Гипокальциемия 2 страница

Витамин D-зависимый рахит I типа. Рахит может быть следствием не только недостатка витамина D, но и резистентности к его действию. Витамин-D-зависимый рахит I типа, ранее называемый псевдовитамин-D-зависимым рахитом, отличается от рахита, резистентного к витамину D, меньшей тяжестью течения и тем, что свойствен­ные ему биохимические и рентгенологические нарушения исчезают под действием боль­ших доз витамина.

Клинические проявления включают гипокальциемию, часто с тетанией или судорога­ми, гипофосфатемию, вторичный гиперпаратиреоз и остеомаляцию, нередко сопровожда­ющуюся деформацией скелета и повышением уровня щелочной фосфатазы. Для ликвида­ции костной патологии необходимы дозы витамина D или 25(OH)D, в 100—1000 раз пре­вышающие обычные, но кальцитриол оказывает лечебный эффект уже в физиологических количествах. Заболевание наследуется аутосомно-рецессивным способом и обусловлива­ется дефектом превращения 25(OH)D в 1,25(OH)₂D. Содержание 1,25(OH)₂D в плазме сни­жено или неопределимо даже после введения больших доз витамина D или 25(OH)D. Эф­фективность больших доз витамина D или 25(OH)D в лечении больных связана, вероятно, с прямым действием высоких концентраций 25(OH)D. Однако необходимо тщательно под­бирать дозы кальцитриола, особенно в периоды роста.

Неэффективность активного витамина D. Нарушение всасы­вания в кишечнике. Нередко желудочно-кишечные заболевания сопровождаются легкой гипокальциемией, вторичным гиперпаратиреозом, тяжелой гипофосфатемией и недостаточностью различных пищевых веществ. Нарушения функций клеток печени мо­гут приводить к снижению содержания 25(OH)D, как это имеет место при портальном или билиарном циррозе печени. При различных поражениях кишечника, врожденных или при­обретенных, может нарушаться всасывание витамина D и его метаболитов, в том числе кальцитриола. Гипокальциемия и сама по себе может вызывать стеаторею за счет умень­шения продукции ферментов поджелудочной железы и желчных солей. В таких случаях витамин D и его метаболиты следует вводить парентерально, что гарантирует нужный уро­вень активных метаболитов в крови.

Витамин-D-зависимый рахит II типа. Псевдовитамин-D-зависимый ра­хит может быть следствием как нарушения реактивности тканей, так и нарушения продук­ции 1,25(OH)₂D. Это заболевание — витамин-D-зависимый рахит II типа — обусловливает­ся любым из нескольких видов резистентности органов-мишеней к действию активного ме­таболита, включая отсутствие или качественные изменения цитозольного рецепторного бел­ка и пострецепторную блокаду действия гормона. Клиническая картина сходна с таковой при заболевании I типа: гипокальциемия, гипофосфатемия, вторичный гипопаратиреоз и рахит. Содержание 1,25(OH)₂D в плазме превышает норму не менее чем в 3 раза, что и долж­но быть при рефрактерности органов-мишеней. В детстве может развиться тяжелая тоталь­ная алопеция. Больные с этим заболеванием нуждаются, как правило, в более высоких дозах витамина D или его метаболитов, чем больные с витамин-D-зависимым рахитом I типа.

Псевдогипопаратиреоз. Псевдогипопаратиреоз (ПГП) представляет собой врожденное заболевание с симптомами и признаками гипопаратиреоза, которые в типичных случаях сочетаются с явными костными изменениями и пороками развития. Симптомы гипопара­тиреоза обусловлены снижением реактивности органов-мишеней по отношению к ПТГ. Повышенная же секреция ПТГ— это следствие гиперплазии околощитовидных желез в ответ на резистентность к действию гормона. В действительности этот синдром проявляет­ся у разных людей и в разных семьях разными нарушениями реакции на взаимодействия гормона с рецептором.

