Воспалительный процесс 2 страница

Одновременно совершается и собственно фагоцитирование, которое можно наблюдать под микроскопом: в нейтрофиле обра­зуются выпячивания, охватывающие фагоцитируемый материал и погружающие его в цитоплазму, благодаря чему он оказывается лежащим внутриклеточно — в полости, называемой фагосомой.

В то же время происходят изменения в так называемой цитоскелетной системе («микромускулатура» клетки). Находящиеся в нейтрофиле микронити актина и миозина взаимодействуют с рас­положенным под плазмолеммой актинсвязывающим белком, после чего они конденсируются и контактируют с микротубулярной сис­темой клетки. Лишь вслед за этим с фагосомой сливаются по­стоянно находящиеся в цитоплазме нейтрофилов специфические и азурофильные гранулы, а содержащиеся в них деструктивные ферменты приходят в соприкосновение с фагоцитированным ве­ществом и начинается его внутриклеточное «переваривание». Все описанные процессы происходят весьма быстро. В частности, осво­бождение ферментов из азурофильных гранул в фагосому может произойти через несколько секунд после взаимодействия с веще­ством, подвергающимся фагоцитозу.

Таким образом, нейтрофилы продуцируют 3 группы активных медиаторов воспаления.

1. Токсичные дериваты кислорода, активно взаимодействующие с тканями организма.

2. Производные арахидоновой кислоты, среди которых наибо­лее активны эндопероксиды (нестабильные простагландины Ga и Н2), тромбоксан А₂, простациклин и гидроксигептадекатриеновая кислота. Эти вещества, являющиеся химически нестабильными и, следовательно, весьма активными, способны вызывать многие кардинальные признаки воспаления, в том числе накопление новых нейтрофилов (из-за присущих данным веществам хемотаксических свойств)[1]. Аккумуляция нейтрофилов вновь ведет к выработке нестабильных простагландинов, благодаря этому может возникать своеобразный порочный круг, ведущий к хронизации воспаления. Продукция нестабильных простагландинов сопроводи ется также дополнительным образованием из молекулярнс кислорода свободных кислородных радикалов, способствующ тканевой деструкции, а тем самым и поддержанию воспалительно процесса. В то же время стабильные простагландины (Е₂ и F, тромбоксан Вз), в которые быстро превращаются их нестабильш предшественники, вопреки прежнему мнению, не являются перви ными медиаторами воспаления.

В. Samuelsson и соавт. (1979) описали новый класс медиан ров воспаления, являющихся также метаболитами арахидоновой кислоты, — так называемые лейкотриены. Один из них (лейкотриен С), по-видимому, химически идентичен описанному ранее SRSA.

3. Деструктивные ферменты, содержащиеся в гранулах нейтрофилов и поступающие в процессе фагоцитоза не только в фагосому, но и внеклеточно. Возможно их повреждающее влияние и ткани организма. К таким ферментам относятся содержащиес в азурофильных гранулах нейтральные протеазы, миелопероксида за, а также собственно лизосомные ферменты — кислые гидрола зы, которым особенно свойственно повреждающее влияние н ткани. К ферментам, характерным для специфических нейтро фильных гранул, относятся лизоцим и лактоферрин.

Обилие медиаторов воспаления в нейтрофилах и их взаимно усиливающее влияние во многом объясняют важнейшую роль этих клеток при большинстве воспалительных процессов, в том числе у больных ревматическими болезнями. Не случайно G. Weissmanr (1979) назвал нейтрофилы секреторными органами ревматоидного воспаления.

В организме существуют антагонисты некоторых рассмотренных медиаторов, с помощью которых, по-видимому, ограничивается возможный поврежденный эффект фагоцитоза на окружающие ткани. Так, активность протеаз угнетается азмакроглобулином и a₁-антитрипсином, а активность свободных радикалов кислорода — медьсодержащим белком церулоплазмином и особенно широко распространенным в организме ферментом супероксиддисмутазой, уничтожающей свободные супероксидные анионы кислорода и тем самым препятствующей образованию еще более токсичного гидроксильного радикала.

