Синдром Марфана

Общие проявления. Синдром Марфана определяют по характерным измене­ниям трех видов соединительной ткани: скелета, глазной и сердечно-сосудистой (рис. 319-6). Синдром наследуется как аутосомный доминантный признак, причем 15—30 % его случаев приходится на свежие мутации. Относительно часто опреде­ляется «скачок через поколение», обусловленный непостоянной экспрессией. Кроме того, в некоторых семьях отдельные признаки (типичный «марфаноидный» вид, дислокация хрусталиков и нарушения кровообращения) могут наследоваться по­рознь. В связи с этим диагноз обычно не ставят до тех пор, пока хотя бы у одного члена семьи не выявят характерных изменений, по крайней мере в двух из трех соединительнотканных систем.

Рис. 319-6. Мальчик в возрасте 16 лет с синдромом Марфана. Проявления синдрома включают дислокацию хрусталиков глаз, удлиненное тонкое лицо, длинные пальцы рук (арахнодактилия), длинные конечности (долихостеномелия) и вдав­ление грудины (pectus excavatum) (любезно предоставлено J. G. Hall).

Аномалии скелета. Обычно рост больных выше, чем у родственников, руки и ноги у них заметно удлинены. Отношение верхней половины тела (от ма­кушки до лобка) к нижней (от лобка до ступни), как правило, на два стандартных отклонения ниже среднего для соответствующих возраста, пола и расовой принадлежности. Пальцы рук и ног обычно длинные и тонкие (арахнодактилия или долихостеномелия), но объективно это трудно доказать. Из-за увеличения длины ребер грудная клетка часто деформируется, образуя вдавление («грудь сапожни­ка») или выпячивание («куриная грудь»). Иногда грудная клетка явно симметрич­на. Обычно имеется сколиоз, часто с кифозом.

По подвижности суставов больных можно разделить на три группы. У боль­шинства из них отмечается умеренная сверхподвижность многих суставов. У неко­торых больных она выражена сильнее (как при синдроме Элерса—Данло), но у небольшого числа из них суставы тугоподвижны и имеются контрактуры рук и пальцев. Больные этой группы (контрактурная арахнодактилия), по-видимому, менее склонны к сердечно-сосудистым нарушениям.

Изменения сердечно-сосудистой системы. Обычно митральный клапан пролаби­рует, аорта расширена. Ее расширение начинается с корня и прогрессирует до расслаивающей аневризмы и разрыва. Для диагностики этих аномалий особенно полезна эхокардиография.

Глазные симптомы. Характерным признаком служит подвывих (эктопия) хрусталиков обычно по направлению вверх. Однако его можно обнаружить только при исследовании со щелевой лампой. Смещение хрусталиков в переднюю камеру глаза может вызвать глаукому, но она чаще развивается после удаления хруста­лика. Длина оси глазного яблока больше нормы, что предрасполагает к близору­кости и отслойке сетчатки.

Сопутствующие изменения. На коже плеча и ягодиц могут быть видны стрии. В остальном она остается неизмененной. У некоторых больных развивается спон­танный пневмоторакс. Часто имеют место высокие своды неба и стоп.

Диагностика. Легче всего установить диагноз, когда у больного или членов его семьи появляются объективные признаки подвывиха хрусталиков, расширения аорты и резкого кифосколиоза или деформаций грудной клетки. При эктопии хрусталиков и аневризме аорты диагноз ставят часто, даже если нет внешних «марфаноидных» признаков или семейного анамнеза. Всех больных с подозрением на этот синдром необходимо обследовать с помощью щелевой лампы и эхокардио­графии. Следует также исключить гомоцистинурию (см. табл. 319-3) по отрица­тельным результатам цианиднитропруссидного теста на присутствие дисульфидов в моче. Эктопия хрусталиков может произойти и у больных с синдромом Элерса— Данло I, II и III типов, но у них отсутствует марфаноидный вид и определяются характерные изменения кожи, отсутствующие при синдроме Марфана.