В табл. 336-7 приведена классификация различных форм псевдогипопаратиреоза. Эта классификация учитывает признаки неэффективности действия паратиреоидного гормо­на (низкий уровень кальция и высокая концентрация фосфата), реакцию циклического АМФ мочи на экзогенный ПТГ, наличие или отсутствие наследственной остеодистрофии Олбрайта (НОО) и концентрацию G_c-субъедиииц аденилатциклазного ферментного ком­плекса (см. гл. 67). На основании этих критериев различают четыре формы заболевания: псевдогипопаратиреоз (ПГП) I типа, подразделяемый на подвиды «а» и «б»: ПГП-II и

Таблица 336-7. Классификация псевдогипопаратиреоза (ПГП) и псевдопсевдогипопаратиреоза (ППГП)

Форма	Гипо­кальцие­мия, ги­перфос­фатемия	Реакция цАМФ мочи на ПТГ	Уровень ПТГ в сыворотке	Дефицит субъеди­ницы	НОО	Резис­тентность к другим гормо­нам, кроме ПТГ
ПГП-Ia	Есть	¯	­	Есть	Есть	Есть
ПГП-Iб	Есть	¯	­	Нет	Нет	Нет
ПГП-II	Есть	Нормальна	­	Нет	Нет	Нет
ППГП	Нет	Нормальна	Нормален	Есть	Есть	±

Обозначения:¯ — снижение, ­ — повышение, НОО — наследственная остеодистрофия Олбрайта.

псевдо-псевдогипопаратиреоз (ППГП). У больных с ПГП-I (самой часто встречающейся формой заболевания) реакция циклического АМФ мочи на введение экзогенного парати­реоидного гормона снижена. Псевдогипопаратиреоз II типа диагностируют у больных с гипокальциемией и гиперфосфатемией и нормальной реакцией содержания циклического АМФ в моче на ПТГ. Считают, что у этих больных дефект локализуется ниже места обра­зования циклического АМФ. Больные с синдромом ПГП-I делятся на две группы: при типе «а» активность стимуляторной субъединицы G-белка (G_с), по данным определения in vit­ro, снижена, а при типе «б» количество G_с в эритроцитах находится в пределах нормы. У больных с ПГП-Ia отмечаются укорочение костей пястья и плюсны, а также другие про­явления синдрома наследственной остеодистрофии Олбрайта (НОО) и обычно имеется ре­зистентность не только к ПТГ, но и к другим гормонам. У больных с ПГП-Iб сохранен нормальный фенотип без синдрома НОО и не обнаруживается резистентности к каким-либо гормонам, кроме паратиреоидного. В культуре фибробластов кожи некоторых боль­ных с ПГП-Iб накопление циклического АМФ под влиянием стимулирующих аденилат­циклазу факторов, таких как простагландины, форсколин и ПТГ, оказывается резко сни­женным, что согласуется с представлением о дефектности рецепторов. Однако у определен­ной части таких больных обнаруживается нормальная реакция образования циклическо­го АМФ в фибробластах in vitro.

У больных с ППГП имеются типичные черты синдрома наследственной остеодистро­фии, несмотря на нормальный уровень кальция в сыворотке и нормальную реакцию цик­лического АМФ мочи на экзогенный ПТГ. Некоторые из таких больных — ближайшие родственники больных с ПГП-Iа, и у лиц, у которых вначале диагностируют ППГП, позд­нее развивается легкая гипокальциемия. Уровень G_с-субъединиц у больных с ППГП состав­ляет в среднем 50% нормального. Все это указывает на то, что ППГП представляет собой легкий вариант ПГП-Ia, и иллюстрирует гетерогенность нарушений чувствительности к ПТГ. Для выяснения патогенеза этих нарушений необходимы дальнейшие исследования.

Патофизиология костных нарушений изучена недостаточно. Синдром НОО включает круглое лицо, низкорослость, ожирение, брахидактилию и гетеротопную кальцификацию. Часто отмечается психическая отсталость.

Способы наследования этих различных нарушений неизвестны и тоже могут быть ге­терогенными. В некоторых семьях заболевание может наследоваться как сцепленный с Х-хромосомой доминантный признак, тогда как в других оно отражает, по-видимому, ауто­сомно-доминантную мутацию с различной экспрессивностью.