Оценивая роль нейтрофилов в развитии воспаления, следует иметь в виду их высокое содержание в периферической крови, откуда они могут быстро и в больших количествах поступать в зону воспаления. Эти клетки являются короткоживущими — они распадаются через несколько часов. Поэтому при выраженных

1.1.6. Макрофаги

Основная роль в развитии и поддержании хронического воспа­ления принадлежит системе фагоцитирующих макрофагов (это понятие заменило широко применявшийся ранее, но по существу недостаточно обоснованный термин «ретикулоэндотелиальная система»). Основная клетка этой системы—макрофаг, развив­шийся из моноцита крови. Моноциты, происходящие из стволовой клетки костного мозга, поступают вначале в 'периферическую кровь, а из нее в ткани, где под влиянием различных местных стимулов превращаются в макрофаги. Последние имеют чрезвы­чайно большое значение в осуществлении адаптивных реакций организма — иммунных, воспалительных и репаративных. Участию в подобных реакциях способствуют такие биологические свойства макрофагов, как способность мигрировать в очаги воспаления, возможность быстрого и стойкого увеличения продукции клеток костным мозгом, активный фагоцитоз чужеродного материала с быстрым расщеплением последнего, активация под действием чужеродных стимулов, секреция ряда биологически активных ве­ществ, способность «обрабатывать» проникший в организм анти­ген с последующей индукцией иммунного процесса. Принципиаль­но важно также, что макрофаги являются долгоживущими клет­ками, способными длительно функционировать в воспаленных тканях. Существенно, что они способны пролиферировать в очагах воспаления; при этом возможна трансформация макрофагов в эпителиоидные и гигантские многоядерные клетки.

Не обладая иммунологической специфичностью (как Т- и В-лимфоциты), макрофаг действует в качестве неспецифической вспомогательной клетки, обладающей уникальной способностью не только захватывать антиген, но и обрабатывать его так, что последующее распознавание этого антигена лимфоцитами значи­тельно облегчается. Этот этап особенно необходим для активации Т-лимфоцитов (для развития иммунных реакций замедленного типа и для продукции антител к тимусзависимым антигенам). Кроме участия в иммунных реакциях за счет предварительной обработки антигена и его последующего «представления» лимфо­цитам, макрофаги осуществляют защитные функции и более не­посредственно, уничтожая некоторые микроорганизмы, грибы и клетки опухолей.

Таким образом, при ревматических заболеваниях в клеточных реакциях иммунного воспаления участвуют не только специфически иммунизированные лимфоциты, но и не имеющие иммунологической специфичности моноциты и макрофаги.

Эти клетки привлекаются моноцитарными хемотаксическими веществами, вырабатываемыми в очагах воспаления. К ним отно­сятся С5а, частично денатурированные белки, калликреин, акти­ватор плазминогена, основные белки из лизосом нейтрофилов Т-лимфоциты вырабатывают подобный фактор при контакте ее специфическим антигеном, В-лимфоциты — с иммунными комп­лексами. Кроме того, лимфоциты продуцируют также факторы угнетающие миграцию макрофагов (т. е. фиксирующие их в очаге воспаления) и активирующие их функцию. В воспалительных оча­гах в отличие от нормальных условий наблюдаются митозы мак­рофагов и таким образом количество этих клеток нарастает также за счет местной пролиферации.

Значение макрофагов в поддержании воспалительного процесса определяется рассматриваемыми ниже противовоспалительными агентами, освобождаемыми из этих клеток.

1. Простагландины.

2. Лизосомные ферменты (в частности, при фагоцитозе комп­лексов антиген — антитело, причем клетка при их выделении не разрушается).

3. Нейтральные протеазы (активатор плазминогена, коллагеназа, эластаза). В норме их количество ничтожно, но при чужерод­ной стимуляции (при фагоцитозе) продукция данных ферментов индуцируется и они выделяются в значительных количествах. Продукция нейтральных протеаз угнетается ингибиторами белко­вого синтеза, в том числе глюкокортикостероидами. Выработка активатора плазминогена и коллагеназы стимулируется также факторами, секретируемыми активированными лимфоцитами.

