Механизмы действия

Как сказано выше, к числу канцерогенов в настоящее время причисляют любое вещество, которое ускоряет развитие опухолей или увеличивает частоту появления новообразований в популяции. В этой связи канцерогенами, в широком смысле слова, являются и инициаторы и промоторы опухолевого роста, а следовательно и механизмы канцерогенного действия веществ чрезвычайно разнообразны. По современным представлениям, следует выделять генетические и эпигенетические механизмы химического канцерогенеза. Вещества, действующие на геном клетки называются "генотоксическими агентами", вещества провоцирующие опухолевый рост через иные механизмы - "эпигенетическими агентами". К числу эпигенетических эффектов следует отнести повреждение механизмов генной экспрессии, иммуносупрессию (см. раздел "Иммунотоксичность"), нарушение гормонального баланса и др. (см. таблицу 3).

Таблица 3. Некоторые примеры генотоксических и эпигенотоксических канцерогенов

Генотоксические канцерогены	Эпигенотоксические канцерогены
Алкилирующие агены Бенз(а)пирен Винилхлоид Диметилнитрозамин Мышьяк, никель, хром Радиация	Асбест Эстрогены, андрогены Эфиры форбола Желчные кислоты Хлорорганические соединения Сахарин

Для многих канцерогенов, действующих на геном клетки, первичной мишенью является молекула ДНК (см. раздел "мутагенез"). В этой связи проводятся исследования по детализации механизмов взаимодействия потенциальных канцерогенов с нуклеотидами, их идентификации, характеристике формирующихся связей. У человека пока не доказана возможность канцерогенного действия веществ, не способных образовывать ковалентные связи с ДНК. Но у бактерий и обратимое связывание ксенобиотика вызывает мутации, что заставляет предположить, что значительно больший круг веществ, чем принято считать, может инициировать опухолевый рост.

В пользу того, что молекула ДНК является критической структурой канцерогенеза, говорят следующие факты:

- нарушения хромосомного аппарата клеток (мутации) выявляется при большинстве новообразований;

- большинству раков сопутствует нарушение процесса генной экспрессии;

- в основе развития многих опухолей лежит активация онкогенов;

- неоплазма самораспространяющийся процесс, т.е. раки формируются на клеточном уровне;

- некоторые нарушения генома предрасполагают к развитию новообразований;

- экспериментально доказано, что канцерогены образуют ковалентные связи с молекулой ДНК;

- нарушение механизмов репарации ДНК предрасполагает к канцерогенезу.

Определенные гены нормальных клеток обладают особой чувствительностью к действию химических канцерогенов. Это так называемые онкогены. По-видимому, их функция состоит в регуляции клеточного роста и дифференциации клеток. Химические мутации именно этих генов активно трансформируют клетку в сторону неопластических процессов. Механизмы такой трансформации до конца не выяснены. Полагают, что в основе процесса лежит синтез особых протеинов (или полипептидов), содержание которых в клетке оказывается критичным для инициации их роста и размножения. Видимо, функции этих белков связаны с механизмами передачи и восприятия многочисленных регуляторных сигналов, управляющих процессами роста и размножения клеток. К числу таких протеинов, в частности, могут быть отнесены: цитокины, белки-рецепторы цитокинов, факторы клеточного роста, рецепторы факторов клеточного роста, ГТФ-связывающие протеины, тирозинкиназы, серин/треонин киназы, ДНК-связываемые протеины и т.д.

В клетках существуют гены, ответственные за синтез белков, и так называемые гены-супрессоры клеточного роста. Если ген-супрессор мутировал, то в клетке не синтезируются белки, тормозящие её размножение, создаются условия для канцерогенеза. Наиболее изученным геном-супрессором является ген р53. Белок, синтез которого управляется данным геном, является регулятором других генов, от которых зависит реализация цикла клеточного деления. Мутация гена приводит к дефициту белка и клетка утрачивает способность блокировать процесс пролиферации.

Механизмы репарации генома замещают повреждённый участок молекулы ДНК с восстановлением её нормальных функций, поэтому далеко не любое взаимодействие нуклеиновой кислоты и ксенобиотика завершается канцерогенезом. Механизмы репарации многочисленны (см. соответствующие разделы). Идентифицировано более 100 генов, регулирующих процессы репарации. Для того, чтобы оказаться эффективной, репарация должна осуществляться до начала цикла деления поврежденной клетки. Если этого не происходит, нарушения генома наследуется клетками следующих поколений (закрепляются). Таким образом, вещества повреждающие процессы репарации не могут инициировать канцерогенез, но в состоянии значительно влиять на вероятность неопластических трансформаций. Особенно чувствительна молекула ДНК к действию токсикантов в период активации репродуктивных процессов в клетке. В это время наиболее вероятно формирование точечных мутаций, транспозиции генов, других генетических нарушений. С повреждающим действием химических канцерогенов на генетический аппарат клетки можно связать длительный временной интервал между действием канцерогена и манифестацией опухолевого роста.

Взаимодействие ксенобиотиков с протеинами, регулирующими экспрессию генов, также может сопровождаться трансформацией клетки. Репродукция повреждённых и трансформировавшихся клеток приводит к пренеопластическим состояниям, которые в ряде случаев выявляются даже клинически.

Помимо непосредственного действия канцерогенов на молекулы-мишени возможен еще один механизм их повреждения, это активация образования свободных радикалов в клетках организма. Косвенным доказательством значения свободнорадикального механизма в канцерогенезе является, показанная в эксперименте, способность антиоксидантов подавлять химический канцерогенез.

Дата добавления: 2014-12-08