Из отложения минералов в эктопических местах может формироваться истинная кость, чего никогда не наблюдается при идиопатическом гипопаратиреозе. Почти у 50% боль­ных обнаруживаются аморфные отложения кальция и фосфата в базальных ганглиях. Дефекты костей пястья и плюсны иногда сопровождаются патологией фаланг, что отражает, возможно, преждевременное заращение эпифизов. Характерно укорочение IV и V костей пястья и плюсны обычно с обеих сторон. Часто встречаются экзостозы и искривление луче­вой кости. Отмечены нарушения обоняния и вкуса, а также изменения дерматоглифики.

Даже при адекватном лечении кальцием и витамином D состояние психики улучшается незначительно.

Диагностика обычно не встречает трудностей. Клинической основой диагноза являет­ся положительный семейный анамнез в отношении пороков развития и/или наличие поро­ков развития, характерных для ПГП-Ia, включая брахидактилию, в сочетании с признака­ми гипопаратиреоза (низким уровнем кальция и высокой концентрацией фосфата). С дру­гой стороны, у больных с ПГП-Iб или ПГП-II нет фенотипических нарушений. При ПГП-Iб введение экзогенного пара тиреоидного гормона обнаруживает сниженную реакцию циклического АМФ; такие гесты обычно используют для подтверждения диагноза даже в случае ПГП-Ia. Больных с ПГП-Ia можно отличить oт больных с ПГП-Iб и по низкому уровню субъединиц G_с в мембранах эритроцитов. При обоих подтипах ПГП-I, особенно в присутствии гипокальциемии, отмечается повышенное содержание ПТГ в сыворотке. Ди­агностика ПГП-II более сложная, поскольку реакция циклического АМФ мочиу этих боль­ных, по определению, нормальная. Так как гиповитаминоз D сам по себе может приводить к диссоциации фосфатурической реакции и реакции циклического АМФ мочи на экзогенный ПТГ, для установления диагноза ПГП-II требуется предварительно исключить недо­статочность витамина D. ПГП-II отличается от гипопаратиреоза повышенным уровнем ПТГ, однако само но себе такое повышение не позволяет разграничить секрецию аномаль­ного ПТГ и нарушение его действия на этапе после образования циклического АМФ. У не­которых больных с фенотипом ПГП-II может быть и настоящий гипопаратиреоз, обуслов­ленный секрецией аномального, биологически неактивного ПТГ.

Лечение больных с ПГП и ППГП сходно с таковым при гипопаратиреозе, за тем ис­ключением, что применяемые дозы витамина D и кальция обычно ниже, чем те, которые необходимы при истинном гипопаратиреозе. В связи с индивидуальными различиями в реакции больных на терапию необходимо разрабатывать оптимальную программу лече­ния в каждом отдельном случае. Эта программа должна базироваться на поддержании нормальной концентрации кальция в крови и его экскреции с мочой.

Преодоление эффекта ПТГ. Иногда потеря кальция из внеклеточной жидкости (ВКЖ) достигает такой степени, что ПТГ просто не может компенсировать ее. К таким ситуациям относят­ся тяжелая острая гиперфосфатемия, часто сопровождающая почечную недостаточность, и быс­трая потеря кальция из ВКЖ, как это имеет место при остром панкреатите. При быстром разви­тии тяжелой гипокальциемии уровень ПТГ возрастает, но не нормализует концентрацию каль­ция в крови. Вероятность гипокальциемии увеличивается в условиях некоторого нарушения функции органов-мишеней ПТГ, как это наблюдается при почечной недостаточности.

Тяжелая острая гиперфосфатемия. Тяжелая гиперфосфатемия развивается в случаях обширного повреждения тканей или деструкции клеток. Сочетание повышенного выхода фосфата из мышце нарушением способности экскретировать фосфор из-за почечной недо­статочности приводит к гиперфосфатемии умеренной или тяжелой степени. Потеря каль­ция из крови приводит к гипокальциемии легкой или умеренной степени; по мере заживле­ния тканей и восстановления функции почек (нормализации содержания фосфора и креа­тинина) гипокальциемия обычно исчезает. В олигурическую фазу восстановления функ­ции почек может возникать даже легкая гиперкальциемия. Такая последовательность — смена тяжелой гипокальциемии легкой гиперкальциемией — отражает обширное отложе­ние кальция в мышцах с последующим перемещением некоторого его количества в ВКЖ после восстановления нормального уровня фосфата.