4. Фосфолипаза Аз, освобождающая из более сложных комп­лексов арахидоновую кислоту — основной предшественник простагландинов. Активность этого фермента тормозится глюкокортико­стероидами.

5. Фактор, стимулирующий освобождение из костей как мине­ральных солей, так и органической основы костного матрикса. Этот фактор реализует свое влияние на костную ткань за счет прямого воздействия, не требуя присутствия остеокластов.

6. Ряд компонентов комплемента, которые активно синтезиру­ются и выделяются макрофагами: С3, С4, С2 и, по-видимому, так­же С1 и фактор В, необходимый для альтернативного пути активирования комплемента. Синтез этих компонентов повышается при активировании макрофагов и тормозится ингибиторами бел­кового синтеза.

7. Интерлейкин-1, который является типичным представителем цитокинов — биологически активных веществ полипептидной при­роды, вырабатываемых клетками (прежде всего клетками иммун­ной системы). В зависимости от источников продукции этих ве­ществ (лимфоциты или моноциты) нередко применяются терми­ны «лимфокины» и «монокины». Название «интерлейкин» с соответствующим номером используется для обозначения конкретных цитокинов — особенно тех, которые опосредуют клеточное взаимо­действие. Пока не вполне ясно, представляет ли интерлейкин-1, являющийся наиболее важным монокином, одно вещество или семейство полипептидов, обладающих очень близкими свойствами. К этим свойствам относятся следующие:

¨ стимуляция В-клеток, ускоряющих их трансформацию в плазматические клетки;

¨ стимуляция активности фибробластов и синовиоцитов с повышенной выработкой ими простагландинов и коллагеназы;

¨ пирогенное влияние, реализующееся в развитии лихорадки;

¨ активирование синтеза в печени острофазовых белков, в частности сывороточного предшественника амилоида (этот эф­фект, возможно, является опосредованным — благодаря стиму­ляции выработки интерлейкина-6).

Среди системных эффектов интерлейкина-1, помимо лихорад­ки, могут быть отмечены также нейтрофилез и протеолиз скелет­ных мышц.

8. Интерлейкин-6, который также активирует В-клетки, стиму­лирует гепатоциты к выработке острофазовых белков и обладает свойствами b-интерферона.

9. Колониестимулирующие факторы, способствующие образо­ванию в костном мозге гранулоцитов и моноцитов.

10. Фактор некроза опухолей (ФНО), который не только дей­ствительно способен вызывать некроз опухолей, но и играет за­метную роль в развитии воспаления. Этот полипептид, состоящий из 157 аминокислот, в раннюю фазу воспалительной реакции спо­собствует прилипанию нейтрофилов к эндотелию и способствует тем самым их проникновению в очаг воспаления. Он служит так­же мощным сигналом к выработке токсичных кислородных ради­калов и является стимулятором В-клеток, фибробластов и эндо­телия (2 последних типа клеток при этом вырабатывают колониестимулирующие факторы). Клинически важно, что ФНО, так же как интерлейкин-1 и интерферон, подавляют активность липопротеинлипазы, которая обеспечивает отложение жира в организме. Именно поэтому при воспалительных заболеваниях часто отмеча­ется выраженное похудание, не соответствующее калорийному питанию и сохранившемуся аппетиту. Отсюда второе название ФНО — кахектин.

Активация макрофагов, проявляющаяся увеличением их разме­ра, большим содержанием ферментов, нарастанием способстности к фагоцитозу и уничтожению микробов и опухолевых клеток, мо­жет быть и неспецифичной: за счет стимуляции иными (не отно­сящимися к имеющемуся патологическому процессу) микроорга­низмами, минеральным маслом, лимфокинами, продуцируемыми Т-лимфоцитами, в меньшей степени — В-лимфоцитами.

Макрофаги активно участвуют в резорбции кости и хряща. При электронномикроскопическом исследовании на границе пан­нуса и суставного хряща обнаружены макрофаги, тесно связанные с частичками переваренных коллагеновьгх волокон. То же яв­ление отмечено и при контакте макрофагов с резорбируемой костью.

Таким образом, макрофаги играют важную роль в развитии воспалительного процесса, его поддержании и хронизации и уже априорно могут рассматриваться как одна из главных «мишеней» антиревматической терапии.