Лечение. Как и при других наследственных болезнях соединительной ткани, определенных средств лечения при синдроме Марфана не существует. Некоторые специалисты рекомендуют использовать пропранолол (анаприлин) с целью пре­дупредить тяжелые аортальные осложнения, но его эффективность не доказана. В ряде случаев проводилась хирургическая пластика аорты, аортального и мит­рального клапанов.

Сколиоз может прогрессировать, поэтому необходимы механическое укрепле­ние скелета и физиотерапия, если он превышает 20°, или хирургическое, если он продолжает прогрессировать и превышает 45°. Для индукции менархе у девочек с прогрессирующим сколиозом применяли эстрогены, но определенных результатов получить не удалось.

Подвывих хрусталиков редко требует их удаления, но больные должны нахо­диться под пристальным наблюдением из-за возможности отслоения сетчатки.

При консультировании исходят из 50 % вероятности наследования аномаль­ного гена. Из-за гетерогенности болезни ее выраженность у потомства может быть и большей, и меньшей, чем у родителей. Женщин следует информировать о высо­ком риске сердечно-сосудистых нарушений при беременности.

РАЗДЕЛ 2. ЭНДОКРИНОЛОГИЯ

ГЛАВА 320. НАЧАЛА ЭНДОКРИНОЛОГИИ

Джин Д. Вилсон (Jean D. Wilson)

Функциональные свойства клеток определяются генетическими факторами, но скорость метаболических реакций в клетке регулируется в основном двумя взаимосвязанными и взаимодействующими системами —эндокринной и нервной. Вначале эти две системы рас­сматривали как отдельные, в зависимости от способа передачи информации — с помощью нервных импульсов или химических передатчиков, поступающих в кровь. В настоящее время стало ясно, что такое представление недостаточно полно. Дело не только в том, что нейромедиаторы, например норадреналин, могут циркулировать в крови как гормоны, но и в том, что нервные импульсы оказывают мощное влияние на секрецию химических пос­редников, таких как тестостерон и инсулин. Это тесное взаимодействие особенно очевидно в гипоталамусе, который является высшим интегративным центром обеих систем. Следо­вательно, интеграцию и координацию метаболических процессов в организме осуществляет единая нейроэндокринная система. Эндокринология занимается в основном химическими медиаторами в этой системе, но правильное понимание роли гормонов требует знания как автономной нервной системы (см. гл. 66), так и протекающих в клетке метаболических процессов.

В понятии эндокринология имеется и некоторая неопределенность. Термином «гормои» исходно обозначали вещества, секретирующиеся в кровь и действующие на ткани как химические эффекторы. Однако продуцировать такие химические медиаторы могут не только так называемые эндокринные органы. Например, такие гормоны, как ангиотензи­ны II и III, образуются в самой крови, а тестостерон у женщин и дигидротестостерон и эстрадиол у мужчин частично секретируются, а частично образуются в периферических тканях из циркулирующих в крови предшественников (так называемых прогормонов). Отдельные химические медиаторы циркулируют лишь в ограниченных пространствах внек­леточной жидкости (например, в гипоталамо-гипофизарной портальной системе) и не по­падают в существенных количествах в системный кровоток. Наконец, такие гормоны, как инсулин, дигидротестостерон и тиреотропин-рилизинг гормон (ТРГ), обладают паракрин­ными эффектами в тех же тканях, в которых они образуются, а в отдаленных местах оказы­вают иное действие. Поэтому при решении вопроса, является ли данный эффектор гормо­ном, необходимо учитывать как его действие, так и происхождение.

