Студопедия

КАТЕГОРИИ:


Архитектура-(3434)Астрономия-(809)Биология-(7483)Биотехнологии-(1457)Военное дело-(14632)Высокие технологии-(1363)География-(913)Геология-(1438)Государство-(451)Демография-(1065)Дом-(47672)Журналистика и СМИ-(912)Изобретательство-(14524)Иностранные языки-(4268)Информатика-(17799)Искусство-(1338)История-(13644)Компьютеры-(11121)Косметика-(55)Кулинария-(373)Культура-(8427)Лингвистика-(374)Литература-(1642)Маркетинг-(23702)Математика-(16968)Машиностроение-(1700)Медицина-(12668)Менеджмент-(24684)Механика-(15423)Науковедение-(506)Образование-(11852)Охрана труда-(3308)Педагогика-(5571)Полиграфия-(1312)Политика-(7869)Право-(5454)Приборостроение-(1369)Программирование-(2801)Производство-(97182)Промышленность-(8706)Психология-(18388)Религия-(3217)Связь-(10668)Сельское хозяйство-(299)Социология-(6455)Спорт-(42831)Строительство-(4793)Торговля-(5050)Транспорт-(2929)Туризм-(1568)Физика-(3942)Философия-(17015)Финансы-(26596)Химия-(22929)Экология-(12095)Экономика-(9961)Электроника-(8441)Электротехника-(4623)Энергетика-(12629)Юриспруденция-(1492)Ядерная техника-(1748)

Угнетение активности энзимов




Влияние индукторов на токсичность ксенобиотиков

Достаточно часто усиление метаболизма ксенобиотиков приводит к снижению их токсичности. Так, повторное введение фенобарбитала белым крысам самцам приводит к увеличению резистентности животных примерно в полтора раза к таким высоко токсичным ФОС, как зарин, зоман, ДФФ и др. Понижается чувствительность экспериментальных животных к цианидам. Вместе с тем токсичность других веществ, при этом, существенно возрастает. Например, усиливается гепаттоксическое действие алкалоида монокротолина и циклофосфамида, канцерогенная активность 2-нафтиламина. Вследствие индукции усиливается также токсичность четыреххлористого углерода, бромбензола, иприта и др.

Другим последствием индукции может быть изменение соотношения интенсивности метаболизма ксенобиотиков в разных органах и тканях, в результате чего основным органом биопревращения ксенобиотика у экспериментального животного, получавшего индукторы, становится иной орган, чем у интактных животных. Так, после введения крысам 3-метилхолантрена (индуктор) основным органом метаболизма 4-ипомеанола (токсичный дериват фурана) становятся не легкие (как в норме), а печень.

Индукторы из группы производных барбитуровой кислоты способны одновременно активировать синтез одних изоферментов (например, цитохромР-450 зависимых оксидаз) и угнетать активность других. В этой связи a priori трудно предсказать последствия влияния индукторов на токсичность ксенобиотиков.

У человека индукция микросомальных ферментов нередко становится следствием различных привычек (курение, прием алкоголя и т.д.), профессионального и экологического контакта с веществами (ПАУ, органические растворители, диоксины, галогенированные инсектициды и т.д.), длительного приема некоторых лекарств (барбитураты, антибиотики типа рифампицин и т.д.).

Многие вещества способны угнетать активность ферментов, катализирующих метаболизм ксенобиотиков.

Группа ингибиторов метаболизма включает:

- конкурентные ингибиторы ферментов (альтернативные субстраты). Например, этиловый спирт - ингибитор метаболизма метанола или этиленгликоля; никотинамид - угнетает N-деметилирование аминопирена и т.д.;

- неконкурентные ингибиторы. Это, как правило, алкилирующие агенты, угнетающие активность энзима, но не конкурирующие с субстратом. Например, метирапон является хорошо известным ингибитором монооксигеназных реакций биопревращения. К этой же группе относится вещество SKF-525 - известный ингибитор Р-450;