К другим причинам гиперфосфатемии, обусловливающей гипокальциемию, относят­ся гипотермия, массивное поражение почек и злокачественные новообразования крови (либо из-за высокой скорости кругооборота клеток, свойственной злокачественному забо­леванию, либо из-за деструкции клеток после начала химиотерапии).

Лечение направлено на снижение уровня фосфата в крови путем введения связываю­щих фосфат антацидов или диализа, часто необходимого при почечной недостаточности. Хотя в случае тяжелой и сопровождающейся клиническими симптомами гипокальциемии может потребоваться введение кальция, но в условиях гиперфосфатемии оно иногда уси­ливает отложение кальция вне костей, тем самым усугубляя тканевые повреждения. Уро­вень 1,25(OH)₂D может быть снижен в гиперфосфатемическую фазу и приходить к норме в олигурической фазе выздоровления, но основной патофизиологический механизм заклю­чается, по-видимому, в нарушении баланса самих минеральных ионов.

Фиброзный остеит после паратиреоидэктомии. В настоящее время тяжелая гипокаль­циемия после операции на околощитовидных железах встречается реже, поскольку кистоз­но-фиброзный остеит перестал быть частым осложнением гиперпаратиреоза. Однако при тяжелом кистозно-фиброзном остеите дефицит костных минералов может быть довольно значительным, и после паратиреоидэктомии содержание кальция в крови иногда падает до гипокальциемического уровня, оставаясь сниженным на протяжении нескольких дней (без достаточного восполнения кальция). Механизм гипокальциемии в этих случаях сло­жен. При тяжелом кистозно-фиброзном остеите возрастает число и остеобластов, и остеок­ластов. Высокий уровень ПТГ усиливает обмен между костной тканью и кровью, причем резорбция преобладает над костеобразованием. Резкое снижение содержания ПТГ после операции способствует костеобразованию. Отток кальция из крови возрастает, и к нару­шению баланса между резорбцией и образованием кости временно добавляется снижен­ная чувствительность скелета к резорбирующему эффекту ПТГ. Для лечения может потре­боваться парентеральное введение кальция; при приеме кальцитриола и кальция внутрь могут сокращаться длительность парентерального введения кальция и/или необходимое его количество.

Дифференциальная диагностика

Прежде всего следует убедиться в наличии истинной гипокальциемии. Кроме того, как отмечалось выше, острая транзиторная гипокальциемия может служить проявлением различных тяжелых остро протекающих заболеваний. Однако хроническая гипо­кальциемия обычно обусловливается немногими расстройствами, связанными с от­сутствием или неэффективностью ПТГ. Важными клиническими критериями служат дли­тельность гипокальциемии, признаки и симптомы вызывающих ее заболеваний, а также указание на возможные наследственные нарушения кальциевого и костного метаболизма. Выявлению низкого потребления витамина D и кальция у лиц пожилого возраста способ­ствует анализ характера питания, а злоупотребление алкоголем позволяет заподозрить недостаточность магния.

Гипопаратиреоз и псевдогипопаратиреоз — заболевания, длящиеся всю жизнь. Поэ­тому недавнее появление гипокальциемии у взрослых лиц лишь очень редко указывает на гипопаратиреоз и, скорее всего, связано с нарушением питания, почечной недостаточностью или заболеваниями кишечника, приводящими к недостаточности или неэффективности витамина D. Наличие судорог в анамнезе позволяет заподозрить применение антиконвульсантов. Операции на шее, даже в прошлом, наводят на мысль о послеоперационном гипопаратиреозе с поздним началом. Пороки развития, особенно у детей и подростков, могут свидетельствовать о наличии псевдогипопаратиреоза. Рахит и различные нервно-мышечные синдромы и нарушения заставляют думать о неэффективности действия вита­мина D, что в США связано обычно с врожденными дефектами метаболизма этого вита­мина, а не с его недостаточностью.

