Первая фаза метаболизма

Разнообразие чужеродных химических веществ, способных подвергаться в организме метаболическим превращениям, является следствием многообразия энзимов, участвующих в l фазе биотрансформации и их низкой субстратной специфичности. Многие из энзимов существуют в нескольких формах (изоферменты), различающихся по своим физико-химическим свойствам (молекулярная масса, электрофоретическая подвижность, абсорбцией света с разними длинами волн), отношению к индукторам и ингибиторам (см. ниже) и активностью в отношении субстратов различного строения.

Энзимы l фазы, участвующие в процессе биотрансформации ксенобиотиков, можно классифицировать в соответствии с типом активируемой ими реакции:

1. Оксидазы смешанной функции: цитохромР-450 (Р-450) и флавинсодержащие монооксигеназы (ФМО);

2. Простогландинсинтетазы - гидропероксидазы (ПГС) и другие пероксидазы;

3. Алкогольдегидрогеназы и альдегиддегидрогеназы;

4. Флавопротеинредуктазы;

5. Эпоксидгидролазы;

6. Эстеразы и амидазы.

Примеры веществ, подвергающихся метаболизму при участии указанных энзимов, приведены в таблице 2.

Таблица 2. Примеры веществ, подвергающихся биотрансформации при участии энзимов l фазы

Энзимы и реакции

Вещества

1. ЦитохромР-450 -эпоксид/гидроксилирование -N,O,S-деалкилирование -N,S,P-окисление -десульфурация -дегалогенирование -нитро-восстановление -азо-восстановление 2. ФМО -N,S,P-окисление -десульфурация 3. Простогландинсинтетаза -дегидрирование -N-деалкилирование -эпоксид/гидроксилирование -окисление 4. Алкогольдегидрогеназа -окисление -восстановление 5. Альдегиддегидрогеназа -окисление 6. Эстеразы, амидазы -гидролиз 7. Эпоксидгидролазы -гидролиз

Алдрин, афлатоксины Этилморфин, метилмеркаптан Тиобензамид, 2-ацетиламинофторид Паратион, сероуглерод СCl4, хлороформ Нитробензол О-аминоазотолуол Никотин, тиомочевина Ацетаминофен Диметиланилин Бенз(а)пирен Билирубин Метанол, этанол, гликоли Альдегиды, кетоны Альдегиды Параоксон, зарин Ареноксиды

Особое значение для биотрансформации ксенобиотиков имеют микросомальные энзимы. Как уже указывалось, морфологическим эквивалентом микросом в интактных клетках является гладкий эндоплазматический ретикулум. Ферменты микросом не принимают участие в окислении большинства эндогенных соединений, таких как аминокислоты, нуклеотиды, сахара и т.д., для которых существуют специфические пути превращения. Однако в метаболизме некоторых эндогенных соединений (например, стероидов) микросомальные оксидазы принимают участие наряду со специфическими ферментными комплексами. Под влиянием этих энзимов могут метаболизировать некоторые жирные кислоты, простогландины и т.д. Кофакторы микросомальных монооксигеназ, принимающих участие в метаболических превращения ксенобиотиков, представлены на рисунке 6.

Рисунок 6. Кофакторы энзимов l фазы метаболизма ксенобиотиков: (1) цитохромР-450 зависимые оксидазы (Р-450); (2) флавинсодержащие монооксигеназы (ФМО)

В ходе микросомального окисления часто образуются реакционноспособные промежуточные продукты. Некоторые из них нестабильны и подвергаются дальнейшему превращению, другие достаточно устойчивы.

В таблице 3 представлены некоторые примеры биопревращений, приводящих к образованию реактивных продуктов.

Таблица 3. Примеры биотрансформации ксенобиотиков с образованием активных промежуточных продуктов в ходе l фазы метаболизма

Исходное вещество	Продукт реакции	Класс соединения	Энзимы
хлороформ	фосген	ацилгалоген	Р-450
аллиловый спирт	акролеин	ненасыщенный альдегид	алкоголь дегидрогеназа
дихлорэтан	хлорацетальдегид	альдегид	Р-450
диметил нитрозамин	ион метилдиазониума	алкил диазониум	Р-450
гексан	гександион	дикетон	Р-450 алкоголь дегидрогеназа
винилхлорид	хлорэтиленэпоксид	эпоксид	Р-450
бенз(а)пирен	бензпирендиолэпоксид	диол эпоксид	Р-450 эпоксидгидролаза пероксидаза
бензол	бензохинол	хинол	Р-450 пероксидаза
CCL4 тетрахлор метан	CCL3* тетрахлорметил-радикал	алкильный радикал	Р-450
р-аминофенол	р-бензохинонимин	хинонимин	пероксидаза

3.1. Окислительно-восстановительные превращения

Дата добавления: 2014-12-08