1.1.7. Фибробласты

Наиболее известна роль фибробластов в репаративных реак­циях при воспалении, благодаря которым разрушенные структуры замещаются соединительной (в том числе рубцовой) тканью. Их пролиферация начинается в первые часы после тканевого повреж­дения и достигает максимума между 2—10-м днем. Стимулы, ре­гулирующие активность фибробластов, не могут считаться окон­чательно выясненными; однако известно, что к ним относятся продукты макрофагов (монокины) и, в частности, интерлейкин-1. Фибробласты — важнейшие клетки соединительной ткани, главный источник коллагена, эластина, гликозаминогликанов и гликопротеинов, т. е. основных биохимических структур, из которых со­стоит эта ткань. При хроническом воспалении (в том числе иммунообусловленном) фибробласты активно размножаются и вместе с продуцируемыми ими компонентами соединительной ткани (волокна и основное вещество) и новообразуемыми капил­лярными петлями образуют грануляционную ткань, которая при некоторых заболеваниях может играть существенную роль в раз­витии основного патологического процесса и его исходах. В част­ности, при ревматоидном артрите грануляционная ткань в полости сустава (паннус) способна активно разрушать хрящ и кость. В этом разрушении, помимо клеток паннуса как такового, участ­вуют и макрофаги, поступающие по новообразованным сосудам грануляционной ткани. Примечательно, что макрофаги не только способны активировать деление фибробластов и синтез коллагена, но и секретируют коллагеназу, взаимодействующую с коллагеном, продуцируемым фибробластами. С другой стороны, новообразо­ванный коллаген обладает хемотаксическими свойствами по отно­шению к макрофагам. В связи с этим макрофаги и фибробласты могут рассматриваться как содружественная клеточная система, функционирующая при повреждении и структурном восстановле­нии соединительной ткани. При стихании хронического воспале­ния, в том числе и под влиянием целенаправленного лечения, гра­нуляционная ткань становится менее васкуляризированной, число клеток и количество основного вещества в ней уменьшаются, а количество зрелого коллагена увеличивается. Завершается этот процесс формированием рубцовой ткани.

Фибробласты, по-видимому, могут принимать участие и в гене­рировании воспалительных реакций. Им присущи слабые фагоци­тарные свойства (на поверхности имеются рецепторы для твердых частичек), при стимулировании они способны выделять во внекле­точное пространство лизосомные ферменты и нейтральные протеазы (активатор плазминогена и коллагеназу), но в значительно меньших количествах по сравнению с макрофагами. Установлено также, что фибробласты могут продуцировать интерлейкины1 и 6, Ринтерферон и факторы, стимулирующие дифференцирование стволовой клетки в колонии зрелых нейтрофилов и моноцитов {аналогичные колониестимулирующим факторам, вырабатываемым макрофагами).

Таким образом, фибробласты имеют важное значение на раз­ных этапах воспалительного процесса. Из изложенного также яс­но, что адекватное тормозящее влияние на фибробласты может проявиться уменьшением выраженности хронического воспаления и процессов склерозирования.

1.1.8. Общие реакции при воспалении

Своеобразием воспаления является тот факт, что даже сугубо местный воспалительный процесс сопровождается характерной совокупностью общих неспецифических реакций организма. По­этому воспаление в принципе всегда представляется сочетанием очевидных местных и гораздо менее манифестных системных про­явлений, которые клинически могут быть как явными, так и ла­тентными. При этом системные проявления отражают именно местный воспалительный процесс, оказываясь адекватной реакцией на его конкретные медиаторы. Они вторичны по отношению к вос­палению и в этом состоит их принципиальное отличие от биоло­гических реакций, свойственных рассмотренным ранее системам генерации воспаления. Среди подобных неспецифических реакций наиболее очевидна лихорадка, основным медиатором которой счи­тается интерлейкин-1, продуцируемый макрофагами в очагах вос­паления и взаимодействующий с центрами терморегуляции в ги­поталамусе. Повышение температуры тела при воспалении обла­дает явной биологической целесообразностью, поскольку оно по­вышает фагоцитарную активность и тем самым облегчает процес­сы уничтожения микроорганизмов и тканевой репарации. Таким образом, местный процесс вызывает общую реакцию, которая в свою очередь целенаправленно воздействует на этот местный про­цесс. Кроме того, на примере лихорадки легко видеть, что биоло­гически целесообразная реакция может быть индивидуально (кли­нически) неблагоприятной, поскольку само по себе повышение температуры тела может причинить организму серьезный вред.