- "суицидные ингибиторы" - вещества, образующиеся в процессе метаболизма ксенобиотика при участии данного фермента и одновременно являющиеся его ингибиторами. Например, ингибиторами Р-450 такого рода являются дигидропиридины; метаболиты пиперонилбутоксида угнетают микросомальное окисление многих ксенобиотиков в печени, таких как альдрин, анилин, аминопирен, карбарил и др;

- реакционноспособные промежуточные метаболиты, ингибирующие активность энзимов нескольких типов в месте их образования: метаболиты четыреххлористого углерода, дихлорэтана и т.д.;

- ингибиторы синтеза кофакторов и простетических групп энзимов. К числу таких относятся, например, Со, блокирующий синтез гема, являющегося простетической группой цитохромР-450 зависимых оксидаз; вещества истощающие запасы глутатиона в клетках.

Ингибиторы ферментов метаболизма не нашли в настоящее время практического применения. Однако в условиях лаборатории для исследовательских целей некоторые из них используются достаточно часто (рисунок 16).

Рисунок 16. Некоторые ингибиторы метаболизма ксенобиотиков. В скобках указаны ингибируемые энзимы

Если ксенобиотик подвергается в организме детоксикации, угнетение его метаболизма приведет к повышению токсичности, если происходит биоактивация, токсичность вещества понижается. Например, дисульфирам (антабус), являясь ингибитором альдегиддегидрогеназы, вызывает резкое повышение содержания уксусного альдегида в крови и тканях человека принявшего этанол. Это сопровождается тошнотой, рвотой и другими симптомами, тягостно воспринимающимися пострадавшим. На этом эффекте основано практическое использование вещества для борьбы с алкоголизмом. Угнетение энзима необратимо и его активность восстанавливается в результате синтеза de novo. Идентичная ситуация складывается при отравлении грибами рода Coprinus. Через 3 - 6 часов после их приема развивается повышенная чувствительность к алкоголю, продолжающаяся до 3 суток. После приема алкоголя в течение 20 минут - 2 часов появляются тошнота, рвота, покраснение кожных покровов, резкая головная боль, тахикардия, снижение артериального давления. В тяжелых случаях возможна потеря сознания. Явления обусловлены тем, что в грибах содержится термостабильный токсин - протокоприн. В организме вещество превращается в коприн - мощный ингибитор альдегиддегидрогеназы.

Коканцерогенное действие некоторых соединений обусловлена их способностью угнетать процессы детоксикации канцерогенов. Так, пиперонилбутоксид (ингибитор Р-450) является коканцерогеном фреонов 112 и 113.

Наиболее простым методом выявления способности веществ влиять на метаболизм ксенобиотиков является опыт с определением продолжительности сна лабораторных животных, вызванного гексобарбиталом. Это вещество довольно быстро разрушается печеночными микросомальными энзимами и поэтому эффект может быть оценен в течение относительно короткого промежутка времени. Ингибиторы метаболизма, введенные до наркотического препарата, удлиняют продолжительность сна. Так, хлорамфеникол в дозах 5 - 200 мг/кг, при введении за 0,5 -1,0 ч до гексобарбитала дозо-зависимо увеличивает продолжительности сна мыши (в высоких дозах - десятикратно).

6.3.3. Двухфазный эффект: угнетение и индукция

Многие ингибиторы микросомальных энзимов одновременно вызывают и их индукцию. Ингибирование, как правило, процесс быстрый, состоящий в прямом взаимодействии ксенобиотика с энзимом. Индукция - пролонгированный во времени процесс. В этой связи нередко после действия вещества наблюдается период кратковременного снижения активности монооксигеназ, сменяющийся периодом относительно стойкого повышения их активности. Наиболее известным веществом, действующим подобным образом, является пиперонилбутоксид.




Поделиться с друзьями:


Дата добавления: 2014-12-08; Просмотров: 503; Нарушение авторских прав?; Мы поможем в написании вашей работы!


Нам важно ваше мнение! Был ли полезен опубликованный материал? Да | Нет



studopedia.su - Студопедия (2013 - 2024) год. Все материалы представленные на сайте исключительно с целью ознакомления читателями и не преследуют коммерческих целей или нарушение авторских прав! Последнее добавление




Генерация страницы за: 0.016 сек.