Биохимия. Синтез. В настоящее время у млекопитающих известно более 60 гормо­нов. Они делятся на три группы — пептиды или производные пептидов, стероиды и амины и синтезируются одним из двух путей. Если происходит синтез пептидных гормонов, гены кодируют информационную РНК, которая затем транслируется в белковые предшествен­ники. Эти белки подвергаются посттрансляционному расщеплению (препропаратиреоидный гормон ® пропаратиреоидный гормон ® паратиреоидный гормон и проинсулин ® инсулин) и/или процессингу (тиреоглобулин ® тироксин ® трийодтиронин), в результате чего образуется активный гормон, распознаваемый тканью-мишенью. В синтезе пептид­ных гормонов характерно то, что аминокислотную последовательность пептидов кодиру­ют одни гены, а за превращение пептида в его конечную форму ответственны другие. В пептидных гормонах, состоящих из субъединиц, разные субъединицы могут происходить либо из одного (инсулин), либо из разных предшественников [лютеинизирующий гормон (ЛГ)]. Больше того, один и тот же пептидный гормон (соматостатин) может образовывать­ся из разных прогормонов, кодируемых разными генами, а отдельные прогормоны, такие как проопиомеланокортин, могут метаболизироваться разными клетками в разные гор­моны в зависимости от набора ферментов процессинга, присутствующего в данной клетке (см. гл. 69). Пептидные гормоны могут образовываться также эктопически при злокачественном перерождении неэндокринных органов, например, в раковой ткани легких (см. гл. 303).

При синтезе стероидных гормонов конечные продукты образуются в результате фер­ментативных превращений основного предшественника — холестерина (для большинства стероидных гормонов) или 7-дегидрохолестерина (для метаболитов витамина D). В пре­вращении холестерина в эстрадиол участвуют не менее шести ферментов (или ферментных комплексов) и, следовательно, не менее шести разных генов. Из-за множественности необ­ходимых ферментов синтез стероидов из холестерина раковыми клетками неэндокринных тканей маловероятен. Многие тканн, однако, неспособные образовывать стероидные гор­моны из холестерина de novo, содержат ферменты, превращающие циркулирующие в кро­ви стероиды в другие гормоны,как это происходит, например, при превращении андрогенов в эстрогены в опухолях трофобласта или прогестерона в дезоксикортикостерон в поч­ках.

Гормоны, относящиеся к группе аминов, синтезируются в процессе реакций, анало­гичных таковым при синтезе стероидных гормонов, за тем исключением, что предшествен­никам в данном случае служат аминокислоты. Например, предшественником адреналина и норадреналина является тирозин (см. гл. 66).

Запасание. Большинство тканей, синтезирующих гормоны, не обладает способ­ностью запасать готовый продукт в достаточном количестве. Например, в тестикулах взрос­лого человека содержится лишь около 1/6 распадающегося в сутки количества тестостеро­на, и поэтому для обеспечения нормальной суточной секреции этого гормона его тестику­лярный пул должен обновляться несколько раз в сутки. Даже в тех клетках, в которых име­ются специальные органеллы для накопления гормона, запасаемое количество его обычно невелико: инсулиновые гранулы в панкреатических бета-клетках содержат такое количес­тво инсулина, которого хватает лишь на короткое время, тогда как нервные окончания имеют запас норадреналина на несколько дней. Ограниченная способность некоторых тка­ней накапливать гормоны обусловлена тем, что последние не могут химически включать­ся ни в одну из трех основных форм запасаемых веществ (липиды, гликоген или белок). Например, большинство стероидных гормонов слишком полярны, чтобы в значительных количествах откладываться в липидах, а пептидные гормоны и амины не входят в состав белков. Поэтому содержание большинства гормонов в организме обычно невелико. Ис­ключением являются те случаи, когда в белках или нейтральных липидах гормоны запаса­ются в виде предшественников: щитовидная железа содержит белок тиреоглобулин в коли­честве, достаточном для 2-недельной нормальной секреции тиреоидных гормонов, а пред­шественник и промежуточные формы витамина D могут в значительных количествах кумулироваться в липидах печени.

Дата добавления: 2014-11-20