Характерными системными проявлениями острой воспалитель­ной реакции служат нейтрофильный лейкоцитоз со сдвигом влево и (что менее известно) тромбоцитоз. Помимо интерлейкина-1, медиаторами этих проявлений могут быть вырабатываемые макро­фагами и фибробластами колониестимулирующие факторы. Часто развивающиеся при воспалительных заболеваниях похудание, атрофия мышц и слабость оказываются, наиболее вероятно, результатом влияния фактора некроза опухоли (продукта макрофа­гов). Кроме того, интерлейкин-1 также способен вызвать протеолиз скелетных мышц. Системной реакцией при воспалении на ран­них его этапах оказывается также открытый Н. Selye в 50-х годах общий синдром адаптации, ведущей чертой которого является повышенная выработка кортизола. Следует учитывать, что эффект этого кортикостероида проявляется, в частности, в умеренном по­вышении числа лейкоцитов и тромбоцитов.

Характерными лабораторными симптомами воспаления служат определяемые в крови так называемые острофазовые белки, син­тезируемые в печени. Некоторые из них имеют «отрицательное» значение, поскольку при воспалительных болезнях их содержание в плазме уменьшается (вследствие повышенного катаболизма или торможения их синтеза в связи с переключением биосинтетиче­ской активности клетки на иные пути метаболизма). Сюда отно­сятся альбумин, преальбумин и трансферрин, среди которых толь­ко первый имеет в клинических условиях реальное значение.

Гораздо большее внимание уделяется тем острофазовым бел­кам, концентрация которых при развитии воспаления нарастает. Их повышенная продукция печенью отражает, по-видимому, за­крепленную в филогенезе биологическую целесообразность этих веществ, регулирующих выраженность воспалительного процесса в отражении внешних вредоносных воздействий. К ним принадлежат белки разной природы, выполняющие разнообразные функ­ции. В частности, необходимо отметить нарастание ряда факто­ров свертывания — фибриногена, протромбина, фактора VIII и плазминогена. Это связано, наиболее вероятно, с тем, что эволюционно воспаление у высших млекопитающих очень часто оказы­валось результатом травмы и сопровождалось кровотечением. Кроме того, свертывание в области внедрения повреждающего фактора (в том числе микробов) способствует локализации пато­логических изменений. К количественно нарастающим острофазо­вым белкам относятся также компоненты комплемента и его ин­гибиторы (как и ингибиторы других протеолитических фермен­тов—a₁-антитрипсин и a₂-антихимотрипсин). Повышение уровня гаптоглобина, ферритина и гемопексина, возможно, отражает по­вышенное использование железа из распадающегося гемоглобина, церулоплазмина — связывание свободных кислородных радикалов, С-реактивного белка — неспецифическую опсонизацию, облегчаю­щую последующее влияние иммунных механизмов (в связи с чем С-реактивный белок называют «примитивным антителом»). Суще­ствуют также острофазовые белки, функция которых неизвестна: орозомукоид (a₁-кислый мукопротеин), сывороточный компонент амилоида (SAA), Сдглобулин. Степень нарастания рассмотренных веществ различна. Так, содержание церулоплазмина и 3-го ком­понента комплемента (С3) чаще увеличивается в 1,2—1,5 раза, фибриногена — в 2—3 раза, С-реактивного белка и SAA — в сотни раз. Несмотря на неспецифичность выработки острофазовых бел­ков (их уровень нарастает при воспалении любого происхождения), в этом отношении имеются единичные исключения. В част­ности, при СКВ, несмотря на генерализоваиный воспалительный процесс, заметного нарастания уровня С-реактивного белка часто не происходит.

Дата добавления: 2014-11-20