствующий участок кости подвергают рентгенологическому исследованию. И толь­ко в том случае, если при нем не выявляют патологии костей, проводят их сканиро­вание.

Облучение ограниченного участка кости сопровождается уменьшением болей. По мере прогрессирования болезни, перед тем как назначить облучение, рассматривают вопрос о целесообразности введения наркотиков и оценивают общее состояние больной. С целью предупреждения возможных переломов длинных трубчатых костей можно также проводить облучение их соответствующих участков. Общая доза радиации при этом составляет 20—40 Гр в течение 3—4 нед. Если размер деструктивных очагов в длинных трубчатых костях составляет примерно 2,5 см и более, необходимо провести их внутреннюю фиксацию, а иногда прибегают к помощи операции по замещению головки бедренной кости.

Таблица 295-3. Наиболее распространенные сочетания химиопрепаратов, используемые при раке молочной железы

Сочетание	Доза и схема лечения'	Полный терапевтический эффект, %	Полная ремиссия, %
ЦМФВП		50—90	10—20
Циклофосфамид	80 мг/м^2 внутрь ежедневно
Метотрексат	20 мг/м^2 внутривенно один раз в не­делю в течение 8 нед
5-Фторурацил	500 мг/м^2 внутривенно один раз в неделю
Винкристин	1 мг/м^2 внутривенно один раз в не­делю в течение 4—5 нед
Преднизолон	30 мг/м^2 внутрь ежедневно в течение 15 дней (в дальнейшем дозу умень­шают)
ЦМФП (повторный курс через каждые 4 нед)
Циклофосфамид	100 мг/м^2 внутрь с 1-го по 14-й день
Метотрексат	60 мг/м^2 внутривенно в 1-й и 8-й день
5-Фторурацил	700 мг/м^2 внутривенно в 1-й и 8-й день
Преднизолон ЦМФ (повторный курс через каждые 4 нед)	40 мг/м^2 внутрь в 1-й и 14-й день
Циклофосфамид	100 мг/м^2 внутрь ежедневно с 1-го по 14-й день
Метотрексат	30—40 мг/м^2 внутривенно в 1-й и 8-й день
5-Фторурацил	600 мг/м^2 внутривенно в 1-й и 8-й день
ЦДФ (повторный курс через каждые 4 нед)
Циклофосфамид	100 мг/м^2 внутрь в течение 14 дней
Доксорубицин	40 мг/м^2 внутривенно в 1-й день
5-Фторурацил	400 мг/м^2 внутривенно в 1-й и 8-й день
ДЦ (повторный курс через каждые 3—4 нед)
Доксорубицин	40 мг/м^2 внутривенно в 1-й день
Циклофосфамид	200 мг/м^2 внутрь с 3-го по 6-й день

¹ Указанные дозы рекомендуются больным, у которых не вовлечен в процесс кост­ный мозг; их следует корригировать в соответствии со степенью нарушения функций костного мозга, печени и почек.

При жалобах больной на боли в спине необходимо провести тщательное неврологическое обследование. При подозрении на метастаз рака в позвоночник проводят компьютерную томографию, а иногда и миелографию для того, чтобы исключить компрессию спинного мозга в результате перелома позвонка или мета­стазов рака в твердую мозговую оболочку. Паралич предпочтительнее предупре­ждать, нежели лечить больную после его развития.

Гиперкальциемия. Уровень кальция в крови при раке молочной же­лезы повышается по многим причинам. Метастазы в кости скелета, обусловли­вающие их деструкцию, могут стать причиной гиперкальциемии, но ее выражен­ность не обязательно коррелирует со степенью разрушения костной ткани. Реак­ция организма на гормонотерапию, его дегидратация и иммобилизация больной из-за усиленной реабсорбции кальция из костной ткани, как и продолжительное лечение преднизолоном, также могут обусловить гиперкальциемию при раке молоч­ной железы.