Низкий уровень кальция на фоне высокого содержания фосфора в отсутствие почечной недостаточности или массивной деструкции тканей почти на­верняка указывает на гипопаратиреоз или псевдогипопаратиреоз. Низкий уро­вень кальция с низким же уровнем фосфора говорит об отсутствии или неэффективности витамина D, что обусловливает неэффективность действия ПТГ на каль­циевый метаболизм. Относительная неэффективность ПТГ при гиповитаминозе D, противо­судорожной терапии, желудочно-кишечных заболеваниях и врожденных нарушениях мета­болизма витамина D в качестве компенсаторной реакции обусловливает вторичный гипер­паратиреоз. Встречающий меньшее противодействие эффект избытка ПТГ на транспорт фос­фата в почечных канальцах, который зависит от витамина D меньше, чем транспорт каль­ция, определяет потерю фосфата через почки и развитие гипофосфатемии.

Из этой последовательности могут быть и исключения. Большинство форм гипомаг­ниемии связано с длительными нарушениями питания, и, несмотря на то, что гипокальци­емия определяется в основном острым выпадением эффектов ПТГ, уровень фосфата обыч­но снижен, а не повышен, как при гипопаратиреозе. Частой причиной гипокальциемии и гиперфосфатемии, несмотря на вторичный гиперпаратиреоз, служит хроническая почеч­ная недостаточность.

Диагноз устанавливают обычно с помощью радиоиммунологического определения ПТГ, исследования метаболитов витамина D и оценки реакции циклического АМФ мочи на экзогенный ПТГ. При врожденном и приобретенном гипопаратиреозе и тяжелой гипо­магниемии уровень ПТГ либо неопределим, либо находится в пределах нормы. Последнее иногда может быть ложноположительным результатом определения, как в случае опухо­левой гиперкальциемии, но при наличии гипокальциемии указывает на гипопаратиреоз, отличающийся от состояния, характеризующегося неэффективностью действия ПТГ, когда даже легкая гипокальциемия регистрируется на фоне явно повышенного уровня ПТГ. Следовательно, отсутствие повышения уровня ПТГ позволяет диагностировать гипопара­тиреоз, повышенный уровень гормона говорит о наличии вторичного гиперпаратиреоза, наблюдающегося при многих состояниях, когда гормон оказывается неэффективным из-за сопутствующих нарушений в действии витамина D. Весьма важно определять содержа­ние 25(OH)D и 1,25(OH)₂D. Низкий или нормальный уровень 25(OH)D указывает на недо­статочность витамина D, связанную с дефицитом солнечного освещения, недостаточным потреблением витамина D или нарушением всасывания в кишечнике. Низкий уровень 1,25(OH)₂D на фоне повышенной концентрации ПТГ говорит о неэффективности действия ПТГ, как в случаях хронической почечной недостаточности, тяжелого дефицита витамина D, витамин-D-зависимого рахита I типа и псевдогипопаратиреоза. Причинную роль хро­нической противосудорожной терапии при легкой гипокальциемии, рахите и гипофосфа­темии устанавливают по анамнезу.

Лечение больных с гипокальциемией

Длительное лечение по поводу гипопаратиреоза или псевдогипопаратиреоза, хрони­ческой почечной недостаточности и врожденных нарушений метаболизма витамина D осуществляют с использованием витамина D или его метаболитов и кальциевых добавок. Применение самого витамина D — это наиболее дешевая форма заместительной терапии, часто рекомендуемая в случаях неосложненного гипопаратиреоза и состояний, связанных с неэффективностью действия витамина D. При профилактическом применении витамина D, например, у пожилых лиц или больных, хронически получающих противосудорожные средства, пределы его безопасных доз гораздо шире, чем при использовании более актив­ных метаболитов. С другой стороны, при большинстве форм гипокальциемии, для хрони­ческого лечения которых применяется витамин D, требуются его дозы, в 50—100 раз пре­вышающие суточную заместительную дозу, поскольку в этих случаях нарушено образова­ние 1,25(ОН)₂D. В таких ситуациях он становится не более безопасным, чем активный ме­таболит, так как высокодозовая терапия витамином D сопряжена с токсическим его дей­ствием. Кальцитриол начинает действовать раньше и обладает более коротким биологи­ческим периодом полужизни. Витамин D в высоких дозах откладывается в тканях орга­низма и выводится медленно.