Выраженность симптоматики вынуждает безотлагательно определить оптималь­ные методы коррекции гиперкальциемии. Наиболее часто встречающиеся симптомы (тошнота, рвота, отсутствие аппетита, сонливость, спутанность сознания, ступор и наконец, кома) можно ошибочно принять за побочные реакции лечения или терминальную стадию рака. Больным с незначительным повышением уровня каль­ция и вялой клинической симптоматикой может быть достаточным обильное питье и/или введение диуретиков, например фуросемида, и препаратов, повышающих их активность. Если гиперкальциемия обусловлена приемом используемых в ка­честве дополнительных средств гормональных препаратов, то рекомендуется ле­чение глюкокортикоидами (дробно 40-100 мг преднизолона или его аналогов) У больных с явлениями гиперкальциемии медикаментозные средства, содержащие кальции, тиазиды и антациды, а также литий, повышающий уровень кальция в сыворотке, должны быть незамедлительно заменены. В этих случаях следует откорригировать также дозы таких препаратов, как дигоксин, действие которых зависит от содержания кальция. Необходимо отметить, что эффективность лечения при раке молочной железы, как и при других злокачественных опухолях, во многом за­висит от того, насколько налажен терапевтический контроль за осложнениями в частности за гиперкальциемией. Поскольку при упомянутых подходах к снижению уровня кальция в крови эффект наступает только через несколько дней или не­дель, то при выраженной гиперкальциемии больным вводят быстро внутривенно пликамицин (митрамицин) из расчета 25 мкг/кг. Этот препарат снижает уровень кальция в сыворотке в течение 48 ч, этот эффект продолжается в течение недели и более. Однако, если за этот период желаемый эффект не был достигнут, препарат вводят повторно в тех же дозах (но не более двух вливаний в неделю). Плика­мицин в этих дозах редко вызывает побочные реакции.

Центральная нервная система. Изменения поведения больной или же признаки неврологической патологии центрального или периферического генеза должны вызывать подозрение о вовлечении в процесс головного или спинного мозга. В этом случае необходимо провести полное неврологическое обследование больной, включая компьютерную томографию и спинномозговую пункцию. При вы­явленных очагах методом выбора при лечении становится облучение всего объема головного мозга. При единичных метастатических очагах следует рассмотреть воз­можность их хирургического удаления с последующим облучением головного мозга в этих случаях необходимо провести цитологическое и бактериологическое (с целью выявления оппортунистической инфекции) исследование спинномозговой жидкости. При локализации раковых метастазов в мягких мозговых оболочках ре­комендуется введение метотрексата в спинномозговой канал.

Орган зрения. Рак молочной железы довольно часто метастазирует в интра- и ретроорбитальные ткани. Видимые изменения с проптозом или без него у больной, страдающей раком молочной железы, служат показанием для выяснения их причины. Параорбитальные метастазы могут быть выявлены при тщательном обследовании глазного дна, тогда как ретроорбитальные — только с помощью компьютерной томографии.

ГЛАВА 296. КАРЦИНОМА ЯИЧНИКОВ

Фред Дж. Хендлер (Fred 3. Hendler)

Частота встречаемости рака яичников сравнительно невелика и составляет всего 1,5 % от всех злокачественных новообразований. Из всех наиболее распро­страненных онкологических заболеваний у женщин рак яичников занимает 7-е место, но вместе с тем служит основной причиной смерти женщин, страдающих раком половых органов, и занимает 4-е место среди причин летальных исходов в результате онкологических болезней у женщин. Уровень выживаемости при ранней стадии болезни значительно выше по сравнению с поздними стадиями. Явное не­соответствие между частотой встречаемости болезни и выживаемостью больных отражает тот факт, что у большинства женщин в момент диагностики болезнь находится уже в поздней стадии. Высокий уровень смертности при далеко зашед­шем процессе обусловливает разработку и использование разноплановых и экстрен­ных методов лечения, в том числе хирургических, лучевых и медикаментозных. В результате интенсивного лечения значительно удлиняется срок жизни больных с прогрессирующими формами рака яичников, а в некоторых случаях больные с развившейся карциномой яичников могут быть полностью излечены.

Дата добавления: 2014-11-20