Для профилактики рахита требуются 1—5 мкг в сутки витамина D или кальцифедиола [25(OH)D₃] и несколько меньшие дозы кальцитриола (0,25—1 мкг/сут). В отличие от этого при гипопаратиреозе, как правило, нужно вводить 500—30 000 мкг витамина D₂ или D₃. Дозы кальцифедиола также должны быть гораздо выше (несколько сот микрограмм в сут­ки) тех, которые требуются при эупаратиреозе. Доза кальцитриола при гипопаратиреозе не меняется, так как дефицит кроется в гидроксилировании под действием 1a-гидроксилазы.

Несколько более высокая терапевтическая эффективность кальцифедиола по сравне­нию с витамином D3 при нарушении метаболизма витамина может объясняться его боль­шей метаболической доступностью для почечной 1a-гидроксилазы или непосредственным взаимодействием 25(OH)D с рецепторами тканей-мишеней. Витамин D превращается не только в свой главный продукт — 25(OH)D, но и во множество других соединений. Кальцифедиол «обходит» эти альтернативные пути и сразу превращается в 1,25(OH)₂D. При гипопаратиреозе и врожденных нарушениях почечной гидроксилазы эффективность об­разования 1,25(OH)₂D из 25(OH)D снижена, но при высокой концентрации субстрата ка­кое-то количество активного метаболита все же образуется. Активность кальцифедиола составляет примерно 1% активности кальцитриола при оценке чувствительности к препа­ратам витамина D in vitro.

Если только не вводить чрезмерные дозы, то для достижения максимального кальцийвосполняющего эффекта витамина D или кальцифедиола необходимо 2—4 нед и даже боль­ше. Кальцифедиол начинает действовать несколько быстрее, чем витамин D. Кальцитриол при гипопаратиреозе можно вводить в той же дозе, что и для профилактики рахита у эупаратиреоидных лиц, т. е. 0,2—1 мкг в сутки. Его эффекты проявляются уже через несколько дней, а не недель. Для исчезновения биологических эффектов при отмене витамина D или кальцифедиола требуются недели, а при отмене кальцитриола — всего несколько дней.

Больные с гипопаратиреозом должны каждый день принимать внутрь 2—3 г элемен­тарного кальция. Два средства — витамина D или его метаболиты и кальций — можно варьировать независимо друг от друга. Большие дозы витамина D или его метаболитов повышают эффективность всасывания кальция в кишечнике; большее потребление каль­ция создает возможность адекватного его усвоения даже при низкой эффективности ки­шечного всасывания. В случае возникновения гиперкальциемии в процессе лечения хро­нической гипокальциемии отмена пероральных кальциевых добавок приводит к доста­точному снижению уровня кальция уже в течение 24 ч, т. е. даже быстрее, чем отмена каль­цитриола. Большинство больных с гипопаратиреозом можно лечить высокими дозами витамина D в сочетании с ежедневным приемом внутрь 2—3 г кальция. Если гипокальци­емия эпизодически сменяется гиперкальциемией, то использование кальцитриола вместо витамина D облегчает лечение.

Прием больными гипопаратиреозом тиазидных диуретиков в обычных антигипертен­зивных дозах приводит к снижению экскреции кальция с мочой. Этот гипокальциуричес­кий эффект позволяет уменьшить дозы кальция и витамина D. Диуретики могут также ока­зывать защитное действие в отношении образования камней в почках, потенциального осложнения длительного лечения по поводу гипопаратиреоза. Если больным с хроничес­кой почечной недостаточностью и гипокальциемией показан диализ, то вместо добавок витамина D и кальция можно подобрать нужную концентрацию кальция в диализате. Для лечения при псевдогипопаратиреозе обычно требуются меньшие дозы витамина D и каль­ция, чем при гипопаратиреозе, что отражает неполную резистентность к действию ПТГ в случае псевдогипопаратиреоза. Острое лечение гипомагниемии рассматривалось выше; для восстановления содержания магния в крови можно ограничиться приемом хлорида маг­ния внутрь.

Дата добавления: 2